Rak piersi we wczesnym stadium (ang. early breast cancer, EBC)

Produkt leczniczy Phesgo jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z chemioterapią w:

• leczeniu neoadjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi, miejscowo zaawansowanego, zapalnego lub we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1)

• leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi we wczesnym stadium z wysokim ryzykiem wznowy (patrz punkt 5.1)

  Rak piersi z przerzutami (ang. metastatic breast cancer, MBC)

  Produkt leczniczy Phesgo jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z docetakselem u dorosłych pacjentów chorych na HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną wznową miejscową, którzy nie byli leczeni wcześniej za pomocą terapii przeciw-HER2 lub chemioterapii choroby przerzutowej.

Leczenie produktem leczniczym Phesgo powinno być rozpoczynane wyłącznie pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Produkt leczniczy Phesgo powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego przygotowaną do leczenia anafilaksji oraz w warunkach pełnej i natychmiastowej dostępności urządzeń niezbędnych przy resuscytacji. Po ustaleniu bezpieczeństwa stosowania terapii opartej na pertuzumabie, lekarz może ocenić, czy podawanie produktu leczniczego Phesgo poza placówką medyczną (np. w warunkach domowych) przez fachowy personel medyczny jest możliwe (patrz punkt 4.4).

Aby zapobiec błędom w podawaniu leku ważne jest, by sprawdzić etykietę fiolki upewniając się, że

produktem leczniczym przygotowanym i podawanym pacjentowi jest produkt leczniczy Phesgo.

Pacjenci obecnie przyjmujący dożylnie pertuzumab i trastuzumab mogą zmienić leczenie na produkt leczniczy Phesgo. Zmiana leczenia z dożylnego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo (lub odwrotnie) była przedmiotem badania MO40628 (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Dawkowanie

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Phesgo muszą mieć guz wykazujący ekspresję HER2, definiowaną jako wynik 3+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) i (lub) współczynnik ≥ 2 w badaniu metodą hybrydyzacji in situ (ISH), oceniane za pomocą zwalidowanego testu.

Aby zapewnić dokładność i powtarzalność wyników, badanie musi zostać przeprowadzone w wyspecjalizowanym laboratorium, mogącym zapewnić walidację procedur badania. Pełna instrukcja przeprowadzenia badania i interpretacji wyników, patrz ulotki dołączone do opakowań ze zwalidowanymi testami HER2.

W Tabeli 1 zamieszczono zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Phesgo we wczesnym lub przerzutowym raku piersi.

Tabela 1: Zalecane dawkowanie i podawanie produktu leczniczego Phesgo

aNależy obserwować pacjentów pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku i reakcji nadwrażliwości

bOkres obserwacji powinien rozpocząć się po podaniu produktu leczniczego Phesgo i zakończyć się przed jakimkolwiek następnym podaniem chemioterapii

U pacjentów otrzymujących taksan podanie produktu leczniczego Phesgo powinno poprzedzać

podanie taksanu.

Podczas stosowania docetakselu jednocześnie z produktem leczniczym Phesgo zalecana dawka początkowa docetakselu wynosi 75 mg/m² pc., a następnie może zostać zwiększona do 100 mg/m² pc., w zależności od wybranego schematu dawkowania i tolerancji dawki początkowej. Docetaksel można także podawać w dawce 100 mg/m² pc. w 3-tygodniowym schemacie dawkowania od początku leczenia, także w zależności od wybranego schematu dawkowania. W przypadku stosowania schematu opartego na karboplatynie, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. przez cały czas leczenia (bez zwiększania dawki). W przypadku paklitakselu podawanego z produktem leczniczym Phesgo w leczeniu adjuwantowym, zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m² pc. raz na tydzień przez 12 cotygodniowych cykli.

U pacjentów otrzymujących schematy oparte na antracyklinach, produkt leczniczy Phesgo należy podawać po ukończeniu całego schematu leczenia antracykliną (patrz punkt 4.4).

Rak piersi z przerzutami

Produkt leczniczy Phesgo należy podawać w skojarzeniu z docetakselem. Leczenie produktem leczniczym Phesgo można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niepoddającej się leczeniu toksyczności, nawet jeśli leczenie docetakselem zostało przerwane (patrz punkt 4.4).

Rak piersi we wczesnym stadium

W leczeniu neoadjuwantowym produkt leczniczy Phesgo należy podawać przez 3 do 6 cykli w skojarzeniu z chemioterapią, w ramach pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi (patrz punkt 5.1).

W leczeniu adjuwantowym produkt leczniczy Phesgo należy podawać łącznie przez jeden rok (maksymalnie przez 18 cykli bądź do wystąpienia nawrotu choroby lub niemożliwych do opanowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej), w ramach pełnego cyklu leczenia wczesnego raka piersi i niezależnie od czasu przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinach i (lub) taksanach. Podawanie produktu leczniczego Phesgo powinno rozpoczynać się w 1. dniu pierwszego cyklu zawierającego podanie taksanu i powinno być kontynuowane nawet po zakończeniu chemioterapii.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Jeśli czas pomiędzy dwoma kolejnymi wstrzyknięciami wynosi:

• mniej niż 6 tygodni, należy jak najszybciej podać dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Phesgo 600 mg/600 mg. Później należy kontynuować stosowanie schematu podawania co 3 tygodnie.

• 6 tygodni lub więcej, należy ponownie podać dawkę nasycającą produktu leczniczego Phesgo 1200 mg/600 mg, a następnie dawkę podtrzymującą produktu leczniczego Phesgo

  600 mg/600 mg podawaną co 3 tygodnie.

  Modyfikacje dawki

  Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Phesgo. Może zajść potrzeba zakończenia

  leczenia produktem leczniczym Phesgo, według uznania lekarza.

  Pacjenci mogą kontynuować leczenie w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak w tym czasie należy ich uważnie monitorować pod kątem powikłań neutropenii.

  Modyfikacja dawki docetakselu i innych chemioterapeutyków, patrz właściwa Charakterystyka

  Produktu Leczniczego (ChPL).

  Zaburzenia czynności lewej komory

  Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zastoinową niewydolność serca. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Phesgo po potwierdzeniu objawów niewydolności serca (więcej informacji, patrz punkt 4.4).

  Pacjenci z przerzutowym rakiem piersi

  Przed leczeniem frakcja wyrzutowa lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) powinna wynosić ≥ 50%. Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w następujących przypadkach:

• zmniejszenie LVEF do wartości mniejszej niż 40%

• wartość LVEF wynosząca 40%-45% w wyniku zmniejszenia o ≥ 10 punktów procentowych

  poniżej wartości sprzed leczenia.

  Podawanie produktu leczniczego Phesgo można wznowić, jeśli LVEF powróci do wartości > 45% lub do wartości 40-45% przy różnicy wynoszącej < 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

  Pacjenci z wczesnym rakiem piersi

  Przed leczeniem wartość LVEF u pacjentów powinna wynosić ≥ 55% (≥ 50% po zakończeniu leczenia antracykliną wchodzącą w skład schematu chemioterapii, jeśli jest podawana).

  Podawanie produktu leczniczego Phesgo należy wstrzymać na co najmniej 3 tygodnie w przypadku zmniejszenia LVEF do wartości mniejszej niż 50% w wyniku spadku o ≥ 10 punktów procentowych poniżej wartości sprzed leczenia.

  Podawanie produktu leczniczego Phesgo można wznowić, jeśli LVEF powróciła do wartości ≥ 50% lub do wartości, dla której różnica pomiędzy stanem sprzed leczenia wynosi < 10 punktów procentowych.

  Szczególne populacje pacjentów

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Phesgo u pacjentów w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat są ograniczone.

  Ocena bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8.

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na ograniczone dane farmakokinetyczne (PK) (patrz punkt 5.2).

  Zaburzenia czynności wątroby

  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Phesgo nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało prawdopodobne, by pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawki produktu leczniczego Phesgo. Specyficzne dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

  Dzieci i młodzież

  Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Phesgo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu leczniczego Phesgo u dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi nie jest właściwe.

  Zmiana z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo

• U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od ostatniej dawki minęło mniej niż 6 tygodni, produkt leczniczy Phesgo należy podawać w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu w kolejnych podaniach co 3 tygodnie.

• U pacjentów otrzymujących dożylnie pertuzumab i trastuzumab, u których od podania ostatniej dawki minęło co najmniej 6 tygodni, produkt leczniczy Phesgo należy podać w dawce nasycającej wynoszącej 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, a w kolejnych podaniach w dawce podtrzymującej wynoszącej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu co 3 tygodnie.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Phesgo należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt

leczniczy Phesgo nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia tylko z lewego uda na prawe i odwrotnie. Nowe wstrzyknięcie należy podawać w odległości co najmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca podania, wstrzykując lek w zdrową skórę, nigdy zaś w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa lub stwardniała. Dawki nie należy dzielić na dwie strzykawki lub dwa miejsca podania. Podczas leczenia produktem leczniczym Phesgo inne produkty lecznicze do podskórnego podawania należy w miarę możliwości wstrzykiwać w inne miejsca.

Dawkę nasycającą i dawkę podtrzymującą należy podawać odpowiednio przez 8 i 5 minut.

Zaleca się obserwację przez 30 minut po zakończeniu podawania dawki nasycającej produktu leczniczego Phesgo i przez 15 minut po zakończeniu podawania dawki podtrzymującej, pod kątem reakcji związanych z wstrzyknięciem leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Reakcje związane z wstrzyknięciem leku

Wstrzyknięcie leku można spowolnić lub przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy związane z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). W łagodzeniu objawów ogólnoustrojowych pomocne może być także takie leczenie, jak podanie tlenu, agonistów receptorów beta, leków przeciwhistaminowych, szybkie dożylne podanie płynów oraz leki przeciwgorączkowe.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja w 4. stopniu nasilenia według NCI-CTCAE (anafilaksja), skurcz oskrzeli lub zespół ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8).

Instrukcja dotycząca stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zaburzenia czynności lewej komory (w tym zastoinowa niewydolność serca)

Po zastosowaniu produktów leczniczych hamujących aktywność HER2, w tym pertuzumabu i trastuzumabu zgłaszano zmniejszenie LVEF. Częstość występowania objawów zaburzeń funkcji skurczowej lewej komory (ang. left ventricular dysfunction, LVD [zastoinowa niewydolność serca]) była większa u pacjentów leczonych pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z pacjentami leczonymi trastuzumabem i chemioterapią. W leczeniu adjuwantowym większość zgłoszonych przypadków objawowej niewydolności serca dotyczyło pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię opartą na antracyklinach (patrz punkt 4.8). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali antracykliny lub radioterapię klatki piersiowej mogą podlegać większemu ryzyku zmniejszenia LVEF na podstawie badań z dożylnym podaniem pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią.

Pacjenci z ciężką chorobą serca lub schorzeniami medycznymi dotyczącymi serca w wywiadzie, zaburzeniami komorowego rytmu serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca zostali wykluczeni z badania rejestracyjnego FEDERICA w (neo-)adjuwantowej terapii wczesnego raka piersi z zastosowaniem produktu leczniczego Phesgo.

Produkt leczniczy Phesgo nie był badany u pacjentów z: wartością LVEF < 55% przed rozpoczęciem leczenia (wczesny rak piersi) lub < 50% (przerzutowy rak piersi); występowaniem w wywiadzie zastoinowej niewydolności serca (ang. congestive heart failure, CHF); stanami mogącymi zaburzać czynność lewej komory, takimi jak niewyrównane nadciśnienie, ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lub skumulowana wcześniejsza ekspozycja na antracykliny wynosząca >360 mg/m² pc. doksorubicyny lub jej równoważnika.

Ponadto, leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią nie było badane u pacjentów ze zmniejszeniem LVEF < 50% podczas wcześniejszej terapii adjuwantowej trastuzumabem.

Należy oznaczyć wartość LVEF przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Phesgo, a następnie wykonywać oznaczenia w regularnych odstępach podczas leczenia (np. raz podczas terapii neoadjuwantowej i co 12 tygodni w leczeniu adjuwantowym i w leczeniu choroby przerzutowej), aby upewnić się, że wartość LVEF mieści się w granicach normy. Jeśli wartość LVEF zmniejszy się, jak opisano w punkcie 4.2 i nie nastąpi poprawa, lub jeśli dalej zmniejszy się w kolejnym oznaczeniu, należy poważnie rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym Phesgo, chyba, że uznaje się, iż korzyści dla danego pacjenta przeważają nad zagrożeniami.

Ryzyko kardiologiczne powinno być dokładnie rozważone i wyważone w stosunku do potrzeb medycznych danego pacjenta przed zastosowaniem produktu leczniczego Phesgo z antracykliną. Działanie farmakologiczne leków ukierunkowanych na HER2 i antracyklin wskazuje, że można spodziewać się większego ryzyka toksycznych działań na serce podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Phesgo i antracyklin w porównaniu z ich sekwencyjnym stosowaniem.

Sekwencyjne stosowanie produktu leczniczego Phesgo (w skojarzeniu z taksanem) oceniano po podaniu doksorubicyny wchodzącej w skład dwóch schematów opartych na antracyklinach w badaniu FEDERICA, natomiast sekwencyjne stosowanie dożylnego pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i taksanem) oceniano po podaniu epirubicyny lub doksorubicyny jako elementów wielu schematów opartych na antracyklinach w badaniach APHINITY i BERENICE. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i antracykliną. W badaniu TRYPHAENA dożylny pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem podawano jednocześnie z epirubicyną w ramach schematu FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Leczenie zastosowano wyłącznie u pacjentów nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy otrzymali małe skumulowane dawki epirubicyny (do 300 mg/m² pc.). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne do bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów otrzymujących ten sam schemat, ale z pertuzumabem podawanym sekwencyjnie (po chemioterapii FEC).

Reakcje związane z wstrzyknięciem/reakcje związane z infuzją (ang. injection-related reactions/infusion-related reactions, IRR)

Stosowanie produktu leczniczego Phesgo wiązało się z występowaniem reakcji związanych z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z wstrzyknięciem były definiowane jako każda reakcja ogólnoustrojowa przebiegająca z takimi objawami, jak gorączka, dreszcze, ból głowy, prawdopodobnie z powodu uwalniania cytokin występująca w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Phesgo. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta podczas i przez 30 minut po podaniu dawki nasycającej oraz podczas i przez 15 minut po podaniu dawki podtrzymującej produktu leczniczego Phesgo. W przypadku wystąpienia istotnej reakcji związanej z wstrzyknięciem, należy zmniejszyć prędkość wstrzykiwania lub je przerwać oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy ocenić stan pacjentów i starannie ich monitorować aż do całkowitego ustąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia u pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z wstrzyknięciem. Tę ocenę kliniczną należy oprzeć na nasileniu wcześniejszej reakcji oraz odpowiedzi na leczenie zastosowane z powodu wystąpienia działania niepożądanego (patrz punkt 4.2). Chociaż po zastosowaniu produktu leczniczego Phesgo nie obserwowano zgonów w wyniku reakcji związanych z wstrzyknięciem, należy zachować ostrożność, ponieważ śmiertelne reakcje związane z infuzją występowały w przebiegu leczenia dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z dożylnym trastuzumabem i chemioterapią.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem reakcji nadwrażliwości. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję i zdarzenia powodujące zgon były obserwowane po podaniu pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Większość reakcji anafilaktycznych wystąpiła w ciągu pierwszych 6-8 cykli leczenia, gdy pertuzumab i trastuzumab były podawane w skojarzeniu z chemioterapią. Produkty lecznicze do leczenia takich reakcji, a także sprzęt stosowany w nagłych wypadkach, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia.

W przypadku podawania produktu leczniczego poza placówką medyczną, odpowiednie leki stosowane w zarządzaniu reakcjami nadwrażliwości zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej (w zależności od ciężkości i rodzaju reakcji, np. epinefryna, agoniści receptorów beta, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy) powinny być dostępne do natychmiastowego użycia.

Produkt leczniczy Phesgo należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości stopnia 4. według NCI-CTCAE (anafilaksji), skurczu oskrzeli lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Phesgo jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną

nadwrażliwością na pertuzumab, trastuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz punkt 4.3).

Gorączka neutropeniczna

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Phesgo w skojarzeniu z taksanem podlegają większemu ryzyku wystąpienia gorączki neutropenicznej.

Pacjenci leczeni dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem podlegają zwiększonemu ryzyku gorączki neutropenicznej w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo, trastuzumabem i docetakselem, zwłaszcza podczas 3 pierwszych cykli leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi nadir liczby granulocytów obojętnochłonnych był podobny u pacjentów leczonych pertuzumabem i u pacjentów otrzymujących placebo. Większa częstość występowania gorączki neutropenicznej u pacjentów leczonych pertuzumabem wiązała się z większą częstością występowania zapalenia błony śluzowej i biegunki u tych pacjentów. Należy rozważyć leczenie objawowe zapalenia błony śluzowej i biegunki. Po zakończeniu podawania docetakselu nie zgłaszano żadnych zdarzeń gorączki neutropenicznej.

Biegunka

Phesgo może wywoływać ciężką biegunkę. Biegunka występuje najczęściej podczas jednoczesnego podawania z taksanami. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) podlegają większemu ryzyku biegunki w porównaniu z pacjentami młodszymi (< 65 lat). Biegunkę należy leczyć zgodnie ze standardowymi praktykami i wytycznymi. Należy rozważyć wczesną interwencję polegającą na podaniu loperamidu, płynów i uzupełnieniu elektrolitów, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz w przypadku ciężkiej lub przedłużającej się biegunki. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Phesgo, jeśli nie uzyska się poprawy stanu pacjenta. Po opanowaniu biegunki leczenie produktem leczniczym Phesgo można wznowić.

Zdarzenia dotyczące płuc

Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano poważne zdarzenia dotyczące płuc. W sporadycznych przypadkach zdarzenia te były śmiertelne. Ponadto, zgłaszano także przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez czynniki niezakaźne, wysięk opłucnowy, zespół zaburzeń oddechowych, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Czynniki ryzyka związane ze śródmiąższową chorobą płuc obejmują wcześniejsze lub równoczesne leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi, o których wiadomo, że są związane z wywoływaniem śródmiąższowej choroby płuc, takimi jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Zdarzenia te mogą wystąpić w ramach reakcji związanej z infuzją lub mieć odroczony początek. Pacjenci z dusznością spoczynkową z powodu powikłań zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób współistniejących mogą podlegać zwiększonemu ryzyku zdarzeń dotyczących płuc. Z tego względu tych pacjentów nie należy leczyć produktem leczniczym Phesgo. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do zapalenia płuc o etiologii niezakaźnej, szczególnie u pacjentów jednocześnie przyjmujących taksany.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za

zasadniczo „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 20. Każda fiolka o objętości 15 ml zawiera 6 mg polisorbatu

20. Każda fiolka o objętości 10 ml zawiera 4 mg polisorbatu 20. Polisorbat 20 może wywoływać

reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami.

Pertuzumab

Nie obserwowano interakcji PK pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem w badaniu dodatkowym z udziałem 37 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi. Ponadto, w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie wykazano dowodów na występowanie interakcji lekowych pomiędzy pertuzumabem a trastuzumabem lub pomiędzy pertuzumabem a docetakselem. Ten brak interakcji lekowych został potwierdzony w danych PK z badań NEOSPHERE i APHINITY.

W pięciu badaniach oceniano wpływ pertuzumabu na PK podawanych jednocześnie leków cytotoksycznych, docetakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapecytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Nie stwierdzono dowodów na interakcje PK pomiędzy pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. PK pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna, jak w badaniach z pojedynczym lekiem.

Trastuzumab

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy trastuzumabem a jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane PK z badań BO15935 i M77004 z udziałem kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity 6-α- hydroksypaklitaksel, POH i doksorubicynol, DOL) nie ulegała zmianie w obecności trastuzumabu

(8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca, a następnie odpowiednio 6 mg/kg mc. co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień dożylnie). Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Aktywność biologiczna D7D i wpływ kliniczny zwiększenia stężenia tego metabolitu były niejasne.

Dane z badania JP16003, będącego badaniem z jedną grupą terapeutyczną, w którym trastuzumab (4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca i 2 mg/kg mc. dożylnie co tydzień) i docetaksel (60 mg/m² pc. dożylnie) podawano Japonkom z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi sugerowały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym do badania BO18255 (ToGA) przeprowadzonego z udziałem mężczyzn i kobiet narodowości japońskiej z zaawansowanym rakiem

żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny podawanych z trastuzumabem lub bez. Wyniki tego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np.

5-FU) kapecytabiny nie ulegała zmianie pod wpływem jednoczesnego stosowania cisplatyny lub jednoczesnego stosowania cisplatyny w skojarzeniu z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina osiągała większe stężenia i miała dłuższy okres półtrwania, gdy podawano ją w skojarzeniu z trastuzumabem. Ta dane sugerują również, że jednoczesne stosowanie kapecytabiny lub jednoczesne stosowanie kapecytabiny w skojarzeniu z trastuzumabem nie miały wpływu na farmakokinetykę cisplatyny.

Dane PK z badania H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym HER2-dodatnim nowotworem złośliwym sugerowały, że trastuzumab nie miał wpływu na PK karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Po dokonaniu porównania symulowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po zastosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg mc. dawka nasycająca/2 mg/kg co tydzień dożylnie) i stężeń w surowicy obserwowanych u Japonek z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi (badanie JP16003), nie stwierdzono dowodów na wpływ jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników PK z dwóch badań II fazy (BO15935 i

M77004) oraz jednego badania III fazy (H0648g), w których pacjenci byli jednocześnie leczeni trastuzumabem i paklitakselem, a także dwóch badań II fazy, w których trastuzumab podawano w monoterapii (W016229 i MO16982) u kobiet z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi wskazuje, że poszczególne i średnie najmniejsze stężenia trastuzumabu w surowicy różniły się w ramach tego samego badania i między badaniami, ale nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednocześnie podawanego paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Porównanie danych PK trastuzumabu pochodzących z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem piersi były jednocześnie leczone trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną z danymi PK trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (H0649g) lub w skojarzeniu z antracykliną plus cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowały brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerowały, że karboplatyna nie miała wpływu

na PK trastuzumabu.

Jednoczesne podanie anastrozolu wydawało się nie mieć wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas otrzymywania

produktu leczniczego Phesgo i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża

W badaniach na zwierzętach pertuzumab wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję. Istnieją tylko ograniczone dane ze stosowania pertuzumabu u kobiet w ciąży.

Z badań na zwierzętach nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na zdolność rozrodczą (patrz punkt 5.3). Jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab zgłaszano przypadki zaburzeń wzrostu i (lub) czynności nerek płodu w połączeniu z małowodziem, z których część spowodowała śmiertelną hipoplazję płuc płodu.

Na podstawie powyższych badań na zwierzętach i danych z okresu po prowadzeniu leku do obrotu należy unikać stosowania produktu leczniczego Phesgo podczas ciąży chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety, które zajdą w ciążę, należy poinformować o możliwości uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem leczniczym Phesgo lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Phesgo bądź w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Phesgo, pożądane postępowanie obejmuje ścisłe monitorowanie pacjentki przez zespół wielospecjalistyczny.

Karmienie piersią

Ludzka immunoglobulina IgG jest wydzielana do mleka kobiecego, a możliwość wchłonięcia jej i szkodliwego działania na niemowlę jest nieznana; kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym Phesgo i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Pertuzumab

Nie przeprowadzono swoistych badań płodności na zwierzętach, aby ocenić wpływ pertuzumabu na płodność. Nie obserwowano działań niepożądanych na męskie i żeńskie narządy rozrodcze w

badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pertuzumabu małpom Cynomolgus, trwających do sześciu miesięcy (patrz punkt 5.3).

Trastuzumab

Badania wpływu trastuzumabu na reprodukcję przeprowadzone na małpach Cynomolgus nie

dostarczyły dowodów na zaburzenia płodności u samic małp Cynomolgus (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Phesgo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem lub zawroty głowy (patrz punkt 4.4), by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn aż do czasu złagodzenia objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥30%) zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo lub dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią były: łysienie, biegunka, nudności, niedokrwistość, astenia i bóle stawów.

Najczęstszymi ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (≥1%) zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo lub dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem były: gorączka neutropeniczna, niewydolność serca, gorączka, neutropenia, posocznica w przebiegu neutropenii, zmniejszenie liczby granulocytów i zapalenie płuc.

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Phesgo był na ogół spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem, z występowaniem reakcji w miejscu wstrzyknięcia jako dodatkowego działania niepożądanego (15,3% w porównaniu z 0,4%).

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA rozkład ciężkich zdarzeń niepożądanych był równomierny pomiędzy grupą terapeutyczną otrzymującą produkt leczniczy Phesgo a grupą otrzymującą dożylnie pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem. Następujące działania niepożądane były zgłaszane z większą częstością (≥ 5%) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Phesgo niż w grupie otrzymującej dożylnie pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem: łysienie 79% w porównaniu z 73%, ból mięśni 27% w porównaniu z 20,6% oraz duszność 12,1% w porównaniu z 6%.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem oceniano u 3834 pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi w badaniach rejestracyjnych CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. Bezpieczeństwo było na ogół spójne w tych badaniach, chociaż częstość występowania i najczęstsze działania niepożądane różniły się w zależności od tego, czy pertuzumab w skojarzeniu z trastuzumabem podawano równocześnie z lekami przeciwnowotworowymi, czy bez tych leków.

W Tabeli 2, w pierwszej kolumnie przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią we wspomnianych niżej rejestracyjnych badaniach klinicznych (n= 3834) oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Ponieważ pertuzumab jest stosowany w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy działaniem niepożądanym a konkretnym produktem leczniczym. W dwóch ostatnich kolumnach wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej

produktem leczniczym Phesgo w badaniu FEDERICA (n=243), gdy produkt leczniczy Phesgo był

podawany z chemioterapią i w monoterapii.

• CLEOPATRA, w którym pertuzumab był podawany w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem pacjentom z przerzutowym rakiem piersi (n= 453)

• NEOSPHERE (n= 309) i TRYPHAENA (n= 218), w których neoadjuwantową terapię pertuzumabem stosowano w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów z miejscowo zaawansowanym zapalnym lub wczesnym rakiem piersi

• APHINITY, w którym terapię adjuwantową pertuzumabem stosowano w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią zawierającą taksany opartą na antracyklinach lub bez antracyklin u pacjentów z wczesnym rakiem piersi (n= 2364)

• FEDERICA, w którym produkt leczniczy Phesgo (n= 243) lub dożylny pertuzumab i trastuzumab (n= 247) był najpierw podawany w skojarzeniu z chemioterapią (faza leczenia neoadjuwantowego), a następnie był podawany w monoterapii (faza leczenia adjuwantowego) u pacjentów z wczesnym rakiem piersi.

  Poniższe działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów

  MedDRA oraz kategorii częstości występowania:

• Bardzo często (≥ 1/10)

• Często (≥ 1/100 do < 1/10)

• Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)

• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)

• Bardzo rzadko (< 1/10 000)

• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W obrębie każdej z grup o określonej częstości występowania i klasie układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione począwszy od najcięższych.

Tabela 2 Podsumowanie działań niepożądanych u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem w rejestracyjnych badaniach klinicznych ^^, ^^ oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu †

^ Przedstawia dane zbiorcze z całego okresu leczenia w badaniu CLEOPATRA (data zakończenia zbierania danych 11 lutego 2014 r.; mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wyniosła 24); oraz z okresu leczenia neoadjuwantowego w badaniach NEOSPHERE (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wyniosła 4, we wszystkich grupach terapeutycznych) i TRYPHAENA (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wyniosła

3-6 w poszczególnych grupach terapeutycznych); z okresu leczenia w badaniu APHINITY (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wyniosła 18); a także z całego okresu leczenia w badaniu FEDERICA. (mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Phesgo wyniosła 18).

^^Przedstawia dane dotyczące produktu Phesgo z całego okresu leczenia w badaniu FEDERICA (mediana liczby cykli leczenia produktem Phesgo wyniosła 18)

* W tym zgłaszano działania niepożądane zakończone zgonem.

** Dla całego okresu leczenia w 4 badaniach (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Częstość występowania dysfunkcji lewej komory i zastoinowej niewydolności serca odzwierciedlają preferowane terminy MedDRA zgłaszane w poszczególnych badaniach.

°Terminy najczęściej zgłaszane w ramach terminów medycznych Reakcja anafilaktyczna i Reakcja związana z wstrzyknięciem/infuzją, które zostały dalej opisane w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych.

°° W badaniu FeDeriCa nie zgłoszono żadnych zdarzeń śródmiąższowej choroby płuc, ale zdarzenia te

obserwowano po podaniu trastuzumabu.

°°°Obserwowane tylko po podaniu produktu leczniczego Phesgo (związane z podaniem podskórnym). Większa częstość obserwowana w fazie leczenia adjuwantowego jest związana z dłuższym okresem leczenia, gdy produkt leczniczy Phesgo był podawany w monoterapii.

† Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu pertuzumabu i trastuzumabu

podawanego dożylnie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dysfunkcja lewej komory

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasy III lub IV według NYHA) ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych oraz do wartości <50% wyniosła 0,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo w porównaniu z 0% wśród pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego (gdy produkt był podawany jednocześnie z chemioterapią). Spośród pacjentów, u których wystąpiła objawowa niewydolność serca żaden pacjent leczony produktem leczniczym Phesgo nie odzyskał czynności serca sprzed leczenia w dniu zakończenia zbierania danych, a u jednego pacjenta zakończono leczenie produktem Phesgo z powodu zdarzenia objawowej niewydolności serca. Częstość występowania objawowej niewydolności serca ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości < 50% była podobna w fazie leczenia adjuwantowego (gdy produkt leczniczy był podawany w monoterapii) i w fazach obserwacji. Bezobjawowe lub łagodnie objawowe (klasy II według NYHA) zmniejszenie wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości <50% (potwierdzone wtórną LVEF) nie było zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i zgłaszane je u 0,4% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie było zgłoszeń bezobjawowego lub łagodnie objawowego (klasy II według NYHA) zmniejszenia wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych względem wartości początkowych i do wartości < 50% (potwierdzone powtórnym badaniem LVEF) w obu grupach w fazie leczenia adjuwantowego. W fazie obserwacji ten rodzaj zdarzenia dotyczącego serca wystąpił u 1,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i u 3,6% pacjentów leczonych dożylnie pertuzumabem i trastuzumabem.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA częstość występowania dysfunkcji lewej komory (ang. left ventricular dysfunction, LVD) podczas badanego leczenia była większa w grupie otrzymującej

placebo niż w grupie leczonej pertuzumabem (odpowiednio 8,6% i 6,6%). Częstość występowania objawowej LVD była także mniejsza w grupie leczonej pertuzumabem (1,8% w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z 1,5% w grupie leczonej pertuzumabem) (patrz punkt 4.4).

W badaniu NEOSPHERE z leczeniem neadjuwantowym, w którym pacjenci otrzymali cztery cykle pertuzumabu w terapii neoadjuwantowej częstość występowania LVD (w całym okresie leczenia) była większa w grupie leczonej pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem (7,5%) w porównaniu z grupą leczoną trastuzumabem i docetakselem (1,9%). Odnotowano jeden przypadek objawowej LVD w grupie leczonej pertuzumabem i trastuzumabem.

W badaniu TRYPHAENA z leczeniem neoadjuwantowym częstość występowania LVD (w całym okresie leczenia) wyniosła 8,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid), a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem; 9,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem po leczeniu FEC; oraz 6,6% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH (docetaksel, karboplatyna i trastuzumab). Częstość występowania objawowej LVD (zastoinowa niewydolność serca) wyniosła 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem po leczeniu FEC (z tej liczby wykluczono jednego pacjenta, u którego wystąpiła objawowa LVD w okresie leczenia FEC poprzedzającym otrzymanie pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem), a także 1,3% w grupie leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z TCH. U żadnego z pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i FEC, po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem nie wystąpiła objawowa LVD.

W okresie leczenia neoadjuwantowego w badaniu BERENICE częstość występowania objawowej LVD klasy III/IV według NYHA (zastoinowa niewydolność serca według NCI-CTCAE w.4) wyniosła 1,5% w grupie leczonej schematem o podwyższonej gęstości dawki (ang. dose dense) doksorubicyny i cyklofosfamidu (AC), po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem, natomiast w grupie leczonej FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem objawowa LVD nie wystąpiła u żadnego pacjenta (0%). Częstość występowania bezobjawowej LVD (zmniejszenie frakcji wyrzutowej według NCI-CTCAE w.4) wyniosła 7% w grupie leczonej schematem „dose dense” AC, po którym następowało leczenie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem oraz 3,5% w grupie leczone FEC, a następnie pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem i docetakselem.

W badaniu APHINITY częstość występowania objawowej niewydolności serca (klasy III lub IV według NYHA) ze zmniejszeniem LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości początkowych i do wartości <50% wyniosła <1% (0,6% wśród pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 0,3% pacjentów otrzymujących placebo). Wśród pacjentów z objawową niewydolnością serca u 46,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i 57,1% pacjentów otrzymujących placebo czynność serca powróciła do stanu sprzed leczenia (co definiowano jako 2 kolejne pomiary LVEF przekraczające 50%) w dniu zakończenia zbierania danych. Większość zdarzeń zgłaszano u pacjentów leczonych antracykliną. Bezobjawowe lub łagodnie objawowe (klasy II według NYHA) zmniejszenie wartości LVEF o co najmniej 10 punktów procentowych od stanu wyjściowego i do wartości <50% zgłoszono u 2,7% pacjentów leczonych pertuzumabem oraz u 2,8% pacjentów otrzymujących placebo, przy czym u 79,7% pacjentów leczonych pertuzumabem i 80,6% pacjentów otrzymujących placebo nastąpił powrót do stanu sprzed leczenia w dniu zakończenia zbierania danych.

Reakcje związane z wstrzyknięciem/infuzją

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA reakcję związaną z wstrzyknięciem/infuzją definiowano jako każdą reakcję ogólnoustrojową zgłaszaną w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Phesgo lub dożylnego pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Reakcje związane z wstrzyknięciem były zgłaszane u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo, a reakcje związane z infuzją były zgłaszane u 10,7% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego nie zgłaszano reakcji związanych z wstrzyknięciem u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo, a reakcje związane z infuzją zgłoszono u 1,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Większość ogólnoustrojowych reakcji związanych z wstrzyknięciem/infuzją obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Phesgo lub dożylnego pertuzumabu i trastuzumabu stanowiły dreszcze, nudności lub wymioty.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia definiowane jako każda reakcja miejscowa występująca w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego Phesgo były zgłaszane u 6,9% oraz u 12,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo odpowiednio w fazie leczenia neoadjuwantowego i w fazie leczenia adjuwantowego, a wszystkie były zdarzeniami o 1. lub 2. stopniu nasilenia. Większość

miejscowych reakcji związanych z wstrzyknięciem obserwowanych po podaniu produktu leczniczego Phesgo to ból w miejscu wstrzyknięcia lub rumień w miejscu wstrzyknięcia.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

Reakcją związaną z podaniem leku określano w badaniach rejestracyjnych każde zdarzenie zgłaszane jako nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna, ostra reakcja na wlew lub zespół uwalniania cytokin występujące podczas infuzji lub w dniu infuzji. W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA początkową dawkę pertuzumabu podawano dzień przed podaniem trastuzumabu i docetakselu, co miało umożliwić zbadanie reakcji związanych z pertuzumabem. Pierwszego dnia, gdy podawano tylko pertuzumab, całkowita częstość występowania reakcji związanych z infuzją wyniosła 9,8% w grupie otrzymującej placebo i 13,2% w grupie leczonej pertuzumabem, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Najczęstszymi reakcjami związanymi z infuzją (≥1%) w grupie leczonej pertuzumabem były: gorączka, dreszcze, uczucie zmęczenia, ból głowy, astenia, nadwrażliwość i wymioty.

Podczas drugiego cyklu, gdy wszystkie produkty lecznicze były podawane tego samego dnia, najczęstszymi reakcjami związanymi z infuzją (≥1%) w grupie leczonej pertuzumabem były: uczucie zmęczenia, nadwrażliwość na lek, zaburzenia smaku, nadwrażliwość, ból mięśni i wymioty (patrz punkt 4.4).

W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym pertuzumab podawano w tym samym dniu, co inne leczenie badane. Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 18,6%-25% pacjentów pierwszego dnia po podaniu pertuzumabu (w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią). Rodzaj i nasilenie zdarzeń były spójne ze zdarzeniami obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA, przy czym większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksja

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA całkowita częstość występowania zdarzeń nadwrażliwości/anafilaksji zgłaszanych w związku z terapią ukierunkowaną na HER2 wyniosła 1,2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo w porównaniu z 0,8% u pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem, przy czym żadne z tych zdarzeń nie miało nasilenia w stopniu 3.-4. według NCI-CTCAE (wersja 4.0) (patrz punkt 4.4). U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie nadwrażliwości/anafilaksji podczas lub bezpośrednio po podaniu produktu leczniczego Phesgo; w pierwszym cyklu, co doprowadziło do zakończenia leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W fazie leczenia neoadjuwantowego nadwrażliwość na lek wystąpiła u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo oraz u 0,4% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. W fazie leczenia adjuwantowego nadwrażliwość na lek wystąpiła u 0,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo, a u żadnego pacjenta leczonego dożylnie pertuzumabem i trastuzumabem nie wystąpiła nadwrażliwość lub nadwrażliwość na lek.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA dotyczącym przerzutowego raka piersi całkowita częstość występowania zdarzeń nadwrażliwości/anafilaksji zgłaszanych przez badacza w całym okresie leczenia wyniosła 9,3% w grupie otrzymującej placebo i 11,3% w grupie leczonej pertuzumabem, z czego odpowiednio 2,5% i 2% stanowiły zdarzenia w stopniu 3.-4. według NCI-CTCAE. Łącznie 2 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem doświadczyło zdarzeń opisanych przez badacza jako anafilaksja (patrz punkt 4.4).

Ogółem, większość reakcji nadwrażliwości miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała w wyniku leczenia. Na podstawie modyfikacji wprowadzonych do schematu leczenia większość reakcji oceniono jako wtórne do infuzji docetakselu.

W badaniach z leczeniem neoadjuwantowym i adjuwantowym zdarzenia nadwrażliwości/anafilaksji były spójne ze zdarzeniami obserwowanymi w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE anafilaksja wystąpiła u dwóch pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem i docetakselem. Zarówno w badaniu TRYPHAENA, jak i w badaniu APHINITY całkowita częstość występowania nadwrażliwości/anafilaksji była największa w grupie leczonej pertuzumabem i TCH (odpowiednio 13,2% i 7,6%), przy czym odpowiednio 2,6% i 1,3% zdarzeń było zdarzeniami stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE.

Gorączka neutropeniczna

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA gorączka neutropeniczna (stopnia 3. lub 4.) wystąpiła u 6,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 5,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego nie wystąpiły zdarzenia gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.).

Podobnie jak w badaniach rejestracyjnych z dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem większą częstość występowania gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.) obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem (13%), podobnie, częstość występowania gorączki neutropenicznej wśród pacjentów rasy żółtej leczonych produktem leczniczym Phesgo była także większa (13,7%) w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia

adjuwantowego nie obserwowano zdarzeń gorączki neutropenicznej (stopnia 3. lub 4.) w żadnej

grupie.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA u większości pacjentów z obu grup leczenia wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie leukopenii (63% pacjentów w grupie leczonej pertuzumabem i 58,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo), z czego większość stanowiły zdarzenia neutropenii (patrz punkt 4.4). Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 13,7% pacjentów leczonych pertuzumabem oraz u 7,6% pacjentów otrzymujących placebo. W obu grupach terapeutycznych odsetek pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna był największy w pierwszym cyklu leczenia, a następnie równomiernie się zmniejszał. Zwiększoną częstość występowania gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej w obu grupach terapeutycznych w porównaniu z pacjentami innych ras i z innych regionów geograficznych. Wśród pacjentów rasy żółtej częstość występowania gorączki neutropenicznej była większa w grupie leczonej pertuzumabem (25,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (11,3%).

W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w ramach terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 7,5% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA gorączka neutropeniczna wystąpiła u 17,1% pacjentów leczonych pertuzumabem + TCH w terapii neoadjuwantowej oraz u 9,3% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania gorączki neutropenicznej była większa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle pertuzumabu, niezależnie od podawanej chemioterapii.

Podobnie, jak w badaniu CLEOPATRA większą częstość występowania neutropenii i gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej w porównaniu z innymi pacjentami w obu badaniach z terapią neoadjuwantową. W badaniu NEOSPHERE gorączka neutropeniczna wystąpiła u 8,3% pacjentów rasy żółtej leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 4% pacjentów rasy żółtej leczonych trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej.

W badaniu APHINITY gorączka neutropeniczna wystąpiła u 12,1% pacjentów leczonych pertuzumabem i u 11,1% pacjentów otrzymujących placebo. Podobnie, jak w badaniach CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE większą częstość występowania gorączki neutropenicznej obserwowano wśród pacjentów rasy żółtej leczonych pertuzumabem w porównaniu z pacjentami innych ras w badaniu APHINITY (15,9% pacjentów leczonych pertuzumabem i 9,9% pacjentów otrzymujących placebo).

Biegunka

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA w fazie leczenia neoadjuwantowego biegunka występowała u 60,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 54,8% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Biegunkę stopnia ≥ 3. zgłoszono u 6,6% pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Phesgo w porównaniu z 4% pacjentów z grupy leczonej dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem (patrz punkt 4.4).

W fazie leczenia adjuwantowego biegunka wystąpiła u 17,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo oraz u 20,6% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Biegunkę stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Phesgo w porównaniu z 1,2% pacjentów z grupy leczonej dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi biegunka wystąpiła u 68,4% pacjentów leczonych pertuzumabem i 48,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i występowała w kilku pierwszych cyklach leczenia. Częstość występowania biegunki w stopniu 3.-4. według NCI-CTCAE wyniosła 9,3% w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu z 5,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Mediana czasu trwania najdłuższego epizodu wyniosła 18 dni u pacjentów leczonych pertuzumabem i 8 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia biegunki dobrze reagowały na postępowanie proaktywne polegające na podaniu leków przeciwbiegunkowych.

W badaniu NEOSPHERE biegunka wystąpiła u 45,8% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 33,6% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA biegunka wystąpiła u 72,3% pacjentów leczonych pertuzumabem+TCH w terapii neoadjuwantowej oraz u 61,4% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. W obu badaniach większość zdarzeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

W badaniu APHINITY większą częstość występowania biegunki zgłaszano w grupie leczonej pertuzumabem (71,2%) niż w grupie placebo (45,2%). Biegunkę stopnia ≥ 3. zgłoszono u 9,8% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 3,7% z grupy otrzymującej placebo. Większość zgłoszonych zdarzeń miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Największą częstość występowania biegunki (wszystkich stopni nasilenia) zgłoszono w okresie leczenia ukierunkowanego molekularnie w skojarzeniu z chemioterapią taksanami (61,4% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 33,8% pacjentów z grupy placebo). Częstość występowania biegunki była dużo mniejsza po zakończeniu chemioterapii – biegunka występowała u 18,1% pacjentów z grupy leczonej pertuzumabem w porównaniu z 9,2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w okresie po chemioterapii i terapii ukierunkowanej molekularnie.

Wysypka

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA wysypka wystąpiła u 10,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 15,5% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem w fazie leczenia neoadjuwantowego. W fazie leczenia adjuwantowego wysypka wystąpiła u 8,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i u 8,7% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Większość zdarzeń wysypki miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka wystąpiła u 51,7% pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 38,9% pacjentów otrzymujących placebo.

Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. lub 2., występowała w pierwszych dwóch cyklach i

reagowała na standardowe leczenie, takie jak miejscowe lub doustne leczenie trądziku.

W badaniu NEOSPHERE wysypka wystąpiła u 40,2% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 29% pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem. W badaniu TRYPHAENA wysypka wstąpiła u 36,8% pacjentów leczonych pertuzumabem + TCH w terapii neoadjuwantowej i u 20% pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC. Częstość występowania wysypki była większa wśród pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle pertuzumabu, niezależnie od podanej chemioterapii.

W badaniu APHINITY wysypka jako działanie niepożądane wystąpiła u 25,8% pacjentów w grupie leczonej pertuzumabem w porównaniu z 20,3% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Większość zdarzeń wysypki miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Produkt leczniczy Phesgo

W badaniu rejestracyjnym FEDERICA częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI- CTCAE w.4 była zrównoważona w dwóch grupach terapeutycznych (13,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 13,9% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem) w fazie leczenia neoadjuwantowego i była ona istotnie mniejsza w fazie leczenia adjuwantowego (0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo i 0% pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem).

Pertuzumab podawany dożylnie w skojarzeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W badaniu rejestracyjnym CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE w.3 była wyważona w dwóch grupach terapeutycznych (86,3% pacjentów leczonych pertuzumabem i 86,6% pacjentów otrzymujących placebo, w tym odpowiednio 60,7% i 64,8% stanowiła neutropenia stopnia 4.).

W badaniu NEOSPHERE częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE w.3 wyniosła 74,5% u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej w porównaniu z 84,5% u pacjentów leczonych trastuzumabem i docetakselem, w tym odpowiednio 50,9% i 60,2% stanowiła neutropenia stopnia 4. W badaniu TRYPHAENA częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE w.3 wyniosła 85,3% u pacjentów leczonych pertuzumabem+ TCH w terapii neoadjuwantowej oraz 77% u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i docetakselem w terapii neoadjuwantowej po leczeniu FEC, w tym odpowiednio 66,7% i 59,5% stanowiła neutropenia stopnia 4.

W badaniu APHINITY częstość występowania neutropenii stopnia 3.-4. według NCI-CTCAE w.4 wyniosła 40,6% wśród pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z 39,1% wśród pacjentów leczonych placebo, trastuzumabem i chemioterapią, w tym odpowiednio 28,3% i 26,5% stanowiła neutropenia stopnia 4.

Immunogenność

Podobnie, jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej na pertuzumab i trastuzumab u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo.

W badaniu FEDERICA częstość występowania przeciwciał przeciwko pertuzumabowi i przeciwciał przeciwko trastuzumabowi powstałych podczas leczenia wyniosła odpowiednio 10,6% (26/245) i 0,4% (1/245) u pacjentów leczonych dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem. Przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u trzech pacjentów spośród tych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko pertuzumabowi.

Częstość występowania przeciwciał przeciwko pertuzumabowi, przeciwko trastuzumabowi i przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie powstałych podczas leczenia wyniosła odpowiednio 12,9% (31/241), 2,1% (5/241) i 6,3% (15/238) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Phesgo. Wśród tych pacjentów, przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u dwóch pacjentów oraz przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi wykryto u jednego pacjenta.

Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał przeciwko pertuzumabowi, przeciwko trastuzumabowi lub przeciwko rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie po leczeniu produktem leczniczym Phesgo jest nieznane.

Zmiana leczenia z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo (lub odwrotnie)

W badaniu MO40628 oceniano bezpieczeństwo zmiany z dożylnie podawanego pertuzumabu i trastuzumabu na produkt leczniczy Phesgo podawany podskórnie (grupa A) i na odwrót (grupa B), a głównym celem badania była ocena preferencji pacjentów wobec produktu Phesgo (szczegóły dotyczące projektu badania, patrz punkt 5.1).

Wśród pacjentów z grupy A częstość występowania zdarzeń niepożądanych w cyklach 1.-3. (leczenie

dożylne) wynosiła 77,5% (62/80 pacjentów) w porównaniu z 72,5% (58/80 pacjentów) w cyklach 4.-

6. (leczenie w postaci podskórnej).Wśród pacjentów z grupy B częstość występowania zdarzeń niepożądanych w cyklach 1.-3. (leczenie w postaci podskórnej) wyniosła 77,5% (62/80 pacjentów) w porównaniu z 63,8% (51/80 pacjentów) w cyklach 4.-6. (leczenie dożylne), głównie z powodu większej częstości występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (wszystkie o nasileniu 1. lub 2. stopnia) podczas podawania produktu leczniczego Phesgo. Odsetki ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych o nasileniu 3. stopnia i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zakończenia leczenia odnotowane przed zmianą leczenia (cykle 1.-3.) były małe (< 6%) i podobne do odsetków ich występowania po zmianie leczenia (cykle 4.-6.).

Nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych o nasileniu 4. lub w 5. stopnia.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu FEDERICA nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania

produktu leczniczego Phesgo pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 a pacjentami w wieku < 65 lat.

Jednak w rejestracyjnych badaniach klinicznych z pertuzumabem, w których dożylny pertuzumab był podawany w skojarzeniu z trastuzumabem obserwowano zmniejszone łaknienie, niedokrwistość, zmniejszenie masy ciała, astenię, zaburzenia smaku, neuropatię obwodową, hipomagnezemię i biegunkę, które występowały z częstością ≥ 5% większą u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n=418) w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat (n=2926).

Dane z badań klinicznych dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat leczonych produktem leczniczym Phesgo lub dożylnym pertuzumabem i trastuzumabem są ograniczone. Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu wykazują brak różnic w bezpieczeństwie stosowania pertuzumabu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów wieku ≥ 65 i < 65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa badana dawka produktu leczniczego Phesgo to 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wprowadzić odpowiednie leczenie objawowe.