Nilemdo 180 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia użytkowania
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Nilemdo 180 mg
Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana
Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną) albo dyslipidemią mieszaną w uzupełnieniu do diety:
-
w skojarzeniu ze statyną lub statyną z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego obniżenia cholesterolu we frakcji lipoproteiny niskiej gęstości (ang. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) przy zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki statyny (patrz punkty 4.4) lub
-
w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.
Choroby układu krążenia
Produkt leczniczy Nilemdo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stężenia LDL-C, jako uzupełnienie działań korygujących inne czynniki ryzyka:
-
u pacjentów otrzymujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny z ezetymibem lub bez ezetymibu, lub
-
w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem u pacjentów, którzy nie tolerują statyny lub u których istnieją przeciwwskazania do jej stosowania.
Wyniki badania odnoszące się do wpływu na stężenie LDL-C, zdarzenia sercowo-naczyniowe i badane populacje, patrz punkt 5.1.
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Nilemdo to jedna tabletka powlekana 180 mg raz na dobę.
Jednoczesne leczenie symwastatyną
W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Nilemdo i symwastatyny dawka symwastatyny powinna być ograniczona do 20 mg na dobę (albo do 40 mg na dobę u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo- naczyniowego, jeśli cel terapeutyczny nie został osiągnięty w przypadku mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem; patrz punkty 4.5).
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] wynoszący <30 ml/min/1,73 m2) oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A lub B w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nilemdo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
Potencjalne ryzyko miopatii w przypadku jednoczesnego stosowania ze statynami
Kwas bempediowy zwiększa stężenie statyn w osoczu (patrz punkt 4.5). Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Nilemdo jako leczenie wspomagające oprócz statyny należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem dużych dawek statyn. Statyny sporadycznie wywołują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może mieć postać rabdomiolizy przebiegającej z ostrą niewydolnością nerek wtórną do mioglobinurii i prowadzić do zgonu. Wszystkich pacjentów stosujących produkt leczniczy Nilemdo w skojarzeniu ze statyną należy poinformować o potencjalnie zwiększonym ryzyku wystąpienia miopatii i poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania przypadków niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. W przypadku wystąpienia takich objawów w trakcie stosowania przez pacjenta produktu leczniczego Nilemdo i statyny należy rozważyć, z jednoczesnym bardzo dokładnym kontrolowaniem stężeń lipidów i występowania działań niepożądanych, zmniejszenie maksymalnej dawki tej samej statyny, włączenie innej statyny albo przerwanie leczenia produktem leczniczym Nilemdo i rozpoczęcie leczenia innym produktem obniżającym stężenie lipidów. W przypadku potwierdzenia wystąpienia miopatii na podstawie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) >10 × górna granica normy (GGN) należy bezzwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo i statyną, którą pacjent stosuje.
W przypadku leczenia kwasem bempediowym i podstawowego leczenia symwastatyną w dawce 40 mg rzadko zgłaszano występowanie zapalenia mięśni z towarzyszącą aktywnością CPK
>10 × GGN. Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce >40 mg i produktu leczniczego Nilemdo jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3).
Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy
Kwas bempediowy może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy, ponieważ hamuje działanie transportera OAT2 w kanalikach nerkowych i może spowodować lub nasilać hiperurykemię oraz spowodować dnę moczanową u pacjentów z dną moczanową w wywiadzie albo predysponowanych do jej wystąpienia (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia hiperurykemii z towarzyszącymi objawami dny moczanowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo.
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
W badaniach klinicznych po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie (>3 × GGN) aktywności enzymów wątrobowych – aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Takie zwiększenie aktywności przebiegało bezobjawowo i nie towarzyszyły mu zwiększenie (≥2 × GGN) stężenia bilirubiny ani cholestaza, a aktywność powracała do wartości wyjściowych w trakcie dalszego leczenia lub po jego przerwaniu. W momencie włączania leczenia należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Nilemdo, jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz do >3 × GGN (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności nerek
Doświadczenie ze stosowaniem kwasu bempediowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (definiowanymi jako eGFR wynoszący <30 ml/min/1,73 m2)oraz u pacjentów z ESRD poddawanych dializoterapii jest ograniczone (patrz punkt 5.2). U takich pacjentów niezbędne może być dodatkowe kontrolowanie działań niepożądanych po podaniu produktu leczniczego Nilemdo.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano pacjentów z ciężkimi (wynik C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby.
Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą przed rozpoczęciem leczenia otrzymać odpowiednie porady dotyczące skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję.
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu powinny zostać poinformowane, że biegunka i (lub) wymioty mogą spowodować utratę skuteczności antykoncepcji. Pacjentki należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem i przerwania leczenia, jeśli planują zajść w ciążę lub jeśli zajdą w ciążę (patrz punkt 4.6).
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Nilemdo zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany
u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną 180 mg (dawka dobowa), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na kwas bempediowy
Interakcje leków zależne od transportera
Badania interakcji leków w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są substratami najczęściej badanych transporterów leku – z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempediowego, który jest substratem transportera OAT3.
Probenecyd
W celu oceny potencjalnego wpływu inhibitorów sprzęgania z glukuronianem na farmakokinetykę kwasu bempediowego badano probenecyd, który należy do grupy takich inhibitorów. Podanie 180 mg kwasu bempediowego po osiągnięciu stanu stacjonarnego probenecydu powodowało 1,7-krotny wzrost pola powierzchni pod krzywą (AUC) kwasu bempediowego i 1,9-krotny wzrost wartości AUC aktywnego metabolitu kwasu bempediowego (ESP15228). Taki wzrost wartości nie ma znaczenia klinicznego ani nie wpływa na wielkość zalecanej dawki.
Wpływ kwasu bempediowego na inne produkty lecznicze
Statyny
W ramach badań klinicznych oceniano interakcje między kwasem bempediowym w dawce 180 mg a symwastatyną w dawce 40 mg, atorwastatyną w dawce 80 mg, prawastatyną w dawce 80 mg oraz rozuwastatyną w dawce 40 mg. Podanie pojedynczej dawki 40 mg symwastatyny po osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu 180 mg kwasu bempediowego powodowało 2-krotny wzrost ekspozycji na postać kwasową symwastatyny. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, prawastatyny i rozuwastatyny (podawanych jednorazowo) oraz kwasu bempediowego w dawce 180 mg powodowało 1,4–1,5-krotne zwiększenie wartości AUC tych statyn lub ich głównych metabolitów. Wyraźniejsze zwiększenie wartości obserwowano po podaniu tych statyn i ponadterapeutycznej dawki 240 mg kwasu bempediowego (patrz punkt 4.4).
Interakcje leków zależne od transportera
Kwas bempediowy i jego glukuronid w stężeniach występujących w praktyce klinicznej są słabymi inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3. Jednoczesne podawanie kwasu bempediowego i produktów
leczniczych będących substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (np. bozentanu, fimasartanu, asunaprewiru, glekaprewiru, grazoprewiru, woksylaprewiru i statyn, takich jak atorwastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, pitawastatyna, rozuwastatyna i symwastatyna; patrz punkt 4.4) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.
Kwas bempediowy hamuje w warunkach in vitro transporter OAT2 – mechanizm ten może odpowiadać za niewielki wzrost stężenia kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz punkt 4.8). Inhibicja transportera OAT2 przez kwas bempediowy może także potencjalnie zwiększać stężenia produktów leczniczych będących substratami OAT2 w osoczu. Kwas bempediowy w stężeniu występującym w praktyce klinicznej może być też słabym inhibitorem OAT3
Ezetymib
Wartości AUC oraz maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) dla ezetymibu całkowitego (ezetymibu i glukuronidu ezetymibu) oraz glukuronidu ezetymibu wzrastały odpowiednio około 1,6- i 1,8-krotnie po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu po uzyskaniu stanu stacjonarnego kwasu bempediowego.
Wzrost ten prawdopodobnie wynika z inhibicji OATP1B1 przez kwas bempediowy, co powoduje zmniejszony wychwyt przez wątrobę, a w konsekwencji zmniejszoną eliminację glukuronidu ezetymibu. Wzrost wartości AUC i Cmax dla ezetymibu był mniejszy niż 20%. Takie podwyższenie nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.
Inne badane interakcje
Kwas bempediowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy ani na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretysteron i etynyloestradiol.
Ciąża
Produkt Nilemdo jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kwasu bempediowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ponieważ kwas bempediowy zmniejsza syntezę cholesterolu i może zmniejszać syntezę innych pochodnych cholesterolu, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, produkt leczniczy Nilemdo może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany przez kobiety w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nilemdo należy przerwać przed poczęciem dziecka albo natychmiast po zaplanowaniu lub stwierdzeniu ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kwas bempediowy/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych kobiety stosujące produkt leczniczy Nilemdo nie powinny karmić niemowląt piersią. Produkt leczniczy Nilemdo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Nilemdo na płodność u ludzi. Na podstawie badań klinicznych na zwierzętach nie oczekuje się, że produkt leczniczy Nilemdo wpływa na reprodukcję i płodność (patrz punkt 5.3).
Nilemdo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi kwasu bempediowego w trakcie kluczowych badań były hiperurykemia (3,8%), ból kończyn (3,1%), niedokrwistość (2,5%) oraz dna moczanowa (1,4%). Leczenie na skutek kurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), bólu kończyn (0,4% vs. 0%) i nudności (0,3% vs. 0,2%) częściej przerywali pacjenci stosujący kwas bempediowy niż placebo, choć różnice między grupami kwasu bempediowego i placebo nie były istotne.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W tabeli 1 zebrano działania niepożądane kwasu bempediowego w oparciu o wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia, uzyskane z badań fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej i wskaźniki częstości wystąpienia zdarzenia skorygowane o ekspozycję uzyskane z badania CLEAR Outcomes, z podziałem wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości.
Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów (ang. systemorgan class, SOC) | Działania niepożądane | Kategoria częstości |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często |
| Zmniejszenie stężenia hemoglobiny | Niezbyt często | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Dna moczanowa | Często |
| Hiperurykemiaa | Często | |
| Zmniejszenie masy ciałab | Niezbyt często | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej | Często |
| Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej | Niezbyt często | |
| Podwyższone wartości wyników badań czynnościowych wątroby | Niezbyt często | |
| Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Ból kończyn | Często |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego | Często |
| Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | Niezbyt często | |
| Zwiększenie stężenia mocznika we krwi | Niezbyt często |
-
Hiperurykemia odnosi się do hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi.
-
(Badanie CLEAR Outcomes) Zmniejszenie masy ciała obserwowano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m2, ze zmniejszeniem masy ciała o średnio -2,28 kg w miesiącu 36. Średnie zmniejszenie masy ciała wynosiło ≤0,5 kg u pacjentów z wyjściowym BMI od 25 do <30 kg/m2. Kwas bempediowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z wyjściowym BMI <25 kg/m2.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Po podaniu kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT) w surowicy. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej częstość
występowania takiego zwiększenia (≥3 × GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych wynosiła 0,7% u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy oraz 0,3% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych >3 × GGN również była wyższa u pacjentów otrzymujących kwas bempediowy (1,6%) niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo (1,0%). Zwiększenie aktywności aminotransferaz nie wiązało się jednak z innymi oznakami zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
Zwiększone stężenie kwasu moczowego w surowicy
W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy prawdopodobnie związane z inhibicją transportera OAT2 w kanalikach nerkowych (patrz punkt 4.4). W badaniu CLEAR
Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi obserwowano w
3. miesiącu, a dnę moczanową również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (3,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). W przypadku pacjentów z obydwu grup leczenia, u których zgłaszano dnę moczanową, bardziej prawdopodobne było, że dna moczanowa występowała w ich wywiadzie i (lub) stężenie wyjściowe kwasu moczowego przekraczało GGN.
Wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi
Wykazano, że kwas bempediowy zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej z zastosowaniem kwasu bempediowego w 12. tygodniu obserwowano średni wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o
4,4 μmol/l (0,05 mg/dl) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi o 0,61 mmol/l
(1,7 mg/dl) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Podwyższenie stężenie kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, po czym ulegało stabilizacji, a stężenie wracało do wartości prawidłowych po przerwaniu leczenia. Podobne średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (5,8 μmol/l [0,066 mg/dl]) i średni wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) obserwowano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego.
Obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może być związany z inhibicją wydzielania kreatyniny zależnego od transportera OAT2 w kanalikach nerkowych przez kwas bempediowy (patrz punkt 4.5), będącą interakcją między lekiem a substratem endogennym. Taki wzrost prawdopodobnie nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek. Należy uwzględnić występowanie takiego wpływu w interpretacji zmian w szacunkowym klirensie kreatyniny u pacjentów stosujących produkt leczniczy Nilemdo, zwłaszcza w przypadku pacjentów, u których choroby lub przyjmowane produkty lecznicze wymagają monitorowania szacunkowego klirensu kreatyniny.
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
W badaniach klinicznych z użyciem kwasu bempediowego obserwowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej zmniejszenie stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowej wynoszące ≥20 g/l i < dolnej granicy normy (DGN) obserwowano u 4,6% pacjentów w grupie kwasu bempediowego w porównaniu z 1,9% pacjentów w grupie placebo. Zgłaszana częstość występowania zmniejszenia stężenia hemoglobiny przekraczającego 50 g/l i < DGN była zbliżona w grupach kwasu bempediowego i placebo (odpowiednio 0,2% i 0,2%). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny zwykle występował w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a stężenie wracało do wartości wyjściowej po przerwaniu leczenia.
Wśród pacjentów z prawidłowym wyjściowym stężeniem hemoglobiny u 1,4% pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 0,4% w grupie placebo występowały stężenia hemoglobiny poniżej DGN w czasie leczenia. W badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej u 2,5% pacjentów leczonych kwasem bempediowym i 1,6% pacjentów otrzymujących placebo zgłaszano
niedokrwistość. Podobne zmniejszenie stężenia hemoglobiny zgłaszano w badaniu CLEAR Outcomes w związku ze stosowaniem kwasu bempediowego, a niedokrwistość również zgłaszano częściej u pacjentów leczonych kwasem bempediowym (4,7%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,9%).
Osoby w podeszłym wieku
Spośród 3621 pacjentów leczonych kwasem bempediowym w badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej 2098 (58%) pacjentów miało >65 lat. W badaniu CLEAR Outcomes 4141 (59%) pacjentów leczonych kwasem bempediowym miało ≥65 lat, natomiast 1066 (15%) pacjentów leczonych kwasem bempediowym miało ≥75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic
w bezpieczeństwie stosowania między osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg na dobę (1,3-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki), nie zaobserwowano działań toksycznych ograniczających dawkę.
W badaniach na zwierzętach przy ekspozycjach nawet 14-krotnie większych od tych u pacjentów leczonych kwasem bempediowym w dawce 180 mg raz na dobę nie zaobserwowano występowania zdarzeń niepożądanych.
Nie istnieje swoiste leczenie na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Nilemdo.
W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające.
Właściwości farmakologiczne - Nilemdo 180 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: środki modyfikujące stężenie lipidów, inne środki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10AX15
Mechanizm działania
Kwas bempediowy jest inhibitorem liazy ATP-cytrynianowej (ang. adenosine triphosphate-citrate lyase, ACL) obniżającym stężenie cholesterolu LDL-C przez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL jest enzymem występującym w szlaku biosyntezy cholesterolu przed reduktazą 3- hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). Kwas bempediowy wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) z udziałem syntetazy długołańcuchowych acylo-CoA 1 (ACSVL1) i ulega przekształceniu w ETC-1002-CoA. ACSVL1 ulega ekspresji przede wszystkim w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Inhibicja działania ACL przez ETC-1002-CoA powoduje zmniejszenie syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża stężenie LDL-C we krwi przez zwiększenie aktywności receptorów lipoproteiny małej gęstości. Ponadto inhibicja ACL przez ETC-1002-CoA powoduje jednoczesną supresję biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie.
Działanie farmakodynamiczne
Podanie kwasu bempediowego w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi stężenie lipidów obniża stężenie LDL-C, cholesterolu poza frakcją lipoproteiny dużej gęstości (nie-HDL-C), apolipoproteiny B (apo B), cholesterolu całkowitego (TC) i białka
C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hipercholesterolemią albo dyslipidemią mieszaną.
Ponieważ pacjenci z cukrzycą są narażeni na większe ryzyko wystąpienia miażdżycowej choroby układu krążenia, byli oni włączani do badań klinicznych kwasu bempediowego. W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano niższe w porównaniu z placebo stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) (średnio o 0,2%). W przypadku pacjentów niechorujących na cukrzycę nie zaobserwowano różnic w stężeniach HbA1c pomiędzy kwasem bempediowym a placebo; nie obserwowano też różnic w częstości występowania hipoglikemii.
Elektrofizjologia serca
Kwas bempediowy w dawce 240 mg (1,3 razy większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu hipercholesterolemii i dyslipidemii mieszanej
Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo zbadano w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej kontrolowanych placebo z udziałem 3623 dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, z których 2425 pacjentów zostało przydzielonych losowo do otrzymywania kwasu bempediowego. Wszyscy pacjenci otrzymywali kwas bempediowy w dawce 180 mg lub placebo doustnie raz na dobę. W dwóch badaniach pacjenci przyjmowali leczenie podstawowe modyfikujące stężenie lipidów obejmujące maksymalną tolerowaną dawkę statyny z innymi terapiami modyfikującymi stężenie lipidów lub bez nich. Dwa badania obejmowały pacjentów z udokumentowaną nietolerancją statyn. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności we wszystkich badaniach fazy III był średni procentowy spadek LDL-C w 12. tygodniu względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo.
Leczenie skojarzone ze statynami
Badanie CLEAR Wisdom (1002-047) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 52-tygodniowym badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną. Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 779 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 522) albo placebo (n = 257) jako dodatek do leczenia obniżającego stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie obniżające stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce definiowano jako maksymalną tolerowaną dawkę statyny (w tym statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę i bardzo małe dawki statyny lub niestosowanie statyny) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg/dobę albo większej.
Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 28–91 lat), 51% pacjentów miało
≥65 lat, 36% pacjentów stanowiły kobiety, 94% pacjentów było rasy białej, 5% – czarnej, a 1% – azjatyckiej. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). W momencie randomizacji 91% pacjentów przyjmowało statyny, a 53% stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne obniżenie stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC.
Badanie CLEAR Harmony (1002-040) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 52-tygodniowym badaniem fazy III dotyczącym hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kwasu bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną. Skuteczność produktu leczniczego Nilemdo oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 2230 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 1488) albo placebo (n = 742) jako dodatek do leczenia obniżającego stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce. Leczenie obniżające stężenie lipidów w maksymalnej tolerowanej dawce definiowano jako maksymalną tolerowaną dawkę statyny (w tym statynę dawkowaną w schemacie innym niż raz na dobę i bardzo małe dawki statyny) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów. Z udziału w badaniu wyłączeni byli pacjenci leczeni symwastatyną w dawce 40 mg na dobę albo większej oraz pacjenci otrzymujący inhibitory PCSK9.
Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 66 lat (zakres: 24–88 lat), 61% pacjentów miało
≥65 lat, 27% pacjentów stanowiły kobiety, 96% pacjentów było rasy białej, 3% – czarnej, a 1% – azjatyckiej. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). W
momencie randomizacji wszyscy pacjenci przyjmowali statyny, a 50% stosowało leczenie statynami o wysokiej intensywności. Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Znacznie większy odsetek pacjentów osiągnął w 12. tygodniu stężenie LDL-C wynoszące < 1,81 mmol/l (<70 mg/dl) w grupie kwasu bempediowego niż w grupie placebo (32% vs. 9%, p <0,001); kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał także stężenie nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 2).
Tabela 2. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną – średnia zmiana procentowa w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia
| Badanie CLEAR Wisdom (1002- 047)(N = 779) | Badanie CLEAR Harmony (1002-040)(N = 2230) | |||
| Nilemdo n = 522 | Placebo n = 257 | Nilemdo n = 1488 | Placebo n = 742 | |
| LDL-Ca, n | 498 | 253 | 1488 | 742 |
| Średnia LS | -15,1 | 2,4 | -16,5 | 1,6 |
| nie-HDL-Ca, n | 498 | 253 | 1488 | 742 |
| Średnia LS | -10,8 | 2,3 | -11,9 | 1,5 |
| apo Ba, n | 479 | 245 | 1485 | 736 |
| Średnia LS | -9,3 | 3,7 | -8,6 | 3,3 |
| TCa, n | 499 | 253 | 1488 | 742 |
| Średnia LS | -9,9 | 1,3 | -10,3 | 0,8 |
apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipoproteiny dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity.
Leczenie podstawowe statynami (1002-047): atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, fluwastatyną, pitawastatyną i lowastatyną.
Leczenie podstawowe statynami (1002-040): atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną.
a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą.
Pacjenci z nietolerancją statyny
Badanie CLEAR Tranquility (1002-048) było 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniem fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej oceniającym skuteczność produktu leczniczego Nilemdo w porównaniu z placebo w zakresie obniżania stężenia LDL-C po włączeniu dodatkowo do leczenia ezetymibem u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny w wywiadzie, którzy nie tolerowali dawki statyny większej od najmniejszej zatwierdzonej dawki początkowej. W badaniu uczestniczyło 269 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania kwasu bempediowego (n = 181) albo placebo (n = 88) jako leczenia dodatkowego do ezetymibu w dawce 10 mg na dobę, podawanych przez 12 tygodni.
Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 64 lata (zakres: 30–86 lat), 55% pacjentów miało
≥65 lat, 61% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% – czarnej, 2% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W momencie randomizacji 33% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 28% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki albo równej najmniejszej zatwierdzonej dawce. Kwas bempediowy istotnie zmniejszył, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo, wartości stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne zmniejszenie wartości stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3).
Badanie CLEAR Serenity (1002-046) było wieloośrodkowym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniem fazy III dotyczących hiperlipidemii pierwotnej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, oceniającym skuteczność produktu leczniczego Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów z podwyższonym stężeniem LDL-C i nietolerancją statyny lub
nietolerancją dwóch lub więcej statyn, jednej w najmniejszej dawce. Pacjenci tolerujący dawkę mniejszą niż zatwierdzona dawka początkowa statyny mogli pozostać przy takiej dawce w trakcie badania. Skuteczność kwasu bempediowego oceniano w 12. tygodniu. W badaniu wzięło udział 345 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej kwas bempediowy (n = 234) albo placebo (n = 111) przez 24 tygodnie. W momencie randomizacji 8% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 10% pacjentów z grupy placebo stosowało statynę w dawce mniejszej od najmniejszej zatwierdzonej dawki, a 36% pacjentów z grupy kwasu bempediowego i 30% pacjentów z grupy placebo otrzymywało inne niż statyny terapie modyfikujące stężenie lipidów.
Ogółem średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65 lat (zakres: 26–88 lat), 58% pacjentów miało
≥65 lat, 56% pacjentów stanowiły kobiety, 89% pacjentów było rasy białej, 8% – czarnej, 2% – azjatyckiej, a 1% stanowili pacjenci innej rasy. Średnia wyjściowa wartość stężenia LDL-C wynosiła 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl).
Kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia (p <0,001). Kwas bempediowy powodował też istotne zmniejszenie stężenia nie-HDL-C, apo B oraz TC (patrz tabela 3).
Leczenie nieobejmujące terapii modyfikujących stężenie lipidów
W badaniu CLEAR Serenity (1002-046), 133 pacjentów w grupie kwasu bempediowego i 67 pacjentów w grupie placebo nie otrzymywało żadnego podstawowego leczenia modyfikującego stężenie lipidów. W tej podgrupie kwas bempediowy w porównaniu z placebo istotnie zmniejszał stężenie LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia. Różnica między kwasem bempediowym a placebo pod względem średniej zmiany procentowej stężenia LDL-C w okresie od punktu wyjściowego do 12. tygodnia wyniosła -22,1% (CI: -26,8%, -17,4%; p <0,001).
Tabela 3. Skutki leczenia produktem leczniczym Nilemdo w porównaniu z placebo u pacjentów nietolerujących statyny – średnia zmiana procentowa pomiędzy punktem wyjściowym a 12. tygodniem
| Badanie CLEAR Tranquility (1002-048)(N = 269) | Badanie CLEAR Serenity (1002- 046)(N = 345) | |||
| Nilemdo n = 181 | Placebo n = 88 | Nilemdo n = 234 | Placebo n = 111 | |
| LDL-Ca, n | 175 | 82 | 224 | 107 |
| Średnia LS | -23,5 | 5,0 | -22,6 | -1,2 |
| nie-HDL-Ca, n | 175 | 82 | 224 | 107 |
| Średnia LS | -18,4 | 5,2 | -18,1 | -0,1 |
| apo Ba, n | 174 | 81 | 218 | 104 |
| Średnia LS | -14,6 | 4,7 | -14,7 | 0,3 |
| TCa, n | 176 | 82 | 224 | 107 |
| Średnia LS | -15,1 | 2,9 | -15,4 | -0,6 |
apo B – apolipoproteina B; HDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej dużej gęstości; LDL-C – cholesterol we frakcji lipidowej małej gęstości; LS – najmniejszych kwadratów; TC – cholesterol całkowity.
Leczenie podstawowe statynami (1002-048): atorwastatyną, symwastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną. Leczenie podstawowe statynami (1002-046): atorwastatyną, symwastatyną, pitawastatyną, rozuwastatyną, prawastatyną, lowastatyną.
a. Zmianę procentową w stosunku do wartości wyjściowej analizowano za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z leczeniem i warstwami randomizacji jako czynnikami i wyjściowymi stężeniami lipidów jako zmienną towarzyszącą.
We wszystkich czterech badaniach największe obniżenie stężenia LDL-C obserwowano już w
4. tygodniu, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badania. Wyniki te były zgodne we wszystkich badanych podgrupach w każdym z badań, w tym w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, regionu, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowej wartości stężenia LDL-C, wskaźnika masy ciała (BMI), statusu heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i leczenia podstawowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym Badanie CLEAR Outcomes (1002-043) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, opartym na zdarzeniu,
z udziałem 13 970 dorosłych pacjentów z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo- naczyniowego (ang. atherosclerotic cardiovascular disease, CVD) (70%) lub z wysokim ryzykiem wystąpienia miażdżycowej CVD (30%). Pacjenci z rozpoznaną CVD wykazywali w wywiadzie udokumentowaną chorobę wieńcową, objawową chorobę tętnic obwodowych i (lub) chorobę miażdżycową naczyń mózgowych. Pacjenci bez rozpoznanej CVD byli uznawani za obciążonych wysokim ryzykiem wystąpienia CVD na podstawie spełnienia co najmniej jednego z następujących kryteriów: (1) cukrzyca (typu 1 lub typu 2) u kobiet w wieku powyżej 65 lat lub mężczyzn w wieku powyżej 60 lat lub (2) wskaźnik w skali ryzyka Reynoldsa >30% lub wskaźnik ryzyka w skali SCORE
>7,5% w ciągu 10 lat lub (3) wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych >400 jednostek w skali Agatstona w dowolnym momencie w przeszłości. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Nilemdo w dawce 180 mg na dobę (n = 6992) lub placebo
(n = 6978) w monoterapii lub jako uzupełnienie innych podstawowych terapii obniżających stężenie lipidów, które mogły obejmować bardzo małe dawki statyn. Ogółem ponad 95% pacjentów było obserwowanych do zakończenia badania lub zgonu, a mniej niż 1% pacjentów utracono z obserwacji. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 3,4 roku.
Średni wiek w punkcie wyjściowym wynosił 65,5 roku, 48% stanowiły kobiety, 91% osoby rasy białej. Wybrane dodatkowe elementy charakterystyki w punkcie wyjściowym to: nadciśnienie tętnicze (85%), cukrzycę (46%), stan przedcukrzycowy (42%), aktualne palenie tytoniu (22%), eGFR
<60 ml/min na 1,73 m2 (21%) i średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m2. Średnie stężenie LDL-C
w punkcie wyjściowym wynosiło 3,6 mmol/l (139 mg/dl). W punkcie wyjściowym 41% pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą stężenie lipidów, w tym ezetymib (12%),
i bardzo małe dawki statyn (23%).
Produkt leczniczy Nilemdo istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4) obejmujących zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową o 13% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,87; 95% CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037); a ryzyko wystąpienia kluczowego drugorzędowego złożonego punktu końcowego MACE-3 (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) było istotnie zmniejszone o 15% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka: 0,85; 95% CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Wynik pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego był ogólnie spójny we wstępnie określonych podgrupach (obejmujących wiek w punkcie wyjściowym, rasę, pochodzenie etniczne, płeć, kategorię LDL-C, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu i cukrzycę). Wpływ produktu leczniczego Nilemdo na poszczególne elementy pierwszorzędowego punktu końcowego obejmował zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem o 27% i zmniejszenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zmniejszeniu występowania udaru mózgu niezakończonego zgonem i ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Oszacowane metodą Kaplana-Meiera krzywe skumulowanej częstości występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego i MACE- 3 w ramach drugorzędowego punktu końcowego przedstawiono na rycinach 1 i 2 poniżej.
Skumulowana częstość występowania zdarzeń MACE-4 w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego rozdziela się przed miesiącem 6.
Ponadto różnica między produktem leczniczym Nilemdo i placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od wartości w punkcie wyjściowym do 6. Miesiąca wynosiła -20% (95% CI: -21%, -19%).
Tabela 4. Wpływ leczenia produktem leczniczym Nilemdo na poważne zdarzenia sercowo- naczyniowe
| Punkt końcowy | Nilemdo N=6992 | Placebo N=6978 | Nilemdo w porównaniu zplacebo |
| n (%) | n (%) | Współczynnik ryzykaa (95% CI)wartość pb | |
| Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy | |||
| Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacjawieńcowa (MACE-4) | 819(11,7) | 927(13,3) | 0,87(0,79, 0,96)0,0037 |
| Składowe pierwszorzędowego punktu końcowego | |||
| Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem | 236(3,4) | 317(4,5) | 0,73(0,62, 0,87) |
| Rewaskularyzacja wieńcowa | 435(6,2) | 529(7,6) | 0,81(0,72, 0,92) |
| Udar mózgu niezakończony zgonem | 119(1,7) | 144(2,1) | 0,82(0,64, 1,05) |
| Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych | 269(3,8) | 257(3,7) | 1,04(0,88, 1,24) |
| Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe | |||
| Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem (MACE-3) | 575(8,2) | 663(9,5) | 0,85(0,76, 0,96)0,0058 |
| Zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem i niezakończony zgonem | 261 (3,7) | 334 (4,8) | 0,77 (0,66,0,91)0,0016 |
| Rewaskularyzacja wieńcowa | 435 (6,2) | 529 (7,6) | 0,81 (0,72,0,92)0,0013 |
| Udar mózgu zakończony zgonem i niezakończony zgonem | 135 (1,9) | 158 (2,3) | 0,85 (0,67,1,07) NS |
CI = przedział ufności; MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne
-
Współczynnik ryzyka i odpowiadający mu 95% CI oparto na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, w którym leczenie uznano za zmienną objaśniającą.
-
Wartość p oparto na teście logarytmicznym rang.
Uwaga: w tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z elementów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii.
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-4
MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe
Uwaga: MACE-4 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub rewaskularyzację wieńcową.
Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia MACE-3
MACE = poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe
Uwaga: MACE-3 zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kwasu bempediowego w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 do mniej niż 18 lat w leczeniu podwyższonego stężenia cholesterolu. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
Wchłanianie
Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempediowy po podaniu jako produkt leczniczy Nilemdo 180 mg tabletki jest wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 3,5 godziny. Jeśli nie podano inaczej, to parametry farmakokinetyki kwasu bempediowego wyrażono jako średnią (odchylenie standardowe [SD]). Kwas bempediowy może być uznany za prolek, który ulega wewnątrzkomórkowej aktywacji przez ACSVL1 i przekształceniu do ETC-1002-CoA. Wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym po podaniu wielokrotnych dawek pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) µg/ml oraz 348 (120) µg∙h/ml. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym były zasadniczo liniowe w zakresie 120–220 mg. Nie zaobserwowano zależnych od czasu zmian w farmakokinetyce kwasu bempediowego po wielokrotnym podaniu zalecanej dawki, a stan stacjonarny kwasu bempediowego osiągano po 7 dniach. Średni współczynnik kumulacji kwasu bempediowego był około 2,3-krotny.
Jednoczesne spożycie posiłku nie miało wpływu na biodostępność po doustnym podaniu kwasu bempediowego jako produktu leczniczego Nilemdo 180 mg tabletki. Pokarm spowalnia tempo wchłaniania kwasu bempediowego; stała szybkości wchłaniania z pokarmem wynosi 0,32/h.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji (V/F) kwasu bempediowego wynosiła 18 l. Stopień związania kwasu bempediowego, jego glukuronidu i jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza wynosił odpowiednio 99,3%, 98,8% oraz 99,2%. Kwas bempediowy nie przechodzi do erytrocytów.
Metabolizm
Badania interakcji metabolicznych w warunkach in vitro wskazują, że kwas bempediowy, a także jego aktywny metabolit i postać glukuronidu nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 oraz nie powodują ich inhibicji ani indukcji.
Eliminacja kwasu bempediowego zachodzi przede wszystkim przez metabolizm do glukuronidu acylowego. Kwas bempediowy ulega też odwracalnemu przekształceniu do aktywnego metabolitu (ESP15228) dzięki obserwowanej w warunkach in vitro aktywności aldo-keto reduktaz wątroby człowieka. Średni stosunek wartości AUC metabolitu/leku macierzystego w osoczu w przypadku ESP15228 po podaniu dawki wielokrotnej wyniósł 18% i nie zmieniał się z czasem. Oba związki ulegają przekształceniu w warunkach in vitro przez UDP-glukuronylotransferazy-2B7 (UGT2B7) do nieaktywnych form sprzężonych z glukuronianem. Kwas bempediowy, ESP15228 i ich formy sprzężone wykrywano w osoczu, z czego większość (46%) AUC0-48h stanowił kwas bempediowy, a następnie (30%) jego metabolit: glukuronid. ESP15228 i jego metabolit glukuronid stanowiły odpowiednio 10% i 11% w AUC0-48h w osoczu.
Wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym równoważnego aktywnego metabolitu (ESP15228) kwasu bempediowego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) µg/ml oraz
54,1 (26,4) µg∙h/ml. Na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej i właściwości farmakokinetycznych ESP15228 najprawdopodobniej w niewielkim stopniu przyczynia się do całkowitej aktywności klinicznej kwasu bempediowego.
Eliminacja
Klirens (CL/F) kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym określony na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) u pacjentów z hipercholesterolemią wynosił 12,1 ml/min po podawaniu raz na dobę; klirens nerkowy niezmienionego kwasu bempediowego stanowił mniej niż 2% klirensu całkowitego. Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempediowego w stanie stacjonarnym u ludzi wynosił 19 (10) godzin.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 240 mg kwasu bempediowego (1,3-krotnie większej od zatwierdzonej zalecanej dawki) odzysk w moczu wynosił 62,1% całkowitej dawki (kwasu bempediowego i jego metabolitu) – głównie w postaci kwasu bempediowego i kwasu bempediowego sprzężonego z glukuronianem. Odzysk w stolcu wynosił 25,4%. Mniej niż 5% podanej dawki ulegało eliminacji w postaci niezmienionej (jako kwas bempediowy) w stolcu i moczu łącznie.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Farmakokinetykę kwasu bempediowego oceniano w badaniach z podaniem pojedynczej dawki i analizach farmakokinetyki populacyjnej u osób z niewydolnością nerek różnego stopnia. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC kwasu bempediowego była wyższa od 1,4 do 2,2 razy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wartość AUC kwasu bempediowego była odpowiednio 1,47 razy (90% CI: 1,01, 2,15) i 1,75 razy (90% CI: 1,15, 2,68) wyższa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD), którym podano kwas bempediowy (pojedyncza dawka, 180 mg) 1 godzinę przed hemodializą oraz u pacjentów z ESRD, którym podano kwas bempediowy 23 godziny po hemodializie, w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek.
Wydalanie przez nerki stanowi drugorzędną drogę całkowitej eliminacji niezmienionego kwasu bempediowego (patrz punkt 5.2, eliminacja), a średnia geometryczna AUC ekspozycji wahała się od 392 do 480 mikrogramów∙h/ml u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie w badaniach z pojedynczą dawką.
Zaburzenia czynności wątroby
Farmakokinetykę kwasu bempediowego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby albo łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik A albo B w skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki (n = 8 na grupę). Średnie wartości Cmax i AUC kwasu bempediowego malały w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby odpowiednio o 11% i 22% w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i odpowiednio o 14% i 16% w przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się, by zmniejszało to skuteczność kwasu bempediowego. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
Kwas bempediowy nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik C w skali Childa-Pugha).
Inne szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć ani rasa nie wpływały na farmakokinetykę kwasu bempediowego. Masa ciała stanowiła istotną statystycznie zmienną towarzyszącą. Masa ciała z najniższego kwartylu (<73 kg) wiązała się z ekspozycją wyższą o około 30%. Zwiększona ekspozycja nie była istotna klinicznie; nie jest konieczne dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała.
