Vyndaqel 20 mg kapsułki miękkie
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Vyndaqel 20 mg
Vyndaqel jest wskazany w leczeniu amyloidozy transtyretynowej u dorosłych pacjentów z objawową polineuropatią stopnia 1. w celu opóźnienia wystąpienia obwodowych zaburzeń neurologicznych.
Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z transtyretynową polineuropatią amyloidową (ang. transthyretin amyloid polyneuropathy, ATTR-PN).
Dawkowanie
Zalecana dawka megluminianu tafamidisu wynosi 20 mg doustnie, raz na dobę. Tafamidis i megluminian tafamidisu nie są wymienne w przeliczeniu na mg.
Jeśli po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, w których stwierdzono obecność nienaruszonej kapsułki produktu Vyndaqel, należy zastosować, o ile to możliwe, dodatkową dawkę produktu Vyndaqel. Jeśli nie stwierdzono obecności kapsułki, nie ma konieczności stosowania dodatkowej dawki. Kolejną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć następnego dnia
o wyznaczonej porze.
Specjalne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby i nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy lub równy
30 ml/min). Nie badano stosowania megluminianu tafamidisu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Stosowanie tafamidisu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania
Podanie doustne
Kapsułki miękkie należy połykać w całości, nie należy ich kruszyć ani dzielić. Produkt leczniczy Vyndaqel może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kobiety w wieku rozrodczym podczas stosowania megluminianu tafamidisu powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji i kontynuować ich stosowanie przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia megluminianem tafamidisu (patrz punkt 4.6).
Megluminian tafamidisu należy dodać do standardowego leczenia pacjentów z ATTR-PN. Lekarze powinni monitorować pacjentów i stale prowadzić ocenę, czy potrzebne jest zastosowanie innej terapii, w tym przeszczepienia wątroby, jako części standardowego leczenia. Z powodu braku dostępnych danych dotyczących stosowania megluminianu tafamidisu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, należy przerwać stosowanie megluminianu tafamidisu w tej grupie pacjentów.
Jednoczesne stosowanie megluminianu tafamidisu z substratami białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP) może zwiększać ekspozycję na substrat BCRP.
W przypadku jednoczesnego stosowania, pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z substratem BCRP i można rozważyć zmniejszenie dawki substratu BCRP (patrz punkt 4.5).
Ten produkt leczniczy zawiera nie więcej niż 44 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Sorbitol jest źródłem fruktozy.
Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie jednocześnie podawanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) i spożycie sorbitolu (lub fruktozy) w produktach żywnościowych.
Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych podawanych doustnie może wpływać na biodostępność innych stosowanych jednocześnie produktów leczniczych do podawania doustnego.
W badaniu klinicznym u zdrowych ochotników megluminian tafamidisu w dawce 20 mg nie indukował i nie hamował enzymu CYP3A4 cytochromu P450.
W warunkach in vitro tafamidis działa hamująco wobec transportera błonowego BCRP przy wartości IC50 = 1,16 µM, i przy istotnych klinicznie stężeniach może powodować interakcje międzylekowe
z substratami tego transportera (np. metotreksatem, rosuwastatyną, atorwastatyną, apiksabanem, rywaroksabanem, imatynibem). W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano tafamidis w wielokrotnych dawkach dobowych wynoszących 61 mg, ekspozycja na rosuwastatynę, substrat BCRP, zwiększyła się około 2-krotnie. Dlatego, podczas jednoczesnego stosowania z tafamidisem, pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z substratem BCRP. Można rozważyć zmniejszenie dawki substratu BCRP (patrz punkt 4.4).
Podobnie hamująco tafamidis działa na transportery wychwytu OAT1 i OAT3 (ang. organic anion transporters - transportery anionów organicznych) przy wartościach IC50 równych, odpowiednio, 2,9 µM oraz 2,36 µM, i przy istotnych klinicznie stężeniach może powodować interakcje międzylekowe z substratami tych transporterów (np. niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, bumetanidem, furosemidem, lamiwudyną, metotreksatem, oseltamiwirem, tenofowirem, gancyklowirem, adefowirem, cydofowirem, zydowudyną, zalcytabiną). Na podstawie danych z badań in vitro stwierdzono, że maksymalne przewidywane zmiany wartości AUC substratów OAT1 i OAT3 są mniejsze niż 1,25 dla megluminianu tafamidisu w dawce 20 mg, dlatego nie oczekuje się, aby hamowanie transporterów OAT1 lub OAT3 przez tafamidis powodowało klinicznie znaczące interakcje.
Nie wykonywano badań oceniających wpływ innych produktów leczniczych na megluminian tafamidisu.
Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych
Tafamidis może zmniejszać stężenie tyroksyny całkowitej w surowicy, nie zmieniając jednocześnie wartości stężenia wolnej tyroksyny (T4) ani hormonu tyreotropowego (TSH). Zaobserwowana zmiana w wartościach stężenia tyroksyny całkowitej może być wynikiem zmniejszonego wiązania tyroksyny z transtyretyną (TTR) lub jej wypierania z TTR z powodu wysokiego powinowactwa wiązania tafamidisu do receptora tyroksyny TTR. Nie zaobserwowano objawów klinicznych korespondujących z zaburzeniami czynności tarczycy.
Kobiety w wieku rozrodczym
Z powodu długiego okresu półtrwania produktu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję podczas leczenia megluminianem tafamidisu oraz przez miesiąc od zakończenia leczenia.
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania megluminianu tafamidisu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania megluminianu tafamidisu w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
Karmienie piersią
Dostępne dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że tafamidis przenika do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Megluminianu tafamidisu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).
Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego uważa się, że megluminian tafamidisu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Sumaryczne dane kliniczne odzwierciedlają ekspozycję 127 pacjentów z ATTR-PN na megluminian tafamidisu w dawce 20 mg, stosowany codziennie przez średnio 538 dni (zakres od 15 do 994 dni). Działania niepożądane miały w większości nasilenie łagodne lub umiarkowane.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej wymieniono działania niepożądane, uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategorii częstości występowania według standardowej konwencji: bardzo często
(≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane zgłaszane w programie klinicznym wymienione w poniższej tabeli odzwierciedlają częstości ich występowania w badaniu klinicznym III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Fx-005).
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie układu moczowego |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka |
| Ból w nadbrzuszu |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy
Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest niewielkie. Podczas badań klinicznych dwóch pacjentów, u których rozpoznano kardiomiopatię amyloidową zależną od transtyretyny (ATTR-CM), przypadkowo połknęło pojedynczą dawkę 160 mg megluminianu tafamidisu i nie zaobserwowano u nich żadnych powiązanych działań niepożądanych. Największa dawka megluminianu tafamidisu podawana zdrowym ochotnikom w badaniu klinicznym wynosiła 480 mg w pojedynczej dawce. Przy tej dawce zgłoszono jedno działanie niepożądane związane z leczeniem - jęczmień o przebiegu łagodnym.
Leczenie
W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące w zależności od potrzeb.
Właściwości farmakologiczne - Vyndaqel 20 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na układ nerwowy, kod ATC N07XX08 Mechanizm działania
Tafamidis jest selektywnym stabilizatorem TTR. Tafamidis wiąże się z TTR w miejscach wiązania tyroksyny, stabilizując jej tetramer i spowalniając dysocjację do monomerów, będącą etapem limitującym szybkość procesu amyloidogenezy.
Działanie farmakodynamiczne
Amyloidoza transtyretynowa jest silnie wyniszczającym stanem, do którego dochodzi w wyniku odkładania się różnych nierozpuszczalnych białek fibrylarnych (amyloidów) w tkankach w takich ilościach, że złogi te zaburzają prawidłowe funkcjonowanie zajętych struktur. Dysocjacja tetrameru transtyretyny do monomerów jest samoograniczającym się etapem w patogenezie amyloidozy transtyretynowej. Pofałdowane monomery podlegają częściowej denaturacji, dając alternatywnie pofałdowane, monomerowe, amyloidogenowe związki pośrednie. Związki te następnie ulegają nieprawidłowej integracji w rozpuszczalne oligomery, profilamenty, filamenty i włókienka amyloidowe. Tafamidis wiąże się w sposób ujemnie kooperatywny z dwoma miejscami wiążącymi tyroksynę na natywnej, tetramerycznej formie transtyretyny, zapobiegając jej dysocjacji do monomerów. Hamowanie dysocjacji tetrameru TTR daje podstawę do zastosowania tafamidisu w celu spowolnienia progresji choroby u pacjentów z ATTR-PN stopnia 1.
Markerem farmakodynamicznym był test stabilizacji TTR, podczas którego oceniano stabilność struktury tetrameru TTR.
Tafamidis stabilizował zarówno tetramer TTR typu dzikiego, jak i tetramer 14 wariantów mutacyjnych TTR badanych klinicznie po podawaniu tafamidisu raz na dobę. Tafamidis stabilizował również tetramer 25 wariantów mutacyjnych TTR badanych w warunkach ex vivo. W ten sposób wykazano stabilizację TTR w łącznie 40 amyloidogennych genotypach TTR.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Podstawowe badanie megluminianu tafamidisu z udziałem pacjentów z ATTR-PN stopnia 1 było 18-miesięcznym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą. W badaniu tym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność megluminianu tafamidisu
w dawce 20 mg stosowanej raz na dobę u 128 pacjentów z ATTR-PN ze stwierdzoną mutacją Val30Met i głównie w 1. stadium choroby. 126 ze 128 pacjentów rutynowo nie wymagało pomocy w poruszaniu się. Pierwszorzędowe pomiary wyników końcowych były następujące: stopień
upośledzenia sprawności kończyn dolnych wskutek neuropatii (ang. Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, NIS-LL) – w ocenie lekarza po przeprowadzeniu badania neurologicznego kończyn dolnych) oraz kwestionariusz jakości życia Norfolk – w neuropatii cukrzycowej (ang. Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropaty, Norfolk QOL-DN) – wynik końcowy zgłaszany przez pacjenta, ogólny wynik oceny jakości życia [TQOL]). Inne miary wyników końcowych obejmowały złożone wyniki funkcji włókien dużych nerwów (przewodzenie nerwowe, próg czucia wibracji oraz odpowiedź częstości rytmu serca na głębokie oddychanie (ang. heart rate response to deep breathing, HRDB) oraz włókien małych nerwów (ból po bodźcu cieplnym, próg chłodzenia oraz HRDB) oraz oceny
stanu odżywienia za pomocą zmodyfikowanego wskaźnika masy ciała (ang. modified body mass index, mBMI – BMI pomnożone przez stężenie albuminy w surowicy wyrażone w g/L). 86 z 91 pacjentów ukończyło 18-miesięczny okres leczenia i następnie zostało włączonych do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym wszyscy przyjmowali raz na dobę 20 mg megluminian tafamidisu przez dodatkowe 12 miesięcy.
Po 18 miesiącach leczenia u większej liczby pacjentów leczonych megluminianem tafamidisu zaobserwowano odpowiedź na leczenie (NIS-LL Responders) (zmiana o mniej niż 2 punkty w skali NIS-LL). W poniższej tabeli przedstawiono wyniki wstępnie zdefiniowanych analiz pierwszorzędowych punktów końcowych:
| Vyndaqel versus Placebo: NIS-LL i TQOL w 18 miesiącu (Badanie Fx-005) | |||
| Placebo | Vyndaqel | ||
| Wcześniej zdefiniowana analiza ITT (ang. intent-to-treat) | N=61 | N=64 | |
| Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, ocena w skali NIS-LL (ang. Responders NIS-LL) (% Pacjentów)Różnica (Vyndaqel minus Placebo)95% przedział ufności (CI) różnicy (wartość p) | 29,5% | 45,3% | |
| 15,8%-0,9%, 32,5% (0,068) | |||
| TQOL Zmiana od wartości wyjściowej LSMean (błąd standardowy, SE)Różnica w LSMeans (błąd standardowy, SE) 95% przedział ufności (CI) różnicy (wartość p) | 7,2 (2,36) | 2,0 (2,31) | |
| -5,2 (3,31)-11,8, 1,3 (0,116) | |||
| Wcześniej zdefiniowana, możliwa do oceny analiza skuteczności | N=42 | N=45 | |
| Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, ocenianej w skali NIS-LL (ang. Responders NIS-LL) (% Pacjentów)Różnica (Vyndaqel minus Placebo)95% przedział ufności (CI) różnicy (wartość p) | 38,1% | 60,0% | |
| 21,9%1,4%, 42,4% (0,041) | |||
| TQOL Zmiana od wartości wyjściowej LSMean (błąd standardowy, SE)Różnica w LSMeans (błąd standardowy, SE) 95% przedział ufności (CI) różnicy (wartość p) | 8,9 (3,08) | 0,1 (2,98) | |
| -8,8 (4,32)-17,4, -0,2 (0,045) | |||
| We wcześniej zdefiniowanej analizie ITT pacjentów odpowiadających na leczenie, ocenianej w skali NIS-LL (ang. NIS-LL Responder) osoby, które przerwały leczenie przed 18 miesiącem z powodu przeszczepu wątroby, zaliczono do kategorii nieodpowiadających na leczenie (ang. non-responders). We wcześniej zdefiniowanej, możliwej do oceny analizie skuteczności wykorzystano dane tych pacjentów, którzyukończyli 18-miesięczny okres leczenia, zgodnie z protokołem. | |||
Drugorzędowe punkty końcowe wykazały, że leczenie megluminianem tafamidisu powodowało poprawę funkcji neurologicznych oraz stanu odżywienia (mBMI) w porównaniu z placebo, jak przedstawiono w tabeli poniżej.
| Zmiany drugorzędowych punktów końcowych LSMean od wartości wyjściowych do punktu czasowego po 18 miesiącach (Błąd standardowy) (populacja ITT) (Badanie Fx-005) | ||||
| Placebo N=61 | Vyndaqel N=64 | Wartość P | Zmiana % w grupie Vyndaqel w porównaniu zPlacebo | |
| Zmiana od wyjściowej LS Mean (SE)w skali NIS-LL | 5,8 (0,96) | 2,8 (0,95) | 0,027 | -52% |
| Zmiana dot. dużych włókien w stosunku do wyjściowej LSMean (SE) | 3,2 (0,63) | 1,5 (0,62) | 0,066 | -53% |
| Zmiana dot. małych włókien w stosunku do wyjściowej LSMean (SE) | 1,6 (0,32) | 0,3 (0,31) | 0,005 | -81% |
| Zmiana mBMI w stosunku do wyjściowej LSMean (SE) | -33,8 (11,8) | 39,3 (11,5) | <0,0001 | Nie dotyczy |
| mBMI uzyskano z pomnożenia stężenia albuminy w surowicy przez Wskaźnik Masy Ciała (ang. Body Mass Index). | ||||
Podstawą jest analiza wariancji w układzie powtarzanych pomiarów, gdzie zmiana w stosunku do wartości wyjściowej jest zmienną zależną, parametry niestrukturalne macierzy kowariancji, miesiąc, leczenie oraz leczenie w poszczególnych miesiącach są czynnikami stałymi, zaś pacjent jest zmienną losową modelu.
W otwartym badaniu kontynuacyjnym, współczynnik zmian w wynikach w skali NIS-LL podczas 12 miesięcy leczenia był podobny do obserwowanego u pacjentów randomizowanych i leczonych tafamidisem w poprzednim 18-miesięcznym okresie badania z podwójnie ślepą próbą.
Działanie tafamidisu było oceniane u pacjentów z ATTR-PN bez stwierdzonej mutacji Val30Met w otwartym badaniu uzupełniającym z udziałem 21 pacjentów oraz w badaniu obserwacyjnym
po wprowadzeniu produktu do obrotu, w którym wzięło udział 39 pacjentów. Na podstawie wyników tych badań oraz biorąc pod uwagę mechanizm działania tafamidisu oraz jego wpływ na stabilizację TTR, oczekuje się, że megluminian tafamidisu będzie przynosić korzyść pacjentom z ATTR-PN
1. stopnia, spowodowaną mutacjami innymi niż Val30Met.
Wpływ tafamidisu został oceniony w randomizowanym 3- ramiennym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem 441 pacjentów z kardiomiopatią dziedziczną lub kardiomiopatią typu dzikiego związaną z amyloidozą transtyretynową (ATTR-CM). Analiza pierwotna grupy zbiorczej otrzymującej megluminian tafamidisu (w dawkach 20 mg oraz 80 mg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wykazała znaczący spadek (p = 0,0006) liczby zgonów z dowolnej przyczyny i częstości hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Po jednorazowym podaniu doustnym roztworu tafamidisu w dawce przewyższającej terapeutyczną, wynoszącej 400 mg nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc u zdrowych ochotników.
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tafamidisu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu amyloidoza transtyretynowa(stosowanie
u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia
w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
Wchłanianie
Po doustnym podaniu na czczo kapsułki miękkiej raz na dobę maksymalne stężenie (Cmax) jest osiągane w ciągu mediany czasu (tmax) 4 godziny. Jednoczesne spożywanie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku zmieniało szybkość wchłaniania, ale nie wpływało na stopień wchłaniania. Wyniki tych badań uzasadniają możliwość podawania tafamidisu z posiłkiem lub bez posiłku.
Dystrybucja
Tafamidis w wysokim stopniu (> 99%) wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 16 litrów.
Stopień wiązania tafamidisu z białkami osocza oceniono przy użyciu osocza zwierzęcego i ludzkiego. Powinowactwo tafamidisu do TTR jest większe niż do albuminy, dlatego w osoczu tafamidis prawdopodobnie wiąże się preferencyjnie z TTR pomimo znacznie wyższego stężenia albuminy
(600 μM) niż stężenia TTR (3,6 μM).
Metabolizm i eliminacja
Nie ma wyraźnych dowodów, że tafamidis jest wydzielany razem z żółcią u ludzi. Dane przedkliniczne sugerują, że tafamidis jest metabolizowany na drodze glukuronidacji i wydzielany z żółcią. Przyjmuje się, że taka droga biotransformacji ma miejsce u ludzi, jako że około 59% całkowitej podanej dawki jest obecne w kale, a około 22% w moczu. Na podstawie wyników
populacyjnych analiz farmakokinetycznych wykazano, że pozorny klirens megluminianu tafamidisu po podaniu doustnym wynosi 0,228 l/godz., a średni okres półtrwania w badanej populacji wynosi około 49 godzin.
Liniowość dawki i czasu
Ekspozycja na megluminian tafamidisu stosowanego raz na dobę zwiększała się wraz
ze zwiększaniem dawkowania do pojedynczej dawki wynoszącej 480 mg i dawek wielokrotnych wynoszących do 80 mg/dobę. Ogólnie, zwiększanie ekspozycji było proporcjonalne lub prawie proporcjonalne do dawki, a klirens tafamidisu był niezmienny w czasie.
Parametry farmakokinetyczne były podobne po pojedynczym i powtarzanym podawaniu megluminianu tafamidisu w dawce 20 mg, co wskazuje na brak indukcji lub hamowania metabolizmu tafamidisu.
Wyniki przy podawaniu megluminianu tafamidisu w postaci roztworu doustnego w dawce od 15 mg do 60 mg raz na dobę przez 14 dni wykazały, że stan stacjonarny był osiągany do 14. dnia.
Specjalne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
Dane farmakokinetyczne wskazywały zmniejszoną ekspozycję ogólnoustrojową (o około 40%) oraz zwiększony całkowity klirens (0,52 l/godz. w porównaniu do 0,31 l/godz.) megluminianu tafamidisu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh wynoszący 7-9) w porównaniu z osobami zdrowymi wskutek zwiększonej niezwiązanej frakcji tafamidisu.
Ponieważ u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdza się mniejsze stężenia TTR niż u osób zdrowych, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jako że stechiometria tafamidisu i jego docelowego białka TTR będzie wystarczająca dla stabilizacji tetrameru TTR. Nie jest znana ekspozycja na tafamidis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono konkretnej oceny tafamidisu w badaniu klinicznym poświęconym pacjentom
z zaburzeniami czynności nerek. Wpływ klirensu kreatyniny na farmakokinetykę tafamidisu oceniano w populacyjnej analizie farmakokinetycznej u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż
18 ml/min. Szacunkowe wartości farmakokinetyczne wykazały brak różnicy w pozornym klirensie tafamidisu po podaniu doustnym u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 80 ml/min.
w porównaniu z odnośną wartością u pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym
80 ml/min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Osoby w podeszłym wieku
Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacuje się, że u osób w wieku
≥ 65 lat pozorny klirens po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym jest przeciętnie o 15% mniejszy w porównaniu do klirensu u osób przed 65. rokiem życia. Jednakże, różnica w klirensie powoduje
zwiększenie o < 20% średnich wartości Cmax i AUC w porównaniu do tych wartości w grupie młodszych osób i nie jest znacząca klinicznie.
Zależności farmakokinetyczne/farmakodynamiczne
Dane z badań in vitro wykazały, że tafamidis nie hamuje znacząco izoenzymów CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6 (enzymów cytochromu P450). Nie oczekuje się, aby tafamidis powodował klinicznie istotne interakcje międzylekowe z powodu indukcji CYP1A2, CYP2B6 czy CYP3A4.
Wyniki badań in vitro sugerują, że mało prawdopodobne jest, aby przy klinicznie istotnych stężeniach tafamidis powodował interakcje międzylekowe z substratami UDP-glukuronylotransferazy (UGT) ogólnoustrojowo. Tafamidis może hamować aktywność jelitową UGT1A1.
Tafamidis wykazywał niski potencjał do hamowania białka oporności wielolekowej MDR1 (znanego również jako glikoproteina P; P-gp) ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym, transportera kationów organicznych OCT2, transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn MATE1 i MATE2K oraz polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach.
Dane farmaceutyczne - Vyndaqel 20 mg
Otoczka kapsułki
Żelatyna (E 441)
Gliceryna (E 422)
Żelaza tlenek żółty (E 172) Sorbitan
Sorbitol (E 420)
Mannitol (E 421)
Tytanu dwutlenek (E 171) Woda oczyszczona
Zawartość kapsułki
Makrogol 400 (E 1521) Monooleinian sorbitanu (E 494) Polisorbat 80 (E 433)
Barwnik nadruku (purpurowy Opacode)
Alkohol etylowy Alkohol izopropylowy Woda oczyszczona Makrogol 400 (E 1521)
Poliwinylowy octan ftalanu Glikol propylenowy (E 1520) Karmina (E 120)
Błękit brylantowy FCF (E 133) Wodorotlenek amonowy (E 527) 28%
PVC/PA/alu//PVC-alu blistry perforowane podzielne na pojedyncze dawki.
Wielkości opakowań: opakowanie 30 x 1 kapsułek miękkich lub opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30 x 1) kapsułek miękkich.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.