Invanz 1 g proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego,

karbapenemy, kod ATC: J01DH03

Mechanizm działania

Ertapenem hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do białek wiążących penicylinę (PBP - penicillin binding protein). W przypadku bakterii Escherichia coli produkt ma największe powinowactwo do PBP 2 i 3.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne(PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, w nieklinicznych badaniach farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu wykazano, że czas, w którym stężenie osoczowe ertapenemu przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) na organizmy chorobotwórcze, koreluje najlepiej ze skutecznością działania.

Mechanizm powstawania oporności

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w Europie rzadko stwierdzano występowanie oporności wśród gatunków drobnoustrojów uważanych za wrażliwe na ertapenem. W przypadku niektórych wyizolowanych opornych szczepów (lecz nie wszystkich) stwierdzano także oporność na inne leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów. Ertapenem jest wystarczająco odporny na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów z grupy β-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz oraz β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (z wyjątkiem

metalo-β-laktamaz).

Gronkowce i enterokoki metycylinooporne są oporne na działanie ertapenemu z powodu niewrażliwości na białko wiążące penicylinę (PBP) stanowiące docelowe miejsce działania

ertapenemu. P. aeruginosa i inne bakterie niefermentujące są zwykle oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonej penetracji i aktywnego efluksu.

Zjawisko oporności nie jest często spotykane wśród Enterobacteriaceae, a ertapenem działa zwykle

aktywnie na szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extended-spectrum beta-lactamase, ESBL). Obserwuje się jednak rozwój oporności

w przypadkach, gdy obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np., typu AmpC) towarzyszy

zmniejszenie przepuszczalności spowodowane brakiem jednego lub więcej białek porynowych

w błonie zewnętrznej lub nasilonego usuwania antybiotyku z komórek. Oporność może także pojawić się w następstwie nabycia beta-laktamaz cechujących się istotną aktywnością w procesie hydrolizy karbapenemów (np., metalo-β-laktamaz typu IMP i VIM lub KPC), chociaż zdarza się to rzadko.

Mechanizm działania ertapenemu jest inny niż w przypadku antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem i tymi substancjami. Drobnoustroje mogą jednak wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności polega na braku przepuszczalności dla pewnych substancji i (lub) obecności pompy powodującej

usuwanie substancji z komórki bakteryjnej.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) dla ertapenemu. Są one wymienione tutaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Osoby przepisujące lek powinny pamiętać, że podane wartości graniczne MIC należy porównać

z występującymi lokalnie, jeżeli to możliwe.

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków może zmieniać się w czasie

i w różnych regionach geograficznych. Z tego względu przydatne jest uzyskanie lokalnych informacji o oporności drobnoustrojów, zwłaszcza w przypadku leczenia zakażeń o ciężkim przebiegu. Na terenie Unii Europejskiej odnotowano istnienie skupisk, w których występowały zakażenia drobnoustrojami opornymi na karbapenemy. Poniższa tabela zawiera jedynie przybliżone informacje dotyczące prawdopodobieństwa wrażliwości bądź oporności danego drobnoustroju na ertapenem.

*Aktywność dostatecznie wykazana w badaniach klinicznych.

^†Nie określono skuteczności produktu leczniczego INVANZ w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.

⁺Częstość nabytej oporności >50 % w niektórych Państwach Członkowskich.

^#Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na betalaktamy.

Dane z badań klinicznych

Skuteczność w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowych, porównawczych badaniach z randomizacją oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania ertapenemu u dzieci i młodzieży, a w drugim rzędzie skuteczność u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat.

Stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem,

przedstawiono poniżej:

^†Uwzględnia 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 PZP i 2 ZWB), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 PZP) oraz 1 pacjenta z ZWB w grupie z wtórną bakteriemią na wejściu do badania, u której zastosowano leczenie tykarcylina/kwas klawulanowy.

Stężenie w osoczu

Średnie stężenie Cmax ^{ertapenemu w} osoczu po podaniu zdrowym, młodym osobom dorosłym

(w wieku 25–45 lat) dawki 1 g w pojedynczym, 30-minutowym wlewie dożylnym, wynosiło

155 µg/ml i występowało po 0,5 godzinie od podania (zakończenia wlewu), 9 μg/ml po 12 godzinach i 1 µg/ml po 24 godzinach.

Pole pod krzywą przedstawiającą stężenie ertapenemu w osoczu (AUC) u osób dorosłych zwiększa się

prawie proporcjonalnie do dawki leku w zakresie dawek od 0,5 g do 2 g na dobę.

Nie stwierdzono kumulacji ertapenemu u osób dorosłych po wielokrotnym podaniu dożylnym

w dawkach od 0,5 g do 2 g na dobę.

Średnie stężenie Cmax ^{ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 3 do 23} miesięcy,

w dawce 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczym, 30-minutowym wlewie

^{dożylnym, wynosiło 103,8} µg/ml (Cmax) po 0,5 ^{godzinie od podania dawki (zakończenia wlewu),}

13,5 µg/ml po 6 godzinach i 2,5 µg/ml po 12 godzinach.

^{Średnie stężenie C}max ^{ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 2 do 12 lat, w dawce} 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczym, 30-minutowym wlewie dożylnym,

^{wynosiło 113,2} µg/ml (Cmax) po 0,5 godzinie ^{od podania dawki (zakończenia wlewu), 12,8} µg/ml po 6 godzinach i 3,0 µg/ml po 12 godzinach.

^{Średnie stężenie C}max ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczym, 30-minutowym wlewie dożylnym, ^{wynosiło 170,4} µg/ml (Cmax) po 0,5 ^{godzinie od podania dawki (zakończenia wlewu), 7,0} µg/ml

po 12 godzinach i 1,1 µg/ml po 24 godzinach.

^{Średnie stężenie C}max ertapenemu w osoczu po podaniu trzem pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 1 g, w pojedynczym, 30-^{minutowym wlewie dożylnym, wynosiło 155,9} µg/ml (Cmax)

po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia wlewu) oraz 6,2 µg/ml po 12 godzinach.

Dystrybucja

Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz

ze zwiększeniem stężenia leku w osoczu, od około 95 % przy stężeniu <50 µg/ml do około 92 % przy stężeniu wynoszącym 155 µg/ml (średnie stężenie uzyskiwane pod koniec wlewu dożylnego w dawce 1 g).

^{Objętość dystrybucji ertapenemu w} stanie stacjonarnym (Vdss) u ^{osób dorosłych wynosi około 8} litrów (0,11 litr/kg mc.) i około 0,2 litr/kg mc. u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oraz około

0,16 litr/kg mc. u dzieci w wieku od 13 do 17 lat.

Stężenia ertapenemu uzyskane u osób dorosłych w płynie z pęcherzy na skórze w każdym miejscu pobrania, oznaczane w trzeciej dobie dożylnego podawania leku w dawce 1 g raz na dobę, pozwalały obliczyć stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu jako 0,61.

Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim

stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana

stopnia wiązania z białkami wynosiła <12 % przy szczytowym stężeniu ertapenemu w osoczu po podaniu dawki 1 g. W badaniach in vivo u pacjentów, którym podawano ertapenem w pojedynczej dawce 1 g, probenecyd (w dawce 500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec wlewu osoczową,

związaną frakcję ertapenemu z około 91 % do około 87 %. Przypuszcza się, że działanie to ma

charakter przemijający. Występowanie klinicznie istotnej interakcji wskutek wypierania przez ertapenem innych produktów z wiązań z białkami osocza lub odwrotnie, wskutek wypierania przez inne produkty ertapenemu związanego z białkami osocza, jest mało prawdopodobne.

Badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P i nie jest substratem dla glikoproteiny P.

Metabolizm

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 23 do 49 lat), po podaniu we wlewie dożylnym znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g, aktywność promieniotwórcza przypadała głównie na ertapenem (94 %). Głównym metabolitem ertapenemu jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia β-laktamowego w reakcji zachodzącej

z udziałem dehydropeptydazy-I.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym 1 g ertapenemu znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku od 23 do 49 lat) około 80 % aktywności promieniotwórczej wykrywano

w moczu, a 10 % w kale. Spośród 80 % ertapenemu wykrywanego w moczu, około 38 % jest wydalane w postaci niezmienionego ertapenemu, a około 37 % w postaci metabolitu o otwartym

pierścieniu.

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 49 lat) i pacjentów w wieku od 13 do 17 lat,

którym podawano ertapenem dożylnie w dawce 1 g, średni okres półtrwania w osoczu wynosił około 4 godziny. Średni okres półtrwania w osoczu u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat wynosił około 2,5 godziny. Średnie stężenia ertapenemu w moczu przewyższały 984 µg/ml w czasie od 0 do

2 godzin po zakończeniu podawania leku oraz przewyższały 52 µg/ml w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu podawania leku.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i u kobiet są porównywalne.

Osoby w wieku podeszłym

Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia leku w osoczu są nieco wyższe

(odpowiednio o około 39 % i 22 %) u zdrowych osób w wieku podeszłym (≥ 65 lat) w porównaniu do osób młodszych (<65 lat). Nie jest wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w wieku podeszłym, u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat i dorosłych.

Wartości parametrów kinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 13 do 17 lat były zazwyczaj porównywalne z tymi u zdrowych, młodych osób dorosłych. Aby określić farmakokinetykę tej grupy wiekowej po podaniu wszystkim pacjentom dawki 1 g, dane farmakokinetyczne obliczono dostosowując je do dawki 1 g z uwzględnieniem liniowości. Porównanie wyników wskazuje, że dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku od 13 do 17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z tym u osób dorosłych. Wartości (od 13 do

17 lat/osoby dorosłe), AUC, stężenie w momencie zakończenia wlewu, stężenie w połowie przerwy

przed kolejnym wlewem wynosiły odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84.

Stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem, u pacjentów w wieku od 3 miesięcy

do 12 lat, którym podano dożylnie pojedynczą dawkę ertapenemu wynoszącą 15 mg/kg mc., jest

porównywalne do stężenia w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem, u osób dorosłych, którym podano dożylnie dawkę 1 g raz na dobę (patrz: stężenie w osoczu). Klirens osoczowy (ml/min/kg) ertapenemu u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat jest około 2-krotnie wyższy

w porównaniu do tego u osób dorosłych. Wartość AUC i stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejnym wlewem po podaniu dawki 15 mg/kg mc. pacjentom w wieku od 3 miesięcy do 12 lat były porównywalne do tych u zdrowych, młodych osób dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu

dożylnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie należy spodziewać się, aby zaburzenie czynności wątroby miało istotny wpływ na farmakokinetykę ertapenemu. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Po dożylnym podaniu ertapenemu w pojedynczej dawce 1 g łączne wartości AUC ertapenemu

(związanego i niezwiązanego) oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są u pacjentów

z ^łagodnymi ^{zaburzeniami czynności} nerek (Clcr od 60 do 90 ml/min/1,73 m^{2pc.) zbliżone do wartości} tych parametrów u osób zdrowych (w wieku od 25 do 82 lat). Łączne wartości AUC ertapenemu oraz AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami ^czynności nerek (Clcr od 31 do 59 ml/min/1,73 m^{2pc.) odpowiednio około 1,5}-krotnie i 1,8-krotnie

w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ^(Clcr ^{od 5 do 30 ml/min/1,73 m2pc.) odpowiednio około 2,6-krotnie i 3,4-krotnie w porównaniu z tymi}

wartościami u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów wymagających hemodializy odpowiednio około 2,9-krotnie

i 6-krotnie w okresach pomiędzy dializami w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Po dożylnym podaniu produktu leczniczego w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą około 30 % dawki występowało w dializacie. Brak danych dotyczących stosowania

u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ertapenemu niezbędnych do ustalenia dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek

oraz u pacjentów wymagających hemodializy. Z tego względu nie należy stosować ertapenemu w tej grupie pacjentów.

Wodorowęglan sodu (E500)

Wodorotlenek sodu (E524) do uzyskania pH 7,5

Do rozpuszczania oraz podawania ertapenemu sodu nie wolno używać rozpuszczalników ani płynów do wlewów zawierających D-glukozę.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

2 lata.

Po rozpuszczeniu: Rozcieńczony roztwór należy podać bezpośrednio po przygotowaniu. W przypadku gdy roztwór nie zostanie podany natychmiast po przygotowaniu, za okres i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. Rozcieńczony roztwór (zawierający około 20 mg/ml

ertapenemu) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez okres do 6 godzin w temperaturze

pokojowej (25 °C) lub przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C (w lodówce). Po wyjęciu z lodówki roztwór należy podać nie później niż przed upływem 4 godzin. Roztworu produktu leczniczego INVANZ nie należy zamrażać.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

Fiolka o objętości 15 ml ze szkła typu I zabezpieczona szarym korkiem z gumy butylowej i białym,

plastikowym, barwionym wieczkiem na aluminiowym kapslu.

Dostępny w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Instrukcja dotycząca stosowania:

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Roztwór po rozpuszczeniu należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %)

bezpośrednio po przygotowaniu.

Przygotowanie roztworu do podania dożylnego:

Przed podaniem produkt leczniczy INVANZ należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Osoby dorosłe i młodzież (w wieku 13 do 17 lat) Rozpuszczenie

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego INVANZ należy rozpuścić w 10 ml wody do

wstrzykiwań lub 9 mg/ml (0,9 %) roztworu chlorku sodu, aby uzyskać koncentrat o stężeniu około

100 mg/ml. Dobrze wstrząsnąć w celu osiągnięcia pełnego rozpuszczenia proszku (patrz punkt 6.4). Rozcieńczenie

Worki zawierające 50 ml rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy natychmiast przenieść zawartość fiolki po rozpuszczeniu do worka zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); lub

Fiolki zawierające 50 ml rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy usunąć 10 ml z 50 ml fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %). Przenieść zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego INVANZ po rozpuszczeniu do 50 ml fiolki zawierającej

roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %). Infuzja

Podawać we wlewie trwającym 30 minut.

Dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 12 lat) Rozpuszczenie

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego INVANZ należy rozpuścić w 10 ml wody do

wstrzykiwań lub 9 mg/ml (0,9 %) roztworu chlorku sodu, aby uzyskać koncentrat o stężeniu około

100 mg/ml. Dobrze wstrząsnąć w celu rozpuszczenia (patrz punkt 6.4).

Rozcieńczenie

Worek zawierający rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/ml lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do worka zawierającego roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); lub

Fiolka zawierająca rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/ml lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do fiolki zawierającej

roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %). Infuzja

Podawać we wlewie trwającym 30 minut.

Wykazano zgodność produktu leczniczego INVANZ z roztworami do wlewów dożylnych zawierającymi sól sodową heparyny i chlorek potasu.

Roztwory uzyskane po rozpuszczeniu, o ile pozwala na to opakowanie, należy przed podaniem obejrzeć, czy nie występują w nich drobiny lub zmiany zabarwienia. Roztwór produktu leczniczego INVANZ powinien być bezbarwny lub bladożółty. Zmiana barwy w podanym zakresie nie ma wpływu na działanie leku.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.