Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B bliżej nieokreślonym (ang. diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified, DLBCL NOS), którzy nie kwalifikują się do zabiegu przeszczepienia autologicznych komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplant, ASCT).

Produkt leczniczy Columvi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub więcej terapiom układowym.

Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu

W badaniu NP30179 oraz w badaniu GO41944 (STARGLO) wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1. (7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1).

Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę.

Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu.

Premedykacja i profilaktyka

Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin

Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W tabeli 1

przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4).

Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

1 Jeżeli u pacjenta występuje nietolerancja deksametazonu lub gdy deksametazon jest niedostępny, należy podać

100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu

2 Na przykład 1000 mg paracetamolu

3 Na przykład 50 mg difenhydraminy

4 Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów

Profilaktyka zakażeń

W celu zmniejszenia ryzyka zakażenia zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka należy rozważyć zastosowanie leczenia profilaktycznego przeciwko zakażeniom wywoływanym przez wirusa cytomegalii (CMV), wirusa opryszczki oraz przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii i innym zakażeniom oportunistycznym (patrz punkt 4.8).

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania

dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg.

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi stosowanego w monoterapii Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni.

Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

¹ Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej.

2 U pacjentów, u których wystąpił CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas

trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin (patrz punkt 4.4).

3 Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny.

Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w tabeli 3), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1.

Produkt leczniczy Columvi podaje się w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną w cyklach 1-8, jak

również w monoterapii w cyklach 9-12. Każdy cykl trwa 21 dni.

Tabela 3. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL

^a Patrz „Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu” opisane powyżej.

b Cykle 1-8: Podanie gemcytabiny przed podaniem oksaliplatyny.

c U pacjentów, u których wystąpił CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas

trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin (patrz punkt 4.4).

d Cykle 2-8: Podanie produktu leczniczego Columvi przed podaniem gemcytabiny i oksaliplatyny. Gemcytabinę i oksaliplatynę można podać w dniu 1. lub 2.

e Według uznania lekarza prowadzącego czas trwania infuzji można skrócić do 2 godzin, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny.

Monitorowanie pacjentów

• W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w monoterapii, pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8).

• W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, pacjenci muszą być monitorowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w trakcie podawania wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez 4 godziny po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8).

  Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2. podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz tabela 4 w punkcie 4.2).

  Po podaniu produktu leczniczego Columvi każdego pacjenta należy obserwować pod względem podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu CRS i zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS).

  Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS i ICANS oraz zalecić im, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS i (lub) ICANS (patrz punkt 4.4).

  Czas trwania leczenia

  Leczenie produktem leczniczym Columvi w monoterapii jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Każdy cykl trwa 21 dni.

  Leczenie produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną jest zalecane

  przez 8 cykli, a następnie produkt leczniczy Columvi powinien być podawany w monoterapii przez

  4 cykle, co daje łącznie maksymalnie 12 cykli leczenia tym produktem leczniczym, albo do momentu progresji choroby lub do wystąpienia toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenie, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Każdy cykl trwa 21 dni.

  Opóźnienie lub pominięcie dawek

  Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym):

• Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.

• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki.

• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w tabeli 2 i tabeli 3).

  Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg):

• Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w tabeli 2 i

tabeli 3), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki

30 mg).

Modyfikacje dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi.

Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin

Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w tabeli 4.

Tabela 4. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

• Należy przerwać infuzję i leczyć

• Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością

• Gdy objawy powrócą, należy zakończyć

• Należy leczyć objawy

• Należy rozważyć podanie

• Należy rozważyć podanie tocilizumabu⁴

• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji

• Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością²

• Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy

• Należy podać kortykosteroidy³

• Należy rozważyć podanie tocilizumabu⁴

• Należy leczyć objawy

• Należy podać kortykosteroidy³

• Należy rozważyć podanie tocilizumabu⁴

• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji

• Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością²

• Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji⁵

• Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu⁴

• Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu⁴

• Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia

• Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu⁴

• Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

• Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy

• Należy podać kortykosteroidy³

• Należy podać tocilizumab⁴

• Należy leczyć objawy

• Należy podać kortykosteroidy³

• Należy podać tocilizumab⁴

• Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji

• Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością²

• Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji⁵

• Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi

• Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy

• Należy podać kortykosteroidy³

• Należy podać tocilizumab⁴

• Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu⁴

• Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu⁴

• Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia

• Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu⁴

• Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego

1 Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych

(ASTCT) (Lee 2019).

2 Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz tabela 2).

3 Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika).

4 Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze

sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179.

5 Częstość występowania oraz czas do wystąpienia CRS stopnia ≥ 2 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawkach 10 mg i 30 mg przedstawiono w punkcie 4.8.

Postępowanie w przypadku zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Przy pierwszych objawach ICANS, w zależności od ich rodzaju i nasilenia, należy rozważyć leczenie wspomagające, ocenę neurologiczną i wstrzymanie podawania produktu leczniczego Columvi (patrz tabela 5). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Jeśli podejrzewa się występowanie ICANS, należy postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 5.

Tabela 5. Wytyczne dotyczące klasyfikacji i postępowania w przypadku ICANS

• Postępować z CRS

• Kontrolować objawy neurologiczne i rozważyć konsultację i ocenę neurologiczną, według uznania lekarza.

• Kontrolować objawy neurologiczne i rozważyć konsultację i ocenę neurologiczną, według uznania lekarza.

• W przypadku leczenia CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4.

• Jeśli po rozpoczęciu stosowania tocilizumabu nie nastąpiła poprawa, podać deksametazon⁵ w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin, jeżeli nie stosowano jeszcze innych kortykosteroidów. Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.

• Podawać deksametazon⁵ w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin.

• Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.

• dowolny napad

• W przypadku leczenia CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4.

• Dodatkowo podawać deksametazon⁵ w dawce 10 mg dożylnie z pierwszą dawką

• Podawać deksametazon⁵ w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin.

• Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo

• napady bezdrgawkowe w EEG, które ustępują po interwencji

• pacjent nie reaguje na pobudzenie lub wymaga energicznych lub powtarzających się bodźców dotykowych w celu pobudzenia lub

• osłupienie lub śpiączka,

• zagrażający życiu, przedłużający się napad (>5 minut) lub

• W przypadku leczenia CRS podawać tocilizumab zgodnie z tabelą 4.

• Tak jak powyżej lub rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie wraz z pierwszą dawką tocilizumabu, a następnie kontynuować podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie przez 2 lub więcej dni.

• Podawać deksametazon⁵ 10 mg dożylnie co 6 godzin.

• Kontynuować stosowanie deksametazonu do czasu ustąpienia objawów do stopnia 1. lub niższego, następnie stopniowo zmniejszać dawkę.

• Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę dożylnie przez 3 dni; jeżeli objawy ulegną poprawie, postępować jak powyżej.

• powtarzające się napady kliniczne lub elektryczne bez powrotu do stanu początkowego pomiędzy nimi

• głębokie ogniskowe osłabienie ruchowe, takie jak niedowład połowiczy lub niedowład poprzeczny

• rozproszony obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych lub

• postawa decerebralna lub dekortykalna lub

• porażenie nerwu

• obrzęk brodawkowaty

• triada Cushinga

1 ASTCT consensus grading criteria for ICANS (Lee 2019).

2 Postępowanie określa się na podstawie najcięższego zdarzenia, którego nie można przypisać żadnej

innej przyczynie.

³ Jeśli pacjent jest pobudzony i zdolny do wykonania oceny encefalopatii związanej z komórkami efektorowymi (ang. Immune Effector Cell-associated Encephalopathy, ICE), należy ocenić: Orientację: (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty);

Nazewnictwo: (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać zegar, długopis, guzik = 3 punkty); Wykonywanie poleceń: (np. ,,pokaż mi 2 palce” lub ,,zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); Umiejętność pisania: (umiejętność pisania standardowego zdania = 1 punkt);

Uwagę: (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt).

Jeśli pacjent nie jest przytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4.

ICANS) = 0 punktów.

4 Nie można przypisać żadnej innej przyczynie.

5 Wszystkie odniesienia do podawania deksametazonu dotyczą deksametazonu lub jego odpowiednika.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)

> GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u

pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego.

Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną.

Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W celu uzyskania informacji na temat szczególnych przeciwwskazań do stosowania obinutuzumabu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi obinutuzumabu.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Chłoniak z negatywną ekspresją CD20

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20.

Zespół uwalniania cytokin (CRS)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8).

Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS.

Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8).

W badaniach NP30179 i GO41944 (STARGLO) na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu w celu zmniejszenia liczby krążących i limfoidalnych komórek B. Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz tabela 1).

Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność

co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS. Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Columvi w monoterapii pacjentów należy monitorować podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji.

W przypadku podawania produktu leczniczego Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną pacjentów należy monitorować podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 4 godziny po zakończeniu pierwszej infuzji.

W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta).

Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w tabeli 4 (punkt 4.2).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

Po podaniu produktu leczniczego Columvi występowały ciężkie przypadki zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8).

Początek ICANS może przebiegać jednocześnie z CRS, po ustąpieniu CRS lub przy braku CRS. Objawami klinicznymi ICANS mogą być między innymi: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe ICANS, a leczenie należy podejmować niezwłocznie. Należy pouczyć, aby pacjent natychmiast zgłosił się do lekarza, jeśli wystąpią u niego objawy przedmiotowe lub podmiotowe w dowolnym momencie (patrz Karta pacjenta poniżej).

W pierwszych objawach przedmiotowych lub podmiotowych ICANS należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi ICANS przedstawionymi w tabeli 5. Zgodnie z zaleceniami stosowanie produktu leczniczego Columvi należy wstrzymać lub trwale przerwać.

Karta pacjenta

Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS i ICANS oraz o podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS i ICANS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS i ICANS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W tej karcie opisano objawy CRS i ICANS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej.

Interakcje z substratami CYP450

Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Ciężkie zakażenia

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym zakażenia

oportunistyczne (patrz punkt 4.8).

Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. W razie potrzeby należy profilaktycznie podać leki przeciwdrobnoustrojowe.

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć.

W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia. Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną.

Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie.

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk.

Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych.

Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS)

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza.

Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie.

Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące.

Immunizacja

Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.

Polisorbaty

Ten produkt leczniczy zawiera 1,25 mg polisorbatu 20 w każdej 2,5 ml fiolce oraz 5 mg polisorbatu 20 w każdej 10 ml fiolce, co odpowiada 0,5 mg/ml.

Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji z produktem leczniczym Columvi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie jednego tygodnia następującego po podaniu pierwszych dwóch dawek produktu leczniczego Columvi (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.

Jednoczesne stosowanie gemcytabiny lub oksaliplatyny nie wpływa na farmakokinetykę (PK)

glofitamabu.

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja

Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Columvi i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Columvi u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Glofitamab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania, glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu.

Podawanie produktu leczniczego Columvi nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Columvi należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód. Należy poinformować pacjentki o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ glofitamabu na wytwarzanie mleka lub jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby przerwały karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Columvi oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych z udziałem ludzi. W celu określenia wpływu glofitamabu na płodność nie przeprowadzono oceny płodności u zwierząt (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Columvi wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Columvi są narażeni na ryzyko wystąpienia obniżonego poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Pacjentom należy zalecić, aby unikali prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez 48 godzin po każdej z pierwszych dwóch dawek w fazie wstępnej oraz w razie wystąpienia nowych objawów ICANS (splątanie, dezorientacja, obniżony poziom świadomości) i (lub) CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie) do czasu ich ustąpienia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Produkt leczniczy Columvi podawany w monoterapii

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka.

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%).

Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i neutropenia (1,4%).

Produkt leczniczy Columvi podawany w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: małopłytkowość, zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, nudności, neuropatia obwodowa, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, wysypka, limfopenia, gorączka i wymioty.

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (20,3%), gorączka (6,4%), zapalenie płuc (5,8%), COVID-19 (5,8%),

małopłytkowość (4,7%), zakażenie dróg oddechowych (3,5%), posocznica (2,3%), gorączka

neutropeniczna (2,3%) i biegunka (2,3%).

Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 20,9% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (11,6%), posocznica (1,2%) i zapalenie płuc (1,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 6 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym

DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli).

W tabeli 7 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie DLBCL, leczonych produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną w badaniu GO41944 (STARGLO) (n=172). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 11 (zakres: od 1 do 13 cykli).

Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

^* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4.

1 W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny.

² W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z rodzaju Campylobacter, bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile, zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej.

3 W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa.

4 W tym posocznica i wstrząs septyczny.

5 W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli.

6 W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju

Escherichia.

7 W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej.

8 W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią.

9 Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019).

10 ICANS na podstawie Lee 2019, obejmuje: senność, zaburzenia poznawcze, stan splątania,

majaczenie i dezorientację.

11 Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS.

12 W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka.

13 W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa.

Tabela 7. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie

DLBCL, leczonych produktem leczniczym Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz Opis wybranych działań niepożądanych.

** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4.

1 W tym COVID-19, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19 i dodatni wynik testu na obecność SARS-CoV-2.

2 W tym zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i zakażenie bakteryjne dróg oddechowych.

3 W tym zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc.

4 Nowe wystąpienie lub reaktywacja. Obejmuje zakażenie wirusem cytomegalii, dodatni wynik testu na obecność wirusa cytomegalii, reaktywację zakażenia wirusem cytomegalii i wiremię cytomegalowirusową.

5 Nowe wystąpienie lub reaktywacja. Obejmuje zakażenie wirusem półpaśca i wirusem opryszczki.

6 W tym zakażenie dróg moczowych i urosepsa.

7 W tym posocznica, posocznica paciorkowcowa, wstrząs septyczny i posocznica enterokokowa.

8 W tym kandydoza jamy ustnej i zakażenie drożdżakami z rodzaju Candida.

9 W tym zaostrzenie objawów nowotworu i ból związany z nowotworem.

10 Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019).

11 W tym neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia czucia, parestezje, niedoczulica, obwodowa neuropatia ruchowa i polineuropatia.

12 W tym stan splątania, majaczenie i ICANS.

13 W tym ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha i ból żołądka i jelit.

14 W tym zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit.

15 W tym zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.

16 W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamkowo-grudkowa, rumień, świąd, wysypka rumieniowa, pokrzywka i rumień wielopostaciowy.

17 W tym ból stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból kości, ból mięśni, ból szyi, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej i ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem.

18 W tym zwiększone stężenie bilirubiny we krwi i hiperbilirubinemia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Poniższe opisy odzwierciedlają informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych związanych ze

stosowaniem produktu leczniczego Columvi w monoterapii i (lub) leczeniu skojarzonym. Szczegółowe informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych produktu leczniczego Columvi podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przedstawiono osobno, jeśli zaobserwowano klinicznie istotne różnice w porównaniu z monoterapią produktem Columvi.

Zespół uwalniania cytokin

Produkt leczniczy Columvi podawany w monoterapii

CRS dowolnego stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, CRS stopnia 1. zgłoszono u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem. U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia.

U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%).

Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów.

Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2. u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2.

Spośród 145 pacjentów, u 7 pacjentów (4,8%) zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1).

Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen.

Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni).

Produkt leczniczy Columvi podawany w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

CRS dowolnego stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 44,2% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, przy czym CRS stopnia 1. zgłoszono u 31,4% pacjentów, CRS stopnia 2. u 10,5% pacjentów, a CRS stopnia 3. u 2,3% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 21,5% (37/172) pacjentów; u 30/37 pacjentów wystąpiło

kilka zdarzeń CRS wyłącznie stopnia 1. Nie zgłoszono przypadków CRS stopnia 4. ani przypadków zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego, objawy CRS ustąpiły.

U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia.

U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami były: gorączka (98,7%), niedociśnienie tętnicze (22,4%), dreszcze (17,1%) i niedotlenienie (14,5%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (6,6%), niedotlenienie (5,3%), gorączkę (3,9%), dreszcze (1,3%) i biegunkę (1,3%).

Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS dowolnego stopnia wystąpił u 34,9% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godziny (zakres: od 4,4 do 54,7 godziny) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 19,8 godziny (zakres: od 2,0 do 168,0 godziny); u 14,4% pacjentów po podaniu dawki

10 mg w dniu 15. cyklu 1. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 22,8 godziny (zakres: od 7,4 do 81,2 godziny) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 10,6 godziny (zakres: od 1,0 do 248,5 godziny); u 9,3% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 23,5 godziny (zakres: od 14,7 do 33,4 godziny) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,4 godziny (zakres: od 8,3 do 137,0 godziny). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 6,7% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 11,0% pacjentów.

CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 10,5% pacjentów po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg), przy czym mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 12,0 godzin (zakres: od 4,4 do 30,5 godziny), a mediana czasu trwania objawów wynosiła 42,3 godziny (zakres: od 3,5 do 143,7 godziny). U większości (14/18) pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2., CRS wystąpił w ciągu 8 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) lub w czasie ≥ 1,5 godziny przed wystąpieniem innych objawów CRS stopnia ≥ 2. pojawiła się gorączka. Po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2 zmniejszyła się do 1,8% pacjentów, przy czym mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 22,3 godziny (zakres: od 7,4 do 22,8 godziny), a mediana czasu trwania objawów wynosiła 37,0 godzin (zakres: od 34,8 do 248,5 godziny). Po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. nie wystąpiły żadne zdarzenia stopnia ≥ 2. związane z CRS. U trzech pacjentów (2,0%) wystąpił CRS stopnia ≥ 2. po zakończeniu cyklu 2. (wszystkie zdarzenia stopnia 2.).

Spośród 172 pacjentów u 2 pacjentów (1,2%) wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 × GGN) zgłoszone jednocześnie z CRS.

Spośród 76 pacjentów z CRS dowolnego stopnia, 28 pacjentów (36,8%) leczono tocilizumabem, 39 pacjentów (51,3%) leczono kortykosteroidami, a 18 pacjentów (23,7%) otrzymywało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.

Spośród 22 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS

stopnia ≥ 2., 16 (72,7%) pacjentów otrzymywało tocilizumab, 15 (68,2%) pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, a 12 (54,5%) pacjentów otrzymywało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Jedenastu pacjentów (50,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 4 pacjentom (18,2%), u których wystąpił CRS stopnia 3., podano jeden lek wazopresyjny.

Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 19,8% pacjentów, a zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 2 do 85 dni).

Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ICANS, w tym stopnia 3. i wyższego. Najczęściej występującymi objawami klinicznymi ICANS były: splątanie, obniżony poziom świadomości, dezorientacja, drgawki, afazja i dysgrafia. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że w większości przypadków początek toksyczności neurologicznej występował równolegle z CRS.

Zaobserwowany czas do wystąpienia większości objawów ICANS wynosił 1–7 dni, przy czym mediana wynosiła 2 dni po podaniu ostatniej dawki. Zgłoszono tylko kilka zdarzeń, które wystąpiły ponad miesiąc po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Columvi.

Ciężkie zakażenia

Ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi

w monoterapii. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID-19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4.

Ciężkie zakażenia zgłoszono u 22,7% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłoszonymi u ≥ 2% pacjentów były zapalenie płuc (5,8%), COVID-19 (4,7%) i zakażenie dolnych dróg oddechowych (2,9%). Zgon związany z zakażeniem zgłoszono u 3,5% pacjentów (z powodu

COVID-19, zapalenia płuc, zakażenia dróg oddechowych i wstrząsu septycznego). U jednego pacjenta (0,6%) wystąpiło ciężkie zakażenie (zapalenie płuc) jednocześnie z neutropenią stopnia 3.

Stan zapalny płuc

Zdarzenia niepożądane związane ze stanem zapalnym płuc (z wyjątkiem zapalenia płuc o etiologii zakaźnej) zgłoszono u 2 pacjentów (1,2%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi

w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną; oba przypadki zakończyły się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia stanu zapalnego płuc od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosiła 168 dni (zakres: od 102 do 255 dni).

Zapalenie jelita grubego

Zapalenie jelita grubego (stopnia 4.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,7%), który otrzymywał produkt leczniczy Columvi w monoterapii, przy czym czas do wystąpienia zapalenia jelita grubego od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosił 104 dni.

Zdarzenia związane z zapaleniem jelita grubego (z wyłączeniem etiologii zakaźnej) zgłoszono u 4/172

pacjentów (2,3%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi z gemcytabiną i oksaliplatyną.

U dwóch pacjentów (1,2%) wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi wynosiła 154 dni (zakres: od 115 do 187 dni).

Zakażenia oportunistyczne

Zdarzenia związane z zakażeniem wirusem CMV zgłoszono u 6/467 pacjentów (1,3%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, przy czym u 1 pacjenta (0,2%) wystąpiło zapalenie naczyniówki i siatkówki stopnia 3. wywołane przez wirusa CMV. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii zgłoszono u 4/467 pacjentów (0,9%), z których u 3 (0,6%) wystąpiły zdarzenia stopnia 3.

Zdarzenia związane z zakażeniem wirusem CMV zgłoszono u 11 pacjentów (6,4%), którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną, przy czym u

1 pacjenta (0,6%) wystąpiła wiremia CMV stopnia 3. Kandydozę jamy ustnej zgłoszono u 3 pacjentów (1,7%); wszystkie przypadki były stopnia 1.-2. Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (stopnia 3.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,6%), u tego samego pacjenta, u którego wystąpiła wiremia CMV stopnia 3. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez krętki z rodzaju Borrelia (stopnia 2.) zgłoszono u 1 pacjenta (0,6%).

Neutropenia

Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni)

wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów.

Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare)

Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia

2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego. Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni).

Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 pacjentów (18,2%) otrzymało leki przeciwbólowe, 6 pacjentów (54,5%) otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 pacjent (9,1%) otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 pacjentów (18,2%) nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Columvi w monoterapii i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Brak danych dotyczących przedawkowania w toku badań klinicznych. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.