Litfulo 50 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Litfulo 50 mg
Litfulo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkich przypadków łysienia plackowatego u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej (patrz punkt 5.1).
Leczenie powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego i mającą doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu łysienia plackowatego.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę.
Należy indywidualnie i regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem.
U pacjentów niewykazujących korzyści terapeutycznych po 36 tygodniach należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.
Badania laboratoryjne
Tabela 1. Parametry laboratoryjne i wytyczne dotyczące monitorowania
| Parametry laboratoryjne | Wytyczne dotyczące monitorowania | Działanie |
| Liczba płytek krwi | Przed rozpoczęciem leczenia,4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z rutynowym sposobem postępowania z pacjentem | Jeżeli liczba płytek krwi wynosi< 50 × 103/mm3, leczenie należy przerwać. |
| Limfocyty | Jeśli ALC wynosi< 0,5 × 103/mm3, leczenie należy przerwać, po czym możnaje wznowić, gdy ALC będzie ponownie większa od tej wartości. |
Skrót: ALC = bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count)
Rozpoczęcie leczenia
Leczenia ritlecytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi < 0,5 × 103/mm3 albo liczba płytek krwi wynosi < 100 × 103/mm3 (patrz punkt 4.4).
Przerwanie lub zaprzestanie leczenia
Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne, należy przerwać stosowanie ritlecytynibu do czasu ustąpienia objawów zakażenia (patrz punkt 4.4).
Przerwanie lub zaprzestanie leczenia może być konieczne dla opanowania zaburzeń hematologicznych opisanych w tabeli 1.
Jeśli konieczne jest przerwanie leczenia na krócej niż 6 tygodni, ryzyko znacznej utraty włosów odrastających na skórze głowy jest niskie.
Pominięte dawki
W przypadku pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi przyjęcie jej tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie przyjmowanie leku należy wznowić o zwykle zaplanowanej porze.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Nie badano stosowania ritlecytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) ani u pacjentów z przeszczepioną nerką i dlatego nie zaleca się stosowania u nich tego produktu.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A według skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B według skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Ritlecytynib jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone.
Dzieci i młodzież
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Litfulo u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Litfulo należy przyjmować raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
Kapsułki należy połykać w całości i nie należy ich kruszyć, dzielić ani żuć, gdyż te sposoby podawania nie były badane w badaniach klinicznych.
Ritlecytynib powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy odpowiednie alternatywne metody leczenia nie są dostępne u pacjentów:
-
w wieku 65 lat i starszych;
-
z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (takimi jak długotrwałe palenie obecnie lub w przeszłości) w wywiadzie;
-
z czynnikami ryzyka nowotworów złośliwych (np. nowotwór złośliwy występujący obecnie lub w wywiadzie)
Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących ritlecytynib zgłaszano ciężkie zakażenia. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie wyrostka robaczkowego, zakażenie COVID-19 (w tym zapalenie płuc) i posocznica. Nie wolno rozpoczynać leczenia ritlecytynibem u pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem (patrz punkt 4.3).
Ryzyka i korzyści z leczenia należy rozważyć u pacjentów:
-
z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem
-
którzy byli narażeni na gruźlicę
-
z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie
-
którzy mieszkali lub podróżowali po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic, lub
-
ze współistniejącymi chorobami, które mogą ich predysponować do zakażenia.
Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów zakażenia w trakcie i po zakończeniu leczenia ritlecytynibem. Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. Pacjent, u którego rozwinie się nowe zakażenie podczas leczenia ritlecytynibem, powinien zostać poddany szybkim i kompleksowym badaniom diagnostycznym, które przeprowadza się u pacjentów z obniżoną odpornością. Ponadto u pacjenta należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe i ściśle go monitorować. Podawanie ritlecytynibu, jeśli je przerwano, można wznowić po ustąpieniu zakażenia.
Ze względu na większą częstość występowania zakażeń u osób w podeszłym wieku i ogólnie
u pacjentów z cukrzycą, należy zachować ostrożność podczas leczenia tych populacji pacjentów, zwracając szczególną uwagę na występowanie zakażeń. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych ritlecytynib powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 4.2).
Gruźlica
Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem pacjenci powinni zostać przebadani w kierunku gruźlicy.
Ritlecytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą (patrz punkt 4.3). U pacjentów z nowo rozpoznaną gruźlicą utajoną lub wcześniej nieleczoną gruźlicą utajoną leczenie przeciwgruźlicze należy wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem. W przypadku
pacjentów z ujemnym wynikiem testu na gruźlicę utajoną, ale należących do grupy wysokiego ryzyka, przed rozpoczęciem terapii ritlecytynibem w dalszym ciągu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. W tej grupie również w trakcie leczenia ritlecytynibem należy rozważyć badanie pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowania na gruźlicę.
Reaktywacja wirusów
Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym wirusa opryszczki (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, można rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia choroby.
Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem należy przeprowadzić badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Pacjenci z objawami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z badań dotyczących ritlecytynibu. Podczas terapii ritlecytynibem zaleca się monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Jeśli istnieją dowody na reaktywację, należy skonsultować się
z hepatologiem.
Nowotwory złośliwe (w tym nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry)
U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano nowotwory złośliwe, w tym nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC).
W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek – tofacytynib (inny inhibitor JAK) – z udziałem pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w grupie leczonej tofacytynibem obserwowano większy odsetek nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka płuca, chłoniaka i NMSC, niż w grupie otrzymującej inhibitory czynnika martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor, TNF).
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą obecnie lub palili w przeszłości wyroby tytoniowe lub pacjentów z czynnikami ryzyka nowotworów złośliwych (np. nowotwór złośliwy występujący obecnie lub w wywiadzie) ritlecytynib powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
Wszystkim pacjentom zaleca się okresowe badanie skóry, a zwłaszcza tym z czynnikami ryzyka zachorowania na nowotwór złośliwy skóry.
Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events,
MACE)
U pacjentów leczonych ritlecytynibem zgłaszano przypadki MACE.
W dużym randomizowanym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek – tofacytynib (inny inhibitor JAK) – z udziałem pacjentów chorych na RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, w grupie leczonej tofacytynibem obserwowano większy odsetek MACE, zdefiniowanych jako zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem niż w grupie otrzymującej inhibitory TNF.
Dlatego też u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą obecnie lub palili w przeszłości wyroby tytoniowe i pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego ritlecytynib powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE)
Zgłaszano przypadki zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DTV) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) u pacjentów leczonych ritlecytynibem.
W dużym badaniu klinicznym tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z randomizacją, prowadzonym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, u pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, obserwowano zależną od dawki większą częstość występowania VTE, w tym DVT i PE w grupie leczonej tofacytynibem niż w grupie otrzymującej inhibitory TNF.
U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworów złośliwych (patrz również punkt 4.4 „Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe” i „Nowotwory złośliwe”) ritlecytynib powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zachorowania na VTE, innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworów złośliwych, ritlecytynib powinien być stosowany ostrożnie. Czynniki ryzyka zachorowania na VTE inne niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworów złośliwych obejmują pacjentów, u których wcześniej występowała VTE, pacjentów, którzy zostali poddani rozległemu zabiegowi chirurgicznemu, unieruchomieniu, stosowali złożone hormonalne produkty antykoncepcyjne lub hormonalną terapię zastępczą, lub mają wrodzone zaburzenia krzepnięcia krwi.
W trakcie leczenia ritlecytynibem pacjenci powinni być okresowo poddawani ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka zachorowania na VTE.
Należy niezwłocznie poddać ocenie pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi VTE oraz przerwać stosowanie ritlecytynibu u pacjentów z podejrzeniem VTE, niezależnie od przyjmowanej dawki.
Zdarzenia neurologiczne
W badaniach toksyczności przewlekłej u psów rasy beagle obserwowano dystrofię neuroaksonalną związaną ze stosowaniem ritlecytynibu (patrz punkt 5.3). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionych objawów neurologicznych leczenie ritlecytynibem należy przerwać.
Nieprawidłowości hematologiczne
Leczenie ritlecytynibem wiązało się ze zmniejszeniem liczby limfocytów i płytek krwi (patrz
punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem u pacjenta należy wykonać oznaczenie ALC i liczby płytek krwi. Leczenia ritlecytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z ALC
< 0,5 × 103/mm3 lub liczbą płytek krwi < 100 × 103/mm3. Zależnie od nieprawidłowości w ALC
i liczbie płytek krwi, po rozpoczęciu leczenia ritlecytynibem zaleca się przerwanie albo zaprzestanie stosowania tego produktu (patrz punkt 4.2). Oznaczanie ALC i liczby płytek krwi zalecane jest po
4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia ritlecytynibem, a następnie zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania z pacjentem.
Szczepienia
Brak dostępnych danych dotyczących odpowiedzi na szczepienie u pacjentów leczonych ritlecytynibem. Należy unikać stosowania żywych, atenuowanych szczepionek w trakcie lub bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia ritlecytynibem. Zaleca się, aby przed wdrożeniem ritlecytynibu pacjenci zostali poddani wszystkim obowiązkowym szczepieniom, w tym szczepieniom profilaktycznym przeciwko półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień.
Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych
Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Wiek okazał się czynnikiem ryzyka obniżenia ALC u pacjentów w wieku ≥ 65 lat.
Ze względu na zwiększone ryzyko występowania MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, które zaobserwowano w dużym badaniu tofacytynibu (innego inhibitora JAK) z randomizacją, ritlecytynib powinien być stosowany u tych pacjentów wyłącznie w przypadku, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Laktoza
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ritlecytynibu
Jednoczesne stosowanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg zwiększało pole pod krzywą (AUC)inf ritlecytynibu o około 15%. Nie jest to jednak uważane za istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki, gdy ritlecytynib jest stosowany jednocześnie z inhibitorami CYP3A.
Jednoczesne stosowanie ryfampicyny, silnego induktora enzymów CYP, w wielokrotnych dawkach wynoszących 600 mg zmniejszało AUCinf ritlecytynibu o około 44%. Nie jest to jednak uważane za istotne klinicznie i w związku z tym nie ma konieczności modyfikacji dawki w przypadku stosowania ritlecytynibu jednocześnie z induktorami enzymów CYP.
Potencjalny wpływ ritlecytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg raz na dobę zwiększało AUCinf i Cmax midazolamu, substratu CYP3A4, odpowiednio około 2,7-krotnie i 1,8-krotnie.
Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ritlecytynibu jednocześnie z substratami CYP3A (np. chinidyną, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, pimozydem), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące modyfikacji dawki substratu CYP3A (np. kolchicyny, ewerolimusu, takrolimusu, syrolimusu).
Stosowanie ritlecytynibu w wielokrotnych dawkach wynoszących 200 mg raz na dobę zwiększało AUCinf i Cmax kofeiny, substratu CYP1A2, odpowiednio około 2,7-krotnie i 1,1-krotnie. Ritlecytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ritlecytynibu jednocześnie z innymi substratami CYP1A2 (np. tyzanidyną), gdyż umiarkowane zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. Należy rozważyć zalecenia dotyczące modyfikacji dawki substratu CYP1A2 (np. teofiliny, pirfenidonu).
Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 400 mg ritlecytynibu zwiększało AUCinf sumatryptanu [substratu transportera kationów organicznych (OCT)1] od około 1,3-krotnie do około 1,5-krotnie
w porównaniu z dawką sumatryptanu w monoterapii. Uważa się, że zwiększenie ekspozycji na sumatryptan nie jest istotne klinicznie. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania ritlecytynibu i substratów OCT1, gdyż niewielkie zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych.
Ritlecytynib nie powodował istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na doustne produkty antykoncepcyjne (np. etynyloestradiol lub lewonorgestrel), substraty CYP2B6 (np. efawirenz), substraty CYP2C (np. tolbutamid), ani substraty transportera anionów organicznych (OAT)P1B1, białko oporności raka piersi i OAT3 (np. rozuwastatyna).
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym
Ritlecytynib nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Litfulo.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ritlecytynibu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ritlecytynib w dużych dawkach miał działanie teratogenne u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Litfulo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ritlecytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Litfulo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Nie oceniano wpływu ritlecytynibu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów przy klinicznie istotnych ekspozycjach (patrz punkt 5.3).
Litfulo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: biegunka (9,2%), trądzik (6,2%), zakażenia górnych dróg oddechowych (6,2%), pokrzywka (4,6%), wysypka (3,8%), zapalenie mieszków włosowych (3,1%) i zawroty głowy (2,3%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Łącznie 1630 pacjentów było leczonych ritlecytynibem, co odpowiada 3751 pacjentolatom ekspozycji. W celu oceny bezpieczeństwa stosowania ritlecytynibu w porównaniu z placebo na okres
do 24 tygodni od rozpoczęcia leczenia połączono trzy badania kliniczne prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (130 uczestników otrzymywało ritlecytynib w dawce 50 mg na dobę, a 213 placebo).
W tabeli 2 wyszczególniono wszystkie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących łysienia plackowatego, prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do
< 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy działań niepożądanych o podanej częstości występowania wymieniono je zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 2. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Często | Niezbyt często |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | PółpasiecZapalenie mieszków włosowych Zakażenia górnych dróg oddechowych | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Trądzik Pokrzywka Wysypka | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi | Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie liczby limfocytów Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej> 3 × GGNaZwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej> 3 × GGNa |
a. Obejmuje zmiany wykryte podczas monitorowania laboratoryjnego.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni, zakażenia zgłoszono ogółem u 31% pacjentów (80,35 na 100 pacjentolat) otrzymujących placebo i u 33% pacjentów (74,53 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg. W badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, zakażenia zgłoszono ogółem u 51% pacjentów (89,32 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej.
Wśród wszystkich pacjentów leczonych ritlecytynibem w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa, w tym w badaniu długoterminowym oraz badaniu dotyczącym bielactwa nabytego, zakażenia zgłoszono ogółem u 56,3% pacjentów (45,3 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo odsetek pacjentów, u których zgłoszono półpasiec (jako działanie niepożądane zaklasyfikowane do zakażeń), wyniósł 1,5%
w grupie leczonej ritlecytynibem w dawce 50 mg oraz 0 w grupie otrzymującej placebo. U żadnego z pacjentów, u których stwierdzono półpasiec, nie miał on ciężkiego nasilenia. U jednego pacjenta leczonego ritlecytynibem w dawce 200/50 mg (200 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 50 mg raz na dobę) doszło do zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca, które spełniało kryteria
zakażenia oportunistycznego (półpasiec obejmujący wiele dermatomów). W badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, u 2,3% pacjentów (2,61 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej zgłoszono półpasiec. Wśród wszystkich pacjentów leczonych ritlecytynibem
w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa, w tym w badaniu długoterminowym oraz badaniu dotyczącym bielactwa nabytego, zapadalność na półpasiec wyniosła 1,05 na 100 pacjentolat u pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej.
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni, nie zgłoszono ciężkich zakażeń ani w grupie pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg, ani
w grupie placebo. Odsetek i częstość ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 200/50 mg wyniosły 0,9% (2,66 na 100 pacjentolat). W badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, ciężkie zakażenia zgłoszono u 0,8% pacjentów (0,86 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce
50 mg lub większej. Wśród wszystkich pacjentów leczonych ritlecytynibem w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa, w tym w badaniu długoterminowym oraz dotyczącym bielactwa nabytego, odsetek
i częstość ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej wyniosły 1,3% (0,57 na 100 pacjentolat).
Zakażenia oportunistyczne
Półpasiec obejmujący wiele dermatomów, należący do zakażeń oportunistycznych, wystąpił u jednego pacjenta (0,50 na 100 pacjentolat) leczonego ritlecytynibem w dawce 200/50 mg w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u żadnego pacjenta w badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, oraz u 4 pacjentów (0,12 na 100 pacjentolat) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa stosowania, w tym w badaniu długoterminowym i badaniu dotyczącym bielactwa nabytego. Przypadki półpaśca o charakterze oportunistycznym miały nasilenie łagodne lub umiarkowane.
Zmniejszenie liczby limfocytów
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni,
i w badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, leczenie ritlecytynibem wiązało się ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Maksymalny wpływ na liczbę limfocytów zaobserwowano w okresie 4 tygodni, po czym ich liczba utrzymywała się na obniżonym, stabilnym poziomie podczas dalszego leczenia.
Wśród wszystkich pacjentów leczonych ritlecytynibem w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa, w tym w badaniu długoterminowym i badaniu dotyczącym bielactwa, potwierdzona
ALC < 0,5 × 103/mm3 wystąpiła u 3 uczestników (0,2%) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg.
Zmniejszenie liczby płytek krwi
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni,
i w badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, leczenie ritlecytynibem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Maksymalny wpływ na liczbę płytek krwi zaobserwowano w ciągu 4 tygodni, po czym ich liczba utrzymywała się na obniżonym, stabilnym poziomie podczas dalszego leczenia.
Wśród wszystkich pacjentów leczonych ritlecytynibem w zintegrowanej analizie bezpieczeństwa, w tym w badaniu długoterminowym i badaniu dotyczącym bielactwa nabytego, 2 pacjentów (0,1%) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej miało potwierdzoną liczbę płytek krwi
< 100 × 103/mm3.
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK)
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni, zwiększenie aktywności CPK we krwi zgłoszono u 2 pacjentów (1,5%) leczonych ritlecytynibem
w dawce 50 mg. W badaniu AA-I, trwającym do 48 tygodni, zwiększenie aktywności CPK we krwi zgłoszono u 3,8% pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej. Zwiększenie aktywności CPK > 5 × górna granica normy (GGN) wystąpiło u 2 (0,9%) pacjentów otrzymujących placebo i u 5 (3,9%) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg. W badaniu AA-I, trwającym do
48 tygodni, zwiększenie aktywności CPK > 5 × GGN zgłoszono u 6,6% pacjentów leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej. Większość przypadków zwiększenia aktywności CPK była przemijająca i w żadnym nie doszło do przerwania leczenia.
Zwiększenie aktywności transaminaz
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających do 24 tygodni, przypadki zwiększenia aktywności AlAT i AspAT (> 3 × GGN) zgłoszono odpowiednio u 3 pacjentów (0,9%)
i 2 pacjentów (0,6%) leczonych ritlecytynibem w dawce 50 mg lub większej. Większość przypadków
zwiększenia aktywności AlAT i AspAT była przemijająca i u żadnego pacjenta nie doszło do przerwania leczenia.
Dzieci i młodzież
Łącznie 181 nastolatków (w wieku od 12 do < 18 lat) zostało włączonych do badań klinicznych dotyczących stosowania ritlecytynibu u pacjentów z łysieniem plackowatym.
Profil bezpieczeństwa obserwowany u nastolatków był podobny do tego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo ritlecytynib podawano
w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 800 mg oraz w wielokrotnych dawkach doustnych wynoszących 400 mg na dobę przez 14 dni. Nie zidentyfikowano szczególnych działań toksycznych.
W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych
i podmiotowych objawów działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Nie ma swoistej odtrutki po przedawkowaniu ritlecytynibu. Leczenie powinno być objawowe i wspomagające.
Dane farmakokinetyczne dotyczące pojedynczej dawki doustnej wynoszącej do 800 mg u zdrowych dorosłych ochotników wskazują, że ponad 90% dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu
48 godzin.
Właściwości farmakologiczne - Litfulo 50 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Immunosupresanty, Inhibitory kinazy janusowej; kod ATC: L04AF08 Mechanizm działania
Ritlecytynib nieodwracalnie i selektywnie wpływa na hamowanie kinazy janusowej (JAK) 3 oraz rodziny kinaz tyrozynowych ulegających ekspresji w raku wątrobowokomórkowym (TEC) przez blokowanie miejsca wiązania trifosforanu adenozyny. W warunkach komórkowych ritlecytynib swoiście hamuje sygnalizację cytokin γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21) poprzez zależne od JAK3 receptory wspólnego łańcucha γ. Ponadto ritlecytynib hamuje rodzinę kinaz TEC, co skutkuje zmniejszoną aktywnością cytolityczną komórek NK i limfocytów T CD8+.
Szlaki sygnałowe, w których pośredniczy JAK3 i TEC, biorą udział w patogenezie łysienia plackowatego, chociaż pełna patofizjologia nie jest jeszcze poznana.
Działanie farmakodynamiczne
Podgrupy limfocytów
U pacjentów z łysieniem plackowatym leczenie ritlecytynibem wiązało się z zależnym od dawki wczesnym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów, limfocytów T (CD3) i subpopulacji limfocytów T (CD4 i CD8). Po początkowym obniżeniu, liczba limfocytów częściowo się zwiększyła, a następnie pozostała na stabilnym poziomie przez okres do 48 tygodni. Nie zaobserwowano zmian
liczby limfocytów B (CD19) w żadnej z grup leczenia. Odnotowano zależne od dawki wczesne obniżenie liczby komórek NK (CD16/56), które ustabilizowało się i pozostawało na obniżonym poziomie do 48. tygodnia.
Immunoglobuliny
U pacjentów z łysieniem plackowatym leczenie ritlecytynibem nie wiązało się z klinicznie istotnymi zmianami stężeń immunoglobulin IgG, IgM lub IgA do 48 tygodnia, co wskazuje na brak ogólnoustrojowej immunosupresji humoralnej.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ritlecytynibu oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AA-I), z udziałem pacjentów chorych na łysienie plackowate w wieku 12 lat i starszych,
z ≥ 50% utratą włosów na skórze głowy, w tym z całkowitą utratą włosów na skórze głowy i całkowitą utratą włosów w innych częściach ciała. W tym badaniu oceniano również zależność odpowiedzi od dawki ritlecytynibu. Okres leczenia w ramach badania składał się z 24-tygodniowego okresu
z kontrolą placebo oraz 24-tygodniowego przedłużenia badania. W badaniu AA-I oceniano łącznie 718 pacjentów, których zrandomizowano do jednej z grup poddawanych następującym schematom leczenia przez okres 48 tygodni: 1) 200 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 50 mg raz na dobę przez 44 tygodnie; 2) 200 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 30 mg raz na dobę przez 44 tygodnie; 3) 50 mg raz na dobę przez 48 tygodni; 4) 30 mg raz na dobę przez 48 tygodni; 5) 10 mg raz na dobę przez 48 tygodni; 6) placebo przez 24 tygodnie, a następnie 200 mg raz na dobę przez
4 tygodnie i 50 mg raz na dobę przez 20 tygodni; lub 7) placebo przez 24 tygodnie, a następnie 50 mg przez 24 tygodnie.
W tym badaniu pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy
w 24 tygodniu uzyskali wynik ≤ 10 (90% lub więcej pokrycia skóry głowy włosami) w skali SALT (ang. Severity of Alopecia Tool). Ponadto kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w tym badaniu stanowiły: ogólne wrażenie zmiany według pacjenta (ang. Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) w 24 tygodniu, wynik SALT ≤ 20 (80% lub więcej pokrycia skóry głowy włosami) w 24 tygodniu i poprawa w zakresie odrastania brwi i (lub) rzęs w 24 tygodniu.
Charakterystyka wyjściowa
W badaniu AA-I oceniano pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku 12 lat i starszych. U wszystkich pacjentów występowało łysienie plackowate z ≥ 50% utratą włosów na skórze głowy (wynik w skali SALT ≥ 50), bez oznak odrastania włosów terminalnych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, i z bieżącą utratą włosów na skórze głowy trwającą ≤ 10 lat, przy braku innej znanej przyczyny utraty włosów (np. łysienie androgenowe).
Biorąc pod uwagę wszystkie grupy leczenia, 62,1% stanowiły kobiety, 68,0% osoby rasy białej, 25,9% Azjaci, a 3,8% osoby rasy czarnej lub Afroamerykanie. Średni wiek pacjentów to 33,7 lat, a większość z nich (85,4%) stanowiły osoby dorosłe (w wieku ≥ 18 lat). Do badania włączono 105 (14,6%) pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat oraz 20 (2,8%) pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Średni (SD) wyjściowy bezwzględny wynik SALT mieścił się w zakresie od 88,3 (16,87) do 93,0 (11,50) we wszystkich grupach; wśród pacjentów, u których nie występowała całkowita utrata włosów na skórze głowy lub całkowita utrata włosów w innych częściach ciała na początku badania średni wynik SALT mieścił się w zakresie od 78,3 do 87,0. Większość pacjentów, we wszystkich grupach, miała zmiany chorobowe w obrębie brwi (83,0%) i rzęs (74,7%) na początku badania. Mediana czasu od rozpoznania łysienia plackowatego wynosiła 6,9 roku, a mediana trwania obecnego okresu łysienia plackowatego 2,5 roku. Randomizację stratyfikowano według statusu całkowitej utraty włosów na skórze głowy lub całkowitej utraty włosów w innych częściach ciała, przy czym 46% uczestników zaklasyfikowano do grupy pacjentów z całkowitą utratą włosów na skórze głowy lub całkowitą utratą włosów w innych częściach ciała na podstawie wyjściowego wyniku SALT równego 100.
Odpowiedź kliniczna
W 24 tygodniu u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź w skali SALT ≤ 10
w grupie leczonej ritlecytynibem w dawce 50 mg niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 3). Odsetek odpowiedzi SALT ≤ 10 w grupie leczonej ritlecytynibem w dawce 50 mg wzrósł jeszcze bardziej
w 48 tygodniu (rycina 1).
W 24 tygodniu u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź w postaci ogólnego wrażenia zmiany według pacjenta (PGI-C) w grupie leczonej ritlecytynibem w dawce 50 mg niż w grupie placebo (tabela 3), przy czym odsetek odpowiedzi wzrastał do 48 tygodnia (rycina 1).
W 24 tygodniu u znacznie większego odsetka pacjentów uzyskano odpowiedź w skali SALT ≤ 20
w grupie leczonej ritlecytynibem w dawce 50 mg niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 3). Odsetek odpowiedzi SALT ≤ 20 wzrósł jeszcze bardziej w 48 tygodniu.
Poprawę w zakresie odrastania brwi i (lub) rzęs u pacjentów z nieprawidłowymi brwiami i (lub) rzęsami na początku badania zaobserwowano w 24 tygodniu (tabela 3) stosowania ritlecytynibu w dawce 50 mg, a dalszą poprawę w 48 tygodniu.
Efekty leczenia w 24 tygodniu w podgrupach pacjentów (w podziale ze względu na wiek, płeć, rasę, region, masę ciała, czas trwania choroby od momentu rozpoznania, czas trwania obecnego okresu, wcześniejsze leczenie farmakologiczne) pokrywały się z wynikami w obrębie całej badanej populacji. Efekty leczenia w 24 tygodniu w podgrupie pacjentów z całkowitą utratą włosów na skórze głowy lub całkowitą utratą włosów w innych częściach ciała były słabsze niż w podgrupie pacjentów bez całkowitej utraty włosów na skórze głowy i całkowitej utraty włosów w innych częściach ciała. Efekty leczenia w 24 tygodniu u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat pokrywały się z wynikami
w obrębie całej badanej populacji.
Tabela 3. Wyniki skuteczności ritlecytynibu w 24 tygodniu
| Punkt końcowy | Ritlecytynib w dawce 50 mg raz na dobę (N = 130)% pacjentów z odpowiedzią | Placebo (N = 131)% pacjentów z odpowiedzią | Różnica w stosunku do placebo (95% CI) |
| Odpowiedź SALT ≤ 10a,b | 13,4 | 1,5 | 11,9(5,4; 18,3) |
| Odpowiedź PIG-Cb,c | 49,2 | 9,2 | 40,0(28,9; 51,1) |
| Odpowiedź SALT ≤ 20d,e | 23,0 | 1,6 | 21,4(13,4; 29,5) |
| Odpowiedź EBAf | 29,0 | 4,7 | 24,3(14,8; 34,5) |
| Odpowiedź ELAg | 28,9 | 5,2 | 23,7(13,6; 34,5) |
Skróty: EBA = ocena brwi; ELA = ocena rzęs; CI = przedział ufności (ang. confidence interval); N = całkowita liczba pacjentów; PGI-C = ogólne wrażenie zmiany według pacjenta (ang. Patient’s Global Impression of Change); SALT = Severity of Alopecia Tool (skala do oceny stopnia wyłysienia)
-
Pacjenci z odpowiedzią SALT ≤ 10 to osoby z utratą włosów na skórze głowy ≤ 10%. Wyniki SALT wahają się od 0 do 100, gdzie 0 = brak utraty włosów na skórze głowy, a 100 = całkowita utrata włosów na skórze głowy.
-
Istotne statystycznie z uwzględnieniem wielokrotności.
-
Pacjenci z odpowiedzią PGI-C to osoby, które uzyskały wynik określony jako „umiarkowana poprawa” lub
„znaczna poprawa” w 7-punktowej skali od „znacznej poprawy” do „znacznego pogorszenia”.
-
Pacjenci z odpowiedzią SALT ≤ 20 to osoby z utratą włosów na skórze głowy ≤ 20%. Wyniki SALT wahają się od 0 do 100, gdzie 0 = brak utraty włosów na skórze głowy, a 100 = całkowita utrata włosów na skórze głowy.
-
Istotne statystycznie.
-
Odpowiedź EBA definiuje się jako co najmniej 2-stopniową poprawę w stosunku do wartości wyjściowej lub prawidłowy wynik EBA w 4-punktowej skali u pacjentów z nieprawidłowymi brwiami na początku badania.
-
Odpowiedź ELA definiuje się jako co najmniej 2-stopniową poprawę w stosunku do wartości wyjściowej lub prawidłowy wynik ELA w 4-punktowej skali u pacjentów z nieprawidłowymi rzęsami na początku badania.
Rycina 1. Odpowiedź SALT ≤ 10 i odpowiedź PGI-C do 48 tygodnia
Skróty: CI = przedział ufności (ang. confidence interval); N = całkowita liczba pacjentów; PGI-C = skala ogólnego wrażenia zmiany stanu w ocenie pacjenta (ang. Patient’s Global Impression of Change); SALT = Severity of Alopecia Tool (narzędzie do oceny nasilenia łysienia)
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ritlecytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łysienia plackowatego (stosowanie
u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność ritlecytynibu po podaniu doustnym wynosi około 64%. W oparciu
o podanie doustne i dożylne znakowanej substancji czynnej, względny odzysk znakowanych związków w moczu (po podaniu doustnym lub dożylnym) wynosił około 89%, co wskazuje na wysoką frakcję wchłoniętą (fa). Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny po podaniu wielokrotnych dawek doustnych. Jedzenie nie ma klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania ritlecytynibu, gdyż posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu powodował zmniejszenie Cmax ritlecytynibu
o około 32% i zwiększenie AUCinf o około 11%. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo ritlecytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
W warunkach in vitro ritlecytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Nie oczekuje się jednak, aby P-gp i BCRP miały znaczący wpływ na wchłanianie ritlecytynibu, gdyż charakteryzuje się on wysoką frakcją wchłanianą (fa), przy czym zarówno Cmax, jak i AUC wzrasta proporcjonalnie do dawki (zakres dawki pojedynczej: 20–200 mg).
Dystrybucja
Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji ritlecytynibu wynosi około 74 l. Około 14% krążącego ritlecytynibu wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Współczynnik dystrybucji ritlecytynibu we krwi/osoczu wynosi 1,62. Ritlecytynib jest kowalencyjnym inhibitorem, który – jak wykazano – wiąże się z białkami innymi niż docelowe, na przykład MAP2K7, DOCK10, albumina, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 i UGT1A4, przy czym niektóre z nich mogą mieć znaczenie kliniczne w interakcjach z innymi lekami (patrz punkt 4.5).
Metabolizm
W metabolizmie ritlecytynibu pośredniczy wiele izoform S-transferazy glutationowej [GST: cytozolowe GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 i mikrosomalne białka związane z błoną zaangażowane w metabolizm eikozanoidów i glutationu (MAPEG)1/2/3] oraz enzymy CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 i CYP2C9), przy czym żadna pojedyncza droga klirensu nie stanowi więcej niż 25%.
W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze hamujące selektywnie szlak metaboliczny wywierały wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na ritlecytynib. Mało prawdopodobne jest, aby specyficzne inhibitory transporterów powodowały istotne klinicznie zmiany w biodostępności ritlecytynibu.
W badaniu z zastosowaniem znakowania radioaktywnego, prowadzonym z udziałem ludzi, ritlecytynib był dominującym związkiem krążącym (stanowił 30,4% radioaktywności krążącej) po podaniu doustnym, wraz z głównym metabolitem M2 sprzężonym z cysteiną (16,5%), który jest nieaktywny farmakologicznie.
Eliminacja
Ritlecytynib jest eliminowany głównie poprzez mechanizmy klirensu metabolicznego, przy czym około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Około 66% dawki ritlecytynibu znakowanego radioizotopem jest wydalane z moczem, a 20% z kałem. Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych stan stacjonarny został osiągnięty mniej więcej w 4 dniu, ze względu na niestacjonarność farmakokinetyki. Parametry farmakokinetyczne AUCtau i Cmax w stanie stacjonarnym zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki do 200 mg, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od 1,3 do 2,3 godziny.
Szczególne grupy pacjentów
Masa ciała, płeć, genotyp, rasa i wiek
Masa ciała, płeć, genotyp GST P1, M1 i T1, rasa i wiek nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na ritlecytynib.
Młodzież (w wieku od ≥ 12 do < 18 lat)
W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji na ritlecytynib u młodzieży w porównaniu z dorosłymi.
Dzieci (w wieku < 12 lat)
Nie określono dotychczas farmakokinetyki ritlecytynibu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaburzenia czynności nerek
Wartości AUC24 i Cmax u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 30 ml/min] były odpowiednio o około 55%
i 44% większe niż u dopasowanych do nich uczestników z prawidłową czynnością nerek. Zostało to potwierdzone analizą farmakokinetyki populacyjnej. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie badano ritlecytynibu u pacjentów z łagodnymi (eGFR od 60 do < 90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR od 30 do < 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. W oparciu o wyniki uzyskane
u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się jednak klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ritlecytynib u tych pacjentów. Wartość eGFR i klasyfikację stanu czynności nerek uczestników oszacowano za pomocą wzoru MDRD (ang. Modification of Diet in Renal Disease).
Biorąc pod uwagę powyższe rozważania, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów
z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania ritlecytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u biorców przeszczepu nerki (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) wartość AUC24 ritlecytynibu wzrosła o 18,5% w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania ritlecytynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugh). W oparciu o wyniki uzyskane u pacjentów
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie oczekuje się jednak klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ritlecytynib u tych pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawki
u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Nie badano stosowania ritlecytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C
w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).
Dane farmaceutyczne - Litfulo 50 mg
Zawartość kapsułki twardej
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krospowidon
Glicerolu dibehenian Otoczka kapsułki twardej
Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172)
Błękit brylantowy FCF (E133)
Nadruk
Szelak
Glikol propylenowy Stężony roztwór amoniaku Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), ze środkiem pochłaniającym wilgoć w postaci żelu krzemionkowego i polipropylenowym zamknięciem, zawierająca 28 kapsułek twardych.
Blistry OPA/aluminium/PVC/aluminium zawierające 10 kapsułek twardych. Każde opakowanie zawiera 30 lub 90 kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.