Imcivree 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otyłości z wyłączeniem preparatów dietetycznych, leki

przeciw otyłości działające ośrodkowo, kod ATC: A08AA12

Mechanizm działania

Setmelanotyd jest selektywnym agonistą receptora MC4. Receptory MC4 w mózgu odpowiadają za regulację uczucia głodu, sytości i wydatkowania energii. W przypadku choroby spowodowanej zaburzeniem szlaku receptora MC4 związanej z niewystarczającą aktywacją receptora MC4, uważa się, że setmelanotyd przywraca aktywność szlaku receptora MC4 i zmniejsza uczucie głodu oraz wspomaga utratę masy ciała dzięki zmniejszeniu liczby przyjmowanych kalorii i zwiększeniu wydatkowanej energii.

Działanie farmakodynamiczne

Pigmentacja skóry

Setmelanotyd jest selektywnym agonistą receptora MC4, wykazującym mniejszą aktywność wobec receptora MC1. Receptor MC1 jest eksprymowany na melanocytach, a jego aktywacja prowadzi do gromadzenia się melaniny i nasilenia pigmentacji skóry niezależnie od światła ultrafioletowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Immunogenność

Rzadko wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Natomiast często wykrywano przeciwciała

przeciwko alfa-hormonowi stymulującemu melanocyty (alfa-MSH). Dane dotyczące pacjentów

z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR oraz z BBS są ograniczone. Nie zaobserwowano żadnych dowodów na wpływ tych przeciwciał na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nabyta otyłość podwzgórzowa

Badanie 1 (RM-493-040)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu oceniano w (maksymalnie 70-tygodniowym) randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo z udziałem pacjentów w wieku od 4 lat z rozpoznaniem aHO spowodowanej uszkodzeniem podwzgórza lub upośledzeniem jego czynności (wskaźnik masy ciała [BMI] ≥30 kg/m² u dorosłych; ≥95. percentylu u dzieci).

Analizy skuteczności przeprowadzono u 120 kluczowych pacjentów z aHO. Po 52 tygodniach odnotowano statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie wartości BMI i wartości wskaźnika BMI z-score względem punktu wyjściowego w przypadku setmelanotydu w porównaniu z placebo (tabela 14 i rycina 1).

Tabela 14. Zmniejszenie BMI od wartości wyjściowej po 52 tygodniach (grupa kluczowa, zestaw

do mITT)

Różnica LSM (SE) -19,83 (2,411)

95% CI w przypadku LSM

Różnica

-24,55; -15,10

wartość p < 0,0001

Dorośli pacjenci, którzy uzyskali zmniejszenie wartości BMI o ≥5%, lub pacjenci pediatryczni, którzy uzyskali zmniejszenie wartości wskaźnika BMI-z

o ≥0,2

Pacjenci, którzy uzyskali

zmniejszenie wartości BMI

≥5% od punktu wyjściowego po 52 tygodniach

Szacowany % 95% CI

Różnica ryzyka (SE) 95% CI w przypadku różnicy ryzyka wartość p

Szacowany % 95% CI

Różnica ryzyka (SE) 95% CI w przypadku różnicy ryzyka wartość p

82,73

74,13; 91,33

79,53

70,60; 88,47

20,90

8,01; 33,78

62,53 (7,393)

48,04, 77,02

< 0,0001

10,41

0,75; 20,07

69,07 (6,695)

55,95; 82,19

< 0,0001

Skróty: ANCOVA=analiza kowariancji; CI= przedział ufności; LSM=średnia najmniejszych kwadratów; SD=odchylenie standardowe; mITT = zmodyfikowana analiza zgodna z zamiarem leczenia; SE=błąd standardowy.

Rycina 1. Procentowa zmiana BMI w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej wizyty

Setmelanotyd Placebo

Setmelanotyd 95 % CI Placebo 95 % CI

(kohorta kluczowa, zestaw do mITT)

Średnia zmiana % BMI od punktu wyjściowego

Punkt T4 T12 T24 T32 T40 T48 T56 EOT

wyjściowy

Wizyta

Kwestionariusz dobowego uczucia głodu (11-punktowa skala: 0 = „w ogóle nie głodny”, 10 =

„najbardziej głodny”) został wykorzystany do oceny uczucia głodu u pacjentów w wieku od 12 lat, którzy byli w stanie samodzielnie zgłaszać swoje odczucia. Po 52 tygodniach stosowanie setmelanotydu doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego tygodniowego wskaźnika największego/najsilniejszego dobowego uczucia głodu (LSM -2,73 w porównaniu z -1,45; p = 0,0086) oraz średniego dziennego wyniku oceny uczucia głodu (LSM -2,85 w porównaniu z -1,40; p = 0,0016) w porównaniu z placebo. W rozmowach jakościowych, pacjenci w wieku poniżej 12 lat (lub ich opiekunowie) leczeni setmelanotydem konsekwentnie zgłaszali zmniejszenie uczucia głodu.

Leczenie setmelanotydem, oprócz wpływu na utratę masy ciała i uczucie głodu, przyniosło poprawę wskaźników jakości życia, ogólną liczbową poprawę parametrów kardiometabolicznych, takich jak ciśnienie krwi, stężenie lipidów i wskaźniki glikemiczne, a także zmniejszenie obwodu talii

w porównaniu placebo.

Niedobór POMC, w tym PCSK1, i niedobór LEPR

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu niedoboru POMC i LEPR oceniano w dwóch kluczowych badaniach o takiej samej metodyce, prowadzonych przez rok metodą otwartej próby, każdorazowo z prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo okresem wycofania leczenia:

• do badania 2 (RM-493-012) włączano pacjentów w wieku od 6 lat z genetycznie potwierdzonym niedoborem POMC (w tym PCSK1);

• do badania 3 (RM-493-015) włączano pacjentów w wieku od 6 lat z genetycznie potwierdzonym niedoborem LEPR.

W obydwu badaniach u pacjentów dorosłych wartość BMI wynosiła ≥30 kg/m². Masa ciała u dzieci, zgodnie z siatkami centylowymi, leżała ≥95. percentylu.

Dostosowywanie dawki następowało w okresie od 2 do 12 tygodni, po czym następował 10-

tygodniowy otwarty okres leczenia. Pacjenci, u których spadek masy ciała wynosił co najmniej 5 kg (albo co najmniej 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg), na zakończenie otwartego okresu leczenia kontynuowali udział w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo okresie wycofania leczenia, trwającym 8 tygodni (4 tygodnie leczenia placebo i 4 tygodnie leczenia setmelanotydem). Po okresie wycofania leczenia u pacjentów ponownie stosowano aktywne leczenie setmelanotydem w dawce terapeutycznej, które trwało do 32 tygodni. 21 pacjentów (10 w badaniu 2 i 11 w badaniu 3) otrzymywało leczenie przez co najmniej rok i zostali ujęci w analizach skuteczności.

Dodatkowe dane uzupełniające zebrano w ramach badania prowadzonego przez badacza i przedłużenia badania.

Badanie 2 (RM-493-012)

W badaniu 2 80% pacjentów z niedoborem POMC spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, osiągając spadek masy ciała o ≥10% po roku leczenia setmelanotydem, a 50% pacjentów z niedoborem POMC uzyskało zdefiniowaną, znaczącą klinicznie poprawę o ≥25% we wskaźniku uczucia głodu między punktem wyjściowym a pierwszym rokiem (tabela 15).

W badaniu 2 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 25,6%. Zmiany odczuwania głodu oceniano za pomocą kwestionariusza dla pacjenta i opiekuna, uzupełnianego codziennie przez rok przez pacjentów wieku ≥12 lat, ze wskazaniem wartości „najsilniejszego odczuwanego głodu w ciągu ostatnich 24 godzin”. W badaniu 2 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki tygodniowej średniej dla odczucia głodu w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 27,1% (tabela 16).

W przypadku wycofania leczenia u pacjentów, u których w 10-tygodniowym otwartym okresie leczenia doszło do spadku masy ciała, następował przyrost tejże masy (rycina 2), a w czasie 4 tygodni leczenia placebo rosła średnia wartość wskaźnika odczuwanego głodu.

Tabela 15. Odsetek pacjentów osiągających spadek masy ciała o co najmniej 10% i odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 25% w dobowym odczuciu głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 2

1. Z metody Cloppera i Pearsona (dokładnej)

2. Testowanie hipotezy zerowej: odsetek = 5%

Tabela 16. Procentowa zmiana masy ciała i odczuwanego głodu od punktu wyjściowego do

pierwszego roku w badaniu 2

Uwaga: w analizie ujęto pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę wyjściową i wykazano spadek masy ciała o ≥5 kg (lub o 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg) w ciągu 12-tygodniowego otwartego okresu leczenia i którzy przeszli do prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo okresu wycofania leczenia.

1 Zakres wartości głodu od 0 do 10 na skali zbliżonej do skali Likerta; 0 — całkowity brak uczucia głodu, 10 — najsilniejszy możliwy głód. Wskaźnik odczuwanego głodu zapisywano w dobowym dzienniczku i uśredniano w celu określenia tygodniowej wartości do analizy.

Rycina 2. Procentowa zmiana masy ciała w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej

wizyty (badanie 2, N = 9)

Badanie 2 (POMC)

0

-5

% zmiany masy ciała

-10

-15

-20

-25

-30

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Czas (tygodnie)

Badanie 3 (RM-493-015)

W badaniu 3 46% pacjentów z niedoborem LEPR spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, osiągając spadek masy ciała o ≥10% po roku leczenia setmelanotydem, a 73% pacjentów z otyłością z niedoborem LEPR uzyskało zdefiniowaną, znaczącą klinicznie poprawę o ≥25% we wskaźniku

uczucia głodu między punktem wyjściowym a pierwszym rokiem (tabela 17).

W badaniu 3 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 12,5%. Zmiany odczuwania głodu oceniano za pomocą kwestionariusza dla pacjenta i opiekuna, uzupełnianego codziennie przez rok przez pacjentów ≥12 lat, ze wskazaniem wartości „najsilniejszego odczuwanego głodu w ciągu ostatnich 24 godzin”. W badaniu 3 zgłoszono istotne statystycznie i znaczące klinicznie spadki tygodniowej średniej dla odczucia głodu w ciągu 24 godzin w porównaniu z wartościami wyjściowymi o 43,7% (tabela 18).

W przypadku wycofania leczenia u pacjentów, u których w 10-tygodniowym otwartym okresie leczenia doszło do spadku masy ciała, następował przyrost tejże masy (rycina 3), a w czasie 4 tygodni leczenia placebo rosła średnia wartość wskaźnika odczuwanego głodu.

Tabela 17. Odsetek pacjentów osiągających spadek masy ciała o co najmniej 10% i odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 25% w dobowym odczuciu głodu od punktu wyjściowego do pierwszego roku w badaniu 3

1. Z metody Cloppera i Pearsona (dokładnej)

2. Testowanie hipotezy zerowej: odsetek = 5%

Tabela 18. Procentowa zmiana masy ciała i odczuwanego głodu od punktu wyjściowego do

pierwszego roku w badaniu 3

Uwaga: w analizie ujęto pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, u których przeprowadzono co najmniej jedną ocenę wyjściową i wykazano spadek masy ciała o ≥5 kg (lub o 5%, jeśli wyjściowa masa ciała wynosiła <100 kg) w ciągu 12-tygodniowego otwartego okresu leczenia i którzy przeszli do prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo okresu wycofania leczenia.

1 Zakres wartości głodu od 0 do 10 na skali zbliżonej do skali Likerta; 0 — całkowity brak uczucia głodu, 10 — najsilniejszy możliwy głód. Wskaźnik odczuwanego głodu zapisywano w dobowym dzienniczku i uśredniano

w celu określenia tygodniowej wartości do analizy.

Rycina 3. Procentowa zmiana masy ciała w porównaniu z punktem wyjściowym dla każdej

wizyty (badanie 3, N = 7)

Badanie 3 (LEPR)

0

-2

-4

% zmiany masy ciała

-6

-8

-10

-12

-14

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Czas (tygodnie)

Zespół Bardeta-Biedla

Badanie 4 (RM-493-023)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu pacjentów w wieku 6 lat lub

starszych z otyłością związaną z BBS oceniano w trwającym jeden rok badaniu klinicznym z

14-tygodniowym okresem kontrolowanym placebo (badanie 4 [RM-493-023]). Do badania włączano pacjentów w wieku 6 lat lub powyżej z BBS. Wartość wskaźnika masy ciała (BMI) u dorosłych pacjentów wynosiła ≥30 kg/m². U dzieci i młodzieży wartość wskaźnika BMI znajdowała się na równi lub powyżej 97. centyla dla wieku i płci według oceny w karcie rozwoju.

Pacjenci zakwalifikowani do badania rozpoczynali 14-tygodniowy, randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo okres leczenia (okres 1), po którym następował trwający 38 tygodni otwarty okres leczenia (okres 2), w którym wszyscy pacjenci otrzymywali setmelanotyd. Aby spełnić warunki zaślepienia w okresie 2, zwiększanie dawki do dawki stałej 3 mg przeprowadzono w ciągu pierwszych 2 tygodni okresu 1 i okresu 2. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej rok i zostało włączonych do analiz skuteczności.

W badaniu 4 35,7% pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat i 46,7% pacjentów z BBS w wieku ≥18 lat spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy uzyskując zmniejszenie masy ciała o ≥10% po pierwszym roku leczenia setmelanotydem (tabela 19). Wpływ setmelanotydu na masę ciała u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych według oceny badacza był podobny jak u pacjentów bez zaburzeń

funkcji poznawczych.

W badaniu 4 ~52-tygodniowe leczenie setmelanotydem skutkowało klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości wskaźnika BMI Z-score, co dotyczyło 100% pacjentów z BBS w wieku poniżej 12 lat, przy czym zgodne wyniki obserwowano u pacjentów w wieku od 12 lat do

poniżej18 lat. U pacjentów w wieku poniżej18 lat, średnia redukcja wartości wskaźnika BMI z-score w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 0,75, a średnia redukcja odsetka dla 95. centyla BMI w odniesieniu do wieku i płci w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła 17,3%.

Pacjenci w wieku 12 lat lub powyżej, którzy mogli samodzielnie zgłaszać uczucie głodu, prowadzili dzienniczek, w którym zapisywali swoje dzienne maksymalne uczucie głodu, które następnie oceniano na podstawie kwestionariusza dobowego uczucia głodu, element 2 (ang. Daily Hunger Questionnaire Item 2). Uczucie głodu oceniano w skali 11-punktowej od 0 („w ogóle nie głodny”) do 10 („najbardziej głodny”). Dla badania 4 zgłoszono statystycznie istotne i mające kliniczne znaczenie średnie procentowe zmniejszenie wartości wskaźnika największego/najsilniejszego uczucia głodu

w stosunku do wartości wyjściowej po 1 roku, które wyniosło 30,5% (tabela 20).

Tabela 19: Masa ciała (kg) – odsetek wszystkich pacjentów, pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat

i pacjentów z BBS w wieku ≥18 lat, którzy uzyskali zmniejszenie masy ciała o co najmniej 10% w porównaniu z punktem wyjściowym po pierwszym roku leczenia (badanie 4 [cała populacja badania])

1 Szacowany %, 95% przedział ufności i p-wartość oparte są na regule Rubina. Wartość p jest jednostronna i porównywana z wartością

alfa=0,025.

Tabela 20: Wyniki dobowego uczucia głodu – zmiana w stosunku do punktu wyjściowego po 1 roku u wszystkich pacjentów i pacjentów z BBS w wieku ≥12 lat (badanie 4 [cała populacja badania])

Punkt czasowy Dane statystyczne Pacjenci w wieku

≥12 lat

p-wartość ¹ 0,0004

Skróty: CI=przedział ufności (ang. Confidence Interval); Max=maksimum; Min=minimum; SD=odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation).

1 95% CI i p-wartość oparte są na regule Rubina; p-wartość jest jednostronna.

Uwaga: punkt wyjściowy to ostatnia ocena przed wdrożeniem leczenia setmelanotydem w obydwu badaniach.

Uwaga: kwestionariusz dotyczący dobowego uczucia głodu nie jest stosowany w przypadku pacjentów w wieku <12 lat

lub pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych według oceny badacza.

Oprócz wpływu setmelanotydu na masę ciała, odnotowano ogólną liczbową poprawę parametrów kardiometabolicznych, takich jak ciśnienie krwi, poziom lipidów, poziom glukozy we krwi i obwód talii.

Dzieci

Badanie 5 (RM-493-033)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność setmelanotydu w leczeniu pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z otyłością związaną z niedoborem POMC lub LEPR lub z BBS oceniano w trwającym jeden rok badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (badanie 5 [RM-493-033]). Do badania włączono pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z BMI ≥97. centyla dla wieku i płci według oceny w karcie rozwoju i masą ciała co najmniej 15 kg w punkcie wyjściowym.

Zakwalifikowani pacjenci rozpoczynali udział w badaniu i otrzymywali setmelanotyd. Dwunastu pacjentów zostało włączonych do badania i uwzględnionych w analizach skuteczności. Biorąc pod uwagę schemat badania i małą wielkość próby, wnioski dotyczące skuteczności wymagają starannego rozważenia.

W badaniu 5 85,7% pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR i 80,0% pacjentów z BBS spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskując zmniejszenie wartości wskaźnika BMI z-score o ≥0,2 po pierwszym roku leczenia setmelanotydem (tabela 21). Średni odsetek zmiany od punktu wyjściowego do tygodnia 52. w zakresie BMI wyniósł -25,597% u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR

oraz -9,719% u pacjentów z BBS (tabela 22).

Tabela 21. Wskaźnik BMI z-score – odsetek wszystkich pacjentów, pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR, pacjentów z BBS w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy uzyskali zmniejszenie wartości wskaźnika BMI z-score o co najmniej 0,2 w porównaniu z punktem wyjściowym po pierwszym roku leczenia (badanie 5 [populacja objęta analizą bezpieczeństwa])

Tabela 22. Procentowa zmiana wartości wskaźnika BMI od punktu wyjściowego do pierwszego

roku (badanie 5 [populacja objęta analizą bezpieczeństwa])

1 Dwustronny 95% przedział ufności obliczono przy użyciu rozkładu t-Studenta.

W badaniu 5 ~52-tygodniowe leczenie setmelanotydem skutkowało klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości wskaźnika BMI z-score o -5,185 u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR oraz o -1,331 u pacjentów z BBS. Średnia redukcja odsetka dla 95. centyla BMI w odniesieniu do wieku i płci w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła -47,595% u pacjentów z niedoborem POMC lub LEPR oraz -14,462% u pacjentów z BBS.

W badaniach klinicznych 116 pacjentów leczonych setmelanotydem było w wieku od 2 do poniżej 18 lat w punkcie wyjściowym (21 pacjentów z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR, 33 pacjentów z BBS i 62 pacjentów z aHO). Ogólnie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u takich młodszych pacjentów wykazywały podobne tendencje jak u badanych starszych pacjentów, z wyraźnie znaczącym spadkiem wartości BMI u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR albo z BBS). U pacjentów jeszcze dojrzewających w okresie badania zaobserwowano trend w kierunku właściwej progresji do pokwitania i zwiększenia wzrostu.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań setmelanotydu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci w leczeniu zaburzeń apetytu i ogólnych zaburzeń odżywiania (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

W przypadku setmelanotydu średnie wartości Cmax,ss, AUCtau i stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym po podawaniu podskórnym dawki 3 mg zdrowym ochotnikom z otyłością (N = 6) raz na dobę przez 12 tygodni wynosiły odpowiednio 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml oraz 6,77 ng/ml. Przy dawkach dobowych 1–3 mg setmelanotydu jego stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Akumulacja setmelanotydu w krążeniu układowym przy dawkowaniu raz na dobę przez 12 tygodni wynosiła około 30%. W przypadku setmelanotydu wartości AUC i Cmax rosły proporcjonalnie po podaniu podskórnym dawek wielokrotnych w proponowanym zakresie dawkowania (1–3 mg).

Zestaw danych do analizy farmakokinetyki (PK) obejmował 513 uczestników połączonych z 12 badań. Populacja składała się z 330 osób z chorobami spowodowanymi zaburzeniem szlaku receptora MC4, 102 osób z aHO oraz 81 osób, które nie cierpiały ani na choroby spowodowane zaburzeniem szlaku receptora MC4, ani na aHO. U tych uczestników przeprowadzono 8837 obserwacji, z czego 8501 próbek zawierało mierzalne stężenia setmelanotydu. Dane PK pochodziły głównie od 314 osób dorosłych (w wieku od 18 lat; 5332 mierzalne obserwacje) i 122 nastolatków (w wieku od 12 do poniżej 18 lat, 2258 mierzalnych obserwacji). Zestaw danych obejmował także 64 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i 13 dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat.(odpowiednio 778 i 133 mierzalnych obserwacji).

Wchłanianie

Po podskórnym wstrzyknięciu setmelanotydu jego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym rosły powoli, osiągając maksymalne wartości po medianie tmax równej 8,0 godzin od podania dawki.

Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym setmelanotydu nie była badana u ludzi. Szacunkowe wartości zmienności międzyosobniczej (CV%) z końcowego modelu PK populacyjnej wynosiły 28,6% (CL/F).

Wśród osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek symulacje wykazały nieznaczne wyższą ekspozycję u pacjentów z aHO w porównaniu z pacjentami z innymi chorobami spowodowanymi zaburzeniem szlaku receptora MC4 przy przyjmowaniu tej samej dawki. Niemniej różnica

w ekspozycji wynikała głównie z różnic w masie ciała; u pacjentów o tej samej masie ciała ekspozycja na setmelanotyd była zasadniczo taka sama, niezależnie od etiologii choroby.

Dystrybucja

Średnia pozorna objętość dystrybucji setmelanotydu po podawaniu podskórnym 3 mg setmelanotydu raz na dobę została oszacowana na podstawie modelu PK populacyjnej na 75,2 l. Wiązanie setmelanotydu z białkami osocza ludzkiego wynosi 79,1%.

Eksperymenty in vitro wskazują, że setmelanotyd nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OAT1,

OAT3 ani OCT2.

Dane z badań in vitro wskazują, że bardzo mało prawdopodobne jest, by setmelanotyd był substratem

P-gp czy BCRP.

Metabolizm

Nie wydaje się, by setmelanotyd był metabolizowany przez mikrosomy, hepatocyty lub mikrosomy nerek u szczurów, małp i ludzi.

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania setmelanotydu w fazie eliminacji (t½) wynosił około 11 godzin. Całkowity pozorny klirens setmelanotydu w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg raz na dobę oszacowano na podstawie modelu PK populacyjnej na 7,19 l/h.

Około 39% podanej dawki setmelanotydu ulegało wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami w przypadku podawania podskórnego dawki 3 mg raz na dobę.

Liniowość lub nieliniowość

W przypadku setmelanotydu wartości AUC i Cmax rosły w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po

podaniu podskórnym dawek wielokrotnych w zakresie od 0,5 mg do 7 mg. Szczególne grupy pacjentów

Dzieci

Setmelanotyd badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do poniżej 18 lat). Symulacje na podstawie analiz PK populacyjnej sugerują nieznacznie wyższą ekspozycję u pacjentów młodszych (mających niższą masę ciała) i stanowią informacje uzupełniające do określenia schematu dawkowania u pacjentów od 2. roku życia.

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane pochodzące z małej próby pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub powyżej) wskazują na brak znaczących zmian w narażeniu na działanie setmelanotydu wraz ze wzrostem wieku. Dane te są jednak zbyt ograniczone, aby można było wyciągać jednoznaczne wnioski.

Zaburzenia czynności nerek

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała spadek klirensu (CL/F) setmelanotydu o 12%, 26% i 49% u pacjentów z odpowiednio łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Niedobór POMC, w tym PCSK1, niedobór LEPR lub BBS

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym (szacowany wskaźnik przesączenia kłębuszkowego [eGFR] 60-89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²). Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt 4.2).

Setmelanotydu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR

<15 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt 4.2).

Nabyta otyłość podwzgórzowa

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) lub ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Setmelanotydu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Setmelanotyd zachowuje stabilność w hepatocytach ludzi, szczurów i małp, dlatego nie prowadzono badania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Setmelanotydu nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Masa ciała

W przypadku setmelanotydu wartość CL/F zmieniała się wraz z masą ciała zgodnie ze stałą zależnością allometryczną.

Płeć

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce setmelanotydu w zależności od płci.

N-(karbonylometoksyglikol polietylenowy 2000)-1,2-distearoiloglicero-3-fosfoetanoloamina, sól sodowa (mPEG-2000-DSPE)

Karmeloza sodowa Mannitol

Fenol

Alkohol benzylowy Disodu edetynian Woda do wstrzykiwań

Kwas solny (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Po pierwszym otwarciu

28 dni lub do upływu terminu ważności (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Wykazano, że gotowy do użycia produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze od 2°C do 30°C.

Z punktu widzenia mikrobiologii produkt po otwarciu można przechowywać przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2°C do 30°C. Za inny okres i warunki przechowywania produktu podczas jego stosowania odpowiada użytkownik.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem.

Nieotwarte fiolki można przechowywać w temperaturze pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) przez

maksymalnie 30 dni.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

Fiolka wielodawkowa 2R z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i

aluminiowym kapslem.

Opakowania zawierające:

• 1 fiolkę wielodawkową;

• 10 fiolek wielodawkowych.

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkt IMCIVREE należy wyjąć z lodówki około 15 minut przed podaniem. Zamiast tego pacjent może ogrzać produkt przed podaniem, delikatnie obracając fiolkę między dłońmi przez 60 sekund.

Należy sprawdzić produkt IMCIVREE przed podaniem i nie używać go, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera cząstki stałe.

W przypadku wystawienia produktu IMCIVREE na działanie temperatury >30°C należy go usunąć i nie używać.

W celu uniknięcia zanieczyszczenia do każdego wstrzyknięcia należy zawsze używać nowej

strzykawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.