Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01

Alymsys jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania

Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC)

Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:

• AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).

• AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).

• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu.

  Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5-

  fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:

• NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).

• E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.

• ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co

  3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.

  AVF2107g

  Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie,

  Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię.

  Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.

  Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4.

  Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

  	AVF2107g
  	Grupa 1 IFL + placebo	Grupa 2 IFL + bewacyzumaba
  Liczba pacjentów	411	402
  Całkowity czas przeżycia
  Mediana (w miesiącach)	15,6	20,3
  95% Cl	14,29-16,99	18,46-24,18
  Współczynnik ryzykab	0,660(wartość p = 0,00004)
  Czas wolny od progresji
  Mediana (w miesiącach)	6,2	10,6
  Współczynnik ryzyka	0,54(wartość p <0,0001)
  Całkowity współczynnik odpowiedzi
  Współczynnik (w procentach)	34,8	44,8
  	(wartość p = 0,0036)

  a5 mg/kg co 2 tygodnie

  bW stosunku do grupy kontrolnej

  Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy.

  AVF2192g

  Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA.

  AVF0780g

  Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab

  (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby. Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g.

  Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5.

  Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

  	AVF0780g			AVF2192g
  	5-FU/FA	5-FU/FA+ bewacyzumaba	5-FU/FA+ bewacyzumabb	5-FU/FA+ placebo	5-FU/FA+ bewacyzumab
  Liczba pacjentów	36	35	33	105	104
  Całkowity czas przeżycia
  Mediana (w miesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
  95% Cl				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
  Współczynnik ryzykac	-	0,52	1,01		0,79
  Wartość p		0,073	0,978		0,16
  Czas wolny od progresji
  Mediana (w miesiącach)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
  Współczynnikryzyka		0,44	0,69		0,5
  Wartość p	-	0,0049	0,217		0,0002
  Całkowity współczynnik odpowiedzi
  Odsetek (w procentach)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
  95% Cl	7,0 - 33,5	24,4 - 57,8	11,7 - 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
  Wartość p		0,029	0,43		0,055
  Czas trwania odpowiedzi
  Mediana (w miesiącach)	NO	9,3	5,0	6,8	9,2
  25-75percentyl (w miesiącach)	5,5 - NO	6,1 - NO	3,8 - 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

  a5 mg/kg co 2 tygodnie

  b10 mg/kg co 2 tygodnie

  cW stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto

  NO16966

  Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2x2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.

  W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób.

  Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

  	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
  FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m2 dożylnie2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
  	leukoworyna	200 mg/m2 dożylnie2 godz.	leukoworyna w dniu 1. i 2.
  	5-fluorouracyl	400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz.	5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
  	Placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
  XELOX lub XELOX +bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m2 dożylnie2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
  	kapecytabina	1000 mg/m2 doustnie2 razy na dobę	kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia)
  	Placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
  5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

  W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:

• W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji

  „per protocol”.

• Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7).

Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści.

Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r.

** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r.

a w porównaniu do grupy kontrolnej

W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026.

W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698.

Badanie ECOG E3200

Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5- fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6).

W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8).

Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

a10 mg/kg co 2 tygodnie

bW stosunku do grupy kontrolnej

Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4.

ML18147

Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.

Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego,

w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny.

Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).

Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

a5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie

Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna.

W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147.

Rozsiany rak piersi (mBC)

Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji

(PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.

Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:

• Badanie E2100 (paklitaksel)

  • Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)

• Badanie AVF3694g (kapecytabina)

  • Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej. ECOG E2100

Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m² pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania. U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku.

Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu.

Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby. Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

* analiza pierwotna

Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych).

AVF3694g

Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową.

Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo. Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie.

Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.

Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee).

Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około

46% pacjentów zmarło). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab.

Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina^a i

bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

a1000 mg/m2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie

bAnaliza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT).

Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny

Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704. Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno

7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie.

E4599

Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy.

Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m² i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do

6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli

chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów.

W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak.

BO17704

Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia.

Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m² we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m² we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego.

Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.

Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

apacjenci z mierzalną chorobą na początku badania

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem

JO25567

Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.

Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania;

154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku.

Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14.

Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

#Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku.

^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole).

* Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło.

CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty.

Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC)

Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705)

W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC. 649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang.

Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby. Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o

2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego.

Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15.

Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

aInterferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień

bBewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie

Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano

współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a.

Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do

6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole. Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab

+ interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a.

AVF2938

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami. W badaniu zrandomizowano do leczenia

104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR =

1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001).

Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%.

Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika

Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.

GOG-0218

Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.

Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy.

Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:

• Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m²) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

• Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m²) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

• Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m²) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie

  15 miesięcy.

  Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat.

  Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u

  7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang. Epithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem. Ponadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych.

  Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS.

  W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji.

  Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16.

  Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

  Czas wolny od progresji1
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Mediana PFS (miesiące)	10,6	11,6	14,7
  Współczynnik ryzyka (95% CI)2		0,89(0,78, 1,02)	0,70(0,61, 0,81)
  wartość p3,4		0,0437	<0,0001
  Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
  	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
  % pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie	63,4	66,2	66,0
  Wartość p		0,2341	0,2041
  Całkowity czas przeżycia6
  	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
  Mediana OS (miesiące)	40,6	38,8	43,8
  Współczynnik ryzyka (95% CI)2		1,07 (0,91, 1,25)	0,88 (0,75, 1,04)
  wartość p3		0,2197	0,0641

  1Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010.

  2Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka.

  3Wartość p w jednostronnym teście log-rank.

  4Graniczna wartość p = 0,0116.

  5Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania.

  6Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło.

  W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:

• W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).

• W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).

• W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).

  Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.

  Tabela 17. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS¹ u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
  	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
  Mediana PFS (miesiące)	12,4	14,3	17,5
  Współczynnik ryzyka (95% CI) 4		0,81(0,62, 1,05)	0,66(0,50, 0,86)
  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
  	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
  Mediana PFS (miesiące)	10,1	10,9	13,9
  Współczynnik ryzyka (95% CI) 4		0,93(0,77, 1,14)	0,78(0,63, 0,96)
  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
  	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
  Mediana PFS (miesiące)	9,5	10,4	12,8
  Współczynnik ryzyka (95% CI) 4		0,90(0,70, 1,16)	0,64(0,49, 0,82)

  1Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010.

  2Z makroskopową chorobą resztkową.

  3U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb.

  4W porównaniu z grupą kontrolnej.

  BO17707 (ICON7)

  W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.

  Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy.

  Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:

• Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) przez sześć 3-tygodniowych cykli.

• Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m²) przez sześć

  3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).

  Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang.

  Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3). Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST.

  Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji.

  Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18.

  Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

  Czas wolny od progresji
  	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n = 764)
  Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2	16,9	19,3
  Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
  Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
  	CP(n = 277)	CPB7.5+ (n = 272)
  Współczynnik odpowiedzi	54,9%	64,7%
  	(wartość p = 0,0188)
  Całkowity czas przeżycia3
  	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n = 764)
  Mediana (miesiące)	58,0	57,4
  Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

  1Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania.

  2Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013.

  W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+.

  Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18.

  Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS¹ u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
  	CP(n = 368)	CPB7.5+ (n = 383)
  Mediana PFS (miesiące)	17,7	19,3
  Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,89(0,74, 1,07)
  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
  	CP(n = 154)	CPB7.5+ (n= 140)
  Mediana PFS (miesiące)	10,1	16,9
  Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,67(0,52, 0,87)
  Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
  	CP (n = 97)	CPB7.5+ (n = 104)
  Mediana PFS (miesiące)	10,1	13,5
  Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,74(0,55, 1,01)

  1Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010.

  2Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej.

  3U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB.

  4W porównaniu z grupą kontrolnej.

  Nawrotowy rak jajnika

  Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.

• W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu

  w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

• W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

  Badanie AVF4095g

  Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g). W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny.

  Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF.

  Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:

• Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m² w dniu 1. i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.

• Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m² w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.

  Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego.

  Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20.

  Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

  Czas wolny od progresji
  	Ocena badacza		Ocena IRC
  	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)
  Bez cenzurowania dla NPT
  Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,524 [0,425, 0,645]		0,480 [0,377, 0,613]
  Wartość p	<0,0001		<0,0001
  Z cenzurowaniem dla NPT
  Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,484 [0,388, 0,605]		0,451 [0,351, 0,580]
  Wartość p	<0,0001		<0,0001
  Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
  	Ocena badacza		Ocena IRC
  	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)
  % pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
  Wartość p	<0,0001		<0,0001
  Całkowity czas przeżycia
  	Placebo+ C/G (n = 242)		bewacyzumab + C/G (n = 242)
  Mediana OS (miesiące)	32,9		33,6
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,952 [0,771, 1,176]
  Wartość p	0,6479

  Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21.

  Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

  	Ocena badacza
  Czas pomiędzy zakończeniem leczenia zzastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G(n = 242)
  6-12 miesięcy (n = 202)
  Mediana	8,0	11,9
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,41 (0,29-0,58)
  > 12 miesięcy (n = 282)
  Mediana	9,7	12,4
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,55 (0,41-0,73)

  GOG-0213

  GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel.

  Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:

• Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m² pc. dożylnie) co

  3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.

• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m² pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.

  Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22.

  Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności^1,2

  Pierwszorzędowy punkt końcowy
  Czas przeżycia całkowitego (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Mediana OS (miesiące)	37,3	42,6
  Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680, 0,996]
  Wartość p	0,0447
  Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
  Wartość p	0,0683
  Drugorzędowy punkt końcowy
  Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
  Mediana PFS (miesiące)	10,2	13,8
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,613 [CI: 0,521, 0,721]
  Wartość p	<0,0001

  1Analiza końcowa

  2Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247).

  aWspółczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję).

  bstratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji.

  Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS. Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem.

  MO22224

  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).

  Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem:

  Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):

• Paklitaksel 80 mg/m² w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.

• Topotekan 4 mg/m² w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co

  4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m² przez 30 minut w dniach 1-5 co

  3 tygodnie.

• PLD 40 mg/m² w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu.

  Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):

• Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci

  wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m² w dni 1–5 co 3 tygodnie).

  Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat. Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat.

  Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62)

  oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23.

  Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

  Pierwszorzędowy punkt końcowy
  Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
  	Chemioterapia (n = 182)	CT + BV (n = 179)
  Mediana (miesiące)	3,4	6,7
  Współczynnik ryzyka 95% Cl	0,379 [0,296; 0,485]
  Wartość p	<0,0001
  Drugorzędowe punkty końcowe
  Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
  	Chemioterapia (n = 144)	CT + BV (n = 142)
  % pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie	18 (12,5%)	40 (28,2%)
  Wartość p	0,0007
  Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
  	Chemioterapia (n = 182)	CT + BV (n = 179)
  Mediana OS (miesiące)	13,3	16,6
  Współczynnik ryzyka 95% Cl	0,870 [0,678; 1,116]
  Wartość p	0,2711

  Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi.

  * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r.

  **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania.

  ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania.

  Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m² topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24.

  Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

  	Chemioterapia	CT + BV
  Paklitaksel	n = 115
  Mediana PFS (miesiące)	3,9	9,2
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,47 [0,31, 0,72]
  Mediana OS (miesiące)	13,2	22,4
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 [0,41, 0,99]
  Topotekan	n = 120
  Mediana PFS (miesiące)	2,1	6,2
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,28 [0,18, 0,44]
  Mediana OS (miesiące)	13,3	13,8
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	1,07 [0,70, 1,63]
  PLD	n = 126
  Mediana PFS (miesiące)	3,5	5,1
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 [0,36, 0,77]
  Mediana OS (miesiące)	14,1	13,7
  Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,91 [0,61, 1,35]

  Rak szyjki macicy

  GOG-0240

  Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III.

  W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:

• Paklitaksel 135 mg/m² w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub

  Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub

  Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)

• Paklitaksel 135 mg/m² w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna

  50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub

  Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna

  50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub

  Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna

  50 mg/m² w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)

• Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m² w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)

• Paklitaksel 175 mg/m² w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m² w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)

  Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF.

  Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat.

  Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny

  ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26.

  Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

  	Chemioterapia(n = 225)	Chemioterapia + bewacyzumab(n = 227)
  Pierwszorzędowy punkt końcowy
  Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
  Mediana (miesiące)1	12,9	16,8
  Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
  Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
  Mediana (miesiące)1	13,3	16,8
  Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
  Drugorzędowe punkty końcowe
  Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
  Mediana PFS (miesiące)1	6,0	8,3
  Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
  Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
  Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
  95% CI dla współczynników odpowiedzi3	[27,6%, 40,4%]	[38,8%, 52,1%]
  Różnice współczynników odpowiedzi	11,60%
  95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4	[2,4%, 20,8%]
  Wartość p (test chi-kwadrat)	0,0117

  1estymator Kaplana-Meiera

  2Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania

  395% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją)

  6analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową

  7analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014

  8wartość p dodana jest w celach opisowych

  Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

  Porównanie leczenia	Inny czynnik	Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI)	Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI)
  bewacyzumab vs. bez	Cisplatyna+	0,72 (0,51, 1,02)	0,75 (0,55, 1,01)
  bewacyzumabu	Paklitaksel	(17,5 vs.14,3 miesiąca;	(17,5 vs.15,0 miesięcy;
  		p = 0,0609)	p = 0,0584)
  	Topotekan+	0,76 (0,55, 1,06)	0,79 (0,59, 1,07)
  	Paklitaksel	(14,9 vs.	(16,2 vs. 12,0 miesięcy;
  		11,9 miesięcy; p =	p = 0,1342)
  		0,1061)
  Topotekan+ Paklitaksel vs.	bewacyzumab	1,15 (0,82, 1,61)	1,15 (0,85, 1,56)
  Cisplatyna+ Paklitaksel		(14,9 vs.	(16,2 vs 17,5 miesięcy;
  		17,5 miesięcy; p =	p = 0,3769)
  		0,4146)
  	bez	1,13 (0,81, 1,57)	1,08 (0,80, 1,45)
  	bewacyzumabu	(11,9 vs.14,3 miesięcy;	(12,0 vs 15,0 miesięcy;
  		p = 0,4825)	p = 0,6267)

  1analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową

  2analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014

  Dzieci i młodzież

  Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.

  Glejak o wysokim stopniu złośliwości

  Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.

• W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając

  8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m²) podawanych co

  2 tygodnie do progresji choroby. Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego

  układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.

• W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m²) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano

2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda).

W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang. High-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie.

Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.

Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Mięsak tkanek miękkich

W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA

+/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang. Event-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy

punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.

W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.

Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg.

Dystrybucja

Typowa objętość kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (Vp) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi.

Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość Vc była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet.

Biotransformacja

Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania.

Eliminacja

Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.

Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji

bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.

Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.