Omjjara 150 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Omjjara 150 mg
Produkt leczniczy Omjjara jest wskazany w leczeniu powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością,
z pierwotnym włóknieniem szpiku, włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub włóknieniem szpiku poprzedzonym nadpłytkowością samoistną, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami kinazy janusowej (JAK) lub byli leczeni ruksolitynibem.
Leczenie produktem leczniczym Omjjara powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.
Dawkowanie
Nie należy stosować produktu leczniczego Omjjara w skojarzeniu z innymi inhibitorami JAK. Zalecana dawka to 200 mg raz na dobę.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi oraz badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz
w uzasadnionych klinicznie sytuacjach (patrz punkt 4.4).
Modyfikacje dawki
Należy rozważyć modyfikację dawkowania w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej (tabela 1).
Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych
| Toksyczność hematologiczna | ||
| Małopłytkowość | Modyfikacja dawkia | |
| Początkowa liczba płytek krwi | Liczba płytekkrwi | |
| ≥100 × 109/l | 20 × 109/ldo <50 × 109/l | Zmniejszyć dawkę dobową o 50 mg w stosunku do ostatniej podanej dawki |
| <20 × 109/l | Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawka b | |
| ≥50 × 109/ldo <100 × 109/l | <20 × 109/l | Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości 50 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab |
| <50 × 109/l | <20 × 109/l | Przerwać leczenie do czasu powrotu liczby płytek krwido wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab |
| Neutropenia | Modyfikacja dawkia | |
| ANC <0,5 × 109/l | Przerwać leczenie do czasu powrotu wartości ANC ≥0,75 × 109/lWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab | |
| Toksyczność niehematologiczna | ||
| Hepatotoksyczność(chyba, że istnieją inne oczywisteprzyczyny) | Modyfikacja dawkia | |
| AlAT i (lub) AspAT >5 × GGN (lub >5-krotność wartościpoczątkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) i (lub) bilirubina całkowita >2 × GGN (lub >2-krotność wartości początkowej, jeśli wartość początkowa jest nieprawidłowa) | Przerwać leczenie do czasu powrotu AspAT i AlAT do wartości ≤2 × GGN lub do wartości początkowej i bilirubiny całkowitej do wartości ≤1,5 × GGNlub do wartości początkowejWznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkabW razie powrotu AlAT lub AspATdo wartości >5 × GGN, trwale zaprzestać stosowania produktu leczniczego Omjjara | |
| Inna toksyczność niehematologiczna | Modyfikacja dawkia | |
| Stopnia 3. lub wyższegoc Krwawienie stopnia 2. lub wyższegoc | Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 1. lub niższej (lub do wartości początkowej)Wznowić podawanie produktu leczniczego Omjjaraw dawce dobowej o 50 mg mniejszej niż ostatnio podana dawkab | |
ANC = Bezwzględna liczba neurofili (ang. absolute neutrophil count); AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
a Wznowić lub zwiększać dawkę, aż do początkowej, jeśli jest to klinicznie właściwe.
b Można wznowić leczenie w dawce 100 mg jeśli wcześniej stosowano dawkę 100 mg.
c Stopnie toksyczności według powszechnych kryteriów terminologicznych dla działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), opracowanych przez Narodowy Instytut Onkologii (ang. National Cancer Institute).
Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów, którzy nie tolerują dawki
100 mg raz na dobę.
Czas trwania leczenia
Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo w ocenie lekarza, wynikające z niego korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Omjjara, następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Nie należy w tym samym czasie przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (>15 ml/min).
Stosowanie produktu leczniczego Omjjara u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie było badane.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest zalecane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Omjjara to 150 mg
raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Omjjara u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Omjjara przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Zakażenia
U pacjentów leczonych produktem Omjjara występowały zakażenia bakteryjne i wirusowe (w tym COVID-19), w tym ciężkie, i śmiertelne (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów z czynnym zakażeniem. Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (w tym między innymi gorączki, kaszlu, biegunki, wymiotów, nudności i bólu podczas oddawania moczu) i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.
Reaktywacja zapalenia wątroby typu B
U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujących inhibitory kinazy janusowej, w tym produkt leczniczy Omjjara, zgłaszano zwiększenie miana wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA titer) ze zwiększeniem lub bez zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej. Działanie produktu leczniczego Omjjara na replikację wirusa u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie jest znane. Pacjenci
z przewlekłym zakażeniem HBV przyjmujących produkt leczniczy Omjjara powinni być leczeni
i monitorowani zgodnie z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HBV. Trombocytopenia i neutropenia
Podczas leczenia produktem leczniczym Omjjara u pacjentów obserwowano występowanie nowych przypadków ciężkiej małopłytkowości (stopnia ≥3.) i neutropenii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać pełną morfologię krwi,
w tym liczbę płytek krwi. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Kontrola wątroby
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy wykonać badania oceniające czynność wątroby. Następnie badania należy powtarzać okresowo w trakcie leczenia oraz
w uzasadnionych klinicznie sytuacjach. W przypadku wystąpienia związanego z leczeniem zwiększenia aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenia stężenia bilirubiny, może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)
W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek MACE, zdefiniowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (ang. myocardial infarction, MI) i udar mózgu niezakończony zgonem, wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (TNF).
Zgłaszano przypadki MACE u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara, jednak
nie ustalono związku przyczynowego. U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko, szczególnie
w przypadku pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów będących obecnie lub w przeszłości wieloletnimi palaczami oraz u pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego w wywiadzie.
Zakrzepica
W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano większy odsetek, zależny od dawki, żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. venous
thromboembolic events, VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki DVT i PE. Nie ustalono jednak związku przyczynowego. Częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących produkt leczniczy Omjjara w badaniu klinicznym
i otrzymujących leczenie w grupie kontrolnej była podobna.
U każdego pacjenta przed rozpoczęciem lub kontynuowaniem leczenia produktem leczniczym Omjjara należy rozważyć związane z tym korzyści i ryzyko dla poszczególnych pacjentów, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz także punkt 4.4 Poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe [MACE]).
Pacjentów z objawami zakrzepicy należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie leczenie. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe
W dużym randomizowanym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną tofacytynib (inny inhibitor JAK) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zaobserwowano wyższy odsetek nowotworów złośliwych, szczególnie raka płuc, chłoniaka i nieczerniakowego raka skóry (NMSC) wśród pacjentów otrzymujących tofacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą inhibitory TNF.
U pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy janusowej w tym produkt leczniczy Omjjara zgłaszano przypadki wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.
Interakcje
W oparciu o potencjał produktu leczniczego Omjjara w zakresie zwiększenia stężeń w osoczu niektórych produktów leczniczych (np. wrażliwych substratów białka oporności raka piersi [BCRP] takich jak rozuwastatyna i sulfasalazyna), należy kontrolować pacjentów pod kątem występowania u nich reakcji niepożądanych związanych ze skojarzonym stosowaniem (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 (CYP) 3A4 może prowadzić
do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Omjjara, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego też zalecana jest dodatkowa kontrola objawów podmiotowych
i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Omjjara z silnymi induktorami CYP3A4 (w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).
Kobiety w okresie rozrodczym
Z powodu braku pewności, czy produkt leczniczy Omjjara może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo powinny zastosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień od zażycia ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.5 i 4.6).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Produkt leczniczy Omjjara zawiera laktozę jednowodną.
Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Wpływ innych produktów leczniczych na momelotynib
Momelotynib jest metabolizowany przez wiele enzymów CYP (w tym CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) oraz oksydazę aldehydową z największym udziałem CYP3A4.
Silne induktory CYP3A4
Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) zmniejszały Cmax momelotynibu
o 29,4% i AUCinf o 46,1% w porównaniu z momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg) w skojarzeniu z ryfampicyną w pojedynczej dawce (600 mg), w celu wychwycenia efektu
indukcyjnego ryfampicyny. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na momelotynib, a w konsekwencji ryzyka zmniejszonej skuteczności. Dlatego zaleca się dodatkowe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych włóknienia szpiku podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu i silnych induktorów CYP3A4 (w tym, między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny i ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]).
Wielokrotne dawki ryfampicyny (600 mg na dobę przez 7 dni) nie zmieniały Cmax momelotynibu
i zmniejszały AUCinf momelotynibu o 15,3% w porównaniu z samym momelotynibem (w pojedynczej dawce 200 mg), w celu wychwycenia połączonego efektu indukcji CYP3A4 i hamowania peptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1 i OATP1B3. Momelotynib może być podawany jednocześnie z ryfampicyną bez modyfikacji dawki.
Transportery
Momelotynib jest substratem transporterów OATP1B1 and OATP1B3. Jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki ryfampicyny (wychwytujące hamujący efekt OATP1B1/1B3) umiarkowanie zwiększało ekspozycję na momelotynib (Cmax o 40,4% i AUCinf o 57,1%). Dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie występowania działań niepożądanych w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów OATP1B1/1B3 w tym cyklosporyny.
Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze
Transportery
Momelotynib jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki rozuwastatyny w dawce 10 mg (substrat BCRP) z wielokrotnymi dawkami momelotynibu (200 mg raz na dobę) zwiększało 3,2-krotnie Cmax rozuwastatyny, a AUC-2,7 krotnie, co może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozuwastatyny.
Tmax i t1/2 rozuwastatyny pozostały niezmienione. Momelotynib może zwiększać ekspozycję na inne wrażliwe substraty BCRP w tym sulfasalazynę.
Momelotynib może hamować P-gp w jelitach i zwiększać ekspozycję na substraty P-gp. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.
Momelotynib może hamować transport kationów organicznych 1 (OCT1). Aktywny metabolit momelotynibu, M21, może hamować transportery MATE 1 (Multidrug and toxic Compound Extrusion 1). Momelotynib i M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K. Dlatego zaleca się ostrożność podczas podawania momelotynibu z wrażliwymi substratami OCT1, MATE1 i MATE2-K (np. metforminą).
Substraty CYP450
Momelotynib może indukować CYP1A2 i CYP2B6 i może hamować CYP2B6. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania momelotynibu z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym lub produktami leczniczymi będącymi wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. teofilina, tyzanidyna) lub CYP2B6 (np. cyklofosfamid).
Antykoncepcja hormonalna
Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej działającej ogólnoustrojowo (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja
Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Omjjara. Aktualnie brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Omjjara na zmniejszenie skuteczności działającej ogólnoustrojowo antykoncepcji hormonalnej, dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną działającą ogólnoustrojowo, powinny dodatkowo stosować metodę antykoncepcji barierowej w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Omjjara (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania momelotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja u człowieka po podaniu zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). Ze względu na mechanizm działania, produkt leczniczy Omjjara może powodować uszkodzenie płodu. Wykazano, że produkt leczniczy Omjjara, jak inne inhibitory JAK, powoduje śmiertelność zarodkowo-płodową i teratogenność u ciężarnych szczurów
i królików po ekspozycji istotnej klinicznie. Stosowanie produktu leczniczego Omjjara jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli produkt leczniczy Omjjara jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna przerwać leczenie i zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy momelotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Momelotynib występował u młodych szczurów karmionych przez leczone matki, powodując zdarzenia niepożądane u potomstwa (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Stosowanie produktu leczniczego Omjjara podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu momelotynibu na płodność u mężczyzn i kobiet. W badaniach na zwierzętach momelotynib zaburzał płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Omjjara może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn, mogą wystąpić zawroty głowy lub niewyraźne widzenie. Pacjenci, u których po przyjęciu produktu leczniczego Omjjara wystąpią zawroty głowy lub niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
(patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ogólne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Omjjara, oceniane na podstawie trzech randomizowanych, aktywnie kontrolowanych, wieloośrodkowych badań
u dorosłych z włóknieniem szpiku (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) zostały przedstawione poniżej (tabela 2). Wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara
w dawce 200 mg na dobę w randomizowanym okresie leczenia w badaniach klinicznych (n = 448) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były biegunka (23%), małopłytkowość (21%), nudności (17%), ból głowy (13%), zawroty głowy (13%), zmęczenie (12%), astenia (11%), ból
brzucha (11%) i kaszel (10%).
Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym (≥ stopnia 3.) była małopłytkowość (12%). Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do zaprzestania stosowania produktu leczniczego Omjjara była małopłytkowość (2,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym wymagającym zmniejszenia dawki i (lub) przerwania leczenia była małopłytkowość (7%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Następujące działania niepożądane zidentyfikowano u 448 pacjentów poddanych ekspozycji
na produkt leczniczy Omjjara; mediana ekspozycji wynosiła 24 tygodnie podczas badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang. system organ classification, SOC)) oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie
ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania definiuje się jako:
Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach 3 fazy, u dorosłych pacjentów z włóknieniem szpiku
| Klasyfikacja układówi narządów | Działanie niepożądane | Kategoria częstości |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenie dróg moczowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie jamy nosowo-gardłowej,COVID-19, zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie zatok, półpasiec, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie dróg oddechowych, posocznica, zakażenie dolnych dróg oddechowych, kandydozajamy ustnej, zakażenie skóry, zapalenie żołądka i jelit | Często |
| Zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 | Niezbyt często |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Trombocytopeniaa | Bardzo często |
| Neutropeniab | Często | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwośćc | Nieznana |
| Zaburzenia metabolizmui odżywiania | Niedobór witaminy B1 | Często |
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy, ból głowy | Bardzo często |
| Omdlenie, neuropatia obwodowad,parestezje | Często | |
| Zaburzenia oka | Niewyraźne widzenie | Często |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często |
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie, krwiak, zaczerwienienie | Często |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Kaszel | Bardzo często |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, ból brzucha, nudności | Bardzo często |
| Wymioty, zaparcia | Często | |
| Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej | Wysypkae | Często |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawów, ból kończyny | Często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Osłabienie, zmęczenie | Bardzo często |
| Gorączka | Często | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT) | Często |
| Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach | Skłonność do powstawania siniaków | Często |
a Trombocytopenia obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi.
b Neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych.
c Działanie niepożądane pochodzące z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.
d Neuropatia obwodowa obejmuje obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, nerwobóle i polineuropatię.
e Wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę rumieniową, wysypkę polekową, wysypkę pęcherzykową, wysypkę plamistą i wysypkę krostkową.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
W trzech randomizowanych badaniach klinicznych najczęstszymi zakażeniami były zakażenie dróg moczowych (6%), zakażenie górnych dróg oddechowych (4,9%), zapalenie płuc (3,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (2,9%), COVID-19 (2,7%), zapalenie pęcherza moczowego (2,7%), zapalenie oskrzeli (2,5%) i opryszczka jamy ustnej (2,5%). Większość zakażeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami (≥ stopnia 3.) były zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, COVID-19, półpasiec, zapalenie pęcherza moczowego i zapalenie skóry. Odsetek pacjentów u których zaprzestano leczenia z powodu zakażenia wyniósł 2% (9/448). Zakażenia powodujące zgon zgłoszono u 2,2% (10/448) pacjentów (najczęściej zgłaszane COVID-19 i zapalenie płuc wywołane przez COVID-19).
Małopłytkowość
W trzech randomizowanych badaniach klinicznych małopłytkowość wystąpiła u 21% (94/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; u 12% (54/448) pacjentów leczonych
produktem leczniczym Omjjara wystąpiła ciężka małopłytkowość (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów
którzy przerwali leczenie z powodu małopłytkowości wynosił 2,5% (11/448).
Neuropatia obwodowa
W trzech randomizowanych badaniach klinicznych u 8,7% (39/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara wystąpiła neuropatia obwodowa. Większość przypadków miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, podczas gdy jeden z 39 przypadków był ciężki (≥ stopnia 3.). Odsetek pacjentów którzy przerwali leczenie z powodu neuropatii obwodowej wynosił 0,7% (3/448).
Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT
W trzech randomizowanych badaniach klinicznych pojawienie się zwiększonej aktywności AlAT i AspAT (wszystkich stopni) lub jej nasilenie wystąpiło odpowiednio u 20% (88/448) i u 20% (90/448) pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara; zwiększona aktywność aminotransferaz stopnia 3 i 4 wystąpiła odpowiednio u 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów.
U pacjentów z włóknieniem szpiku, którym w badaniach klinicznych podawano produkt leczniczy
Omjjara, zgłaszano odwracalne uszkodzenie wątroby wywołane lekami.
Wysypka
Przypadki wysypki (w tym rumień wielopostaciowy i przypadek toksycznej nekrolizy naskórka [ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN]) wymagające hospitalizacji zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
W przypadku podejrzenia przedawkowania, pacjenta należy obserwować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych lub działań niepożądanych oraz niezwłocznie zastosować odpowiednie standardowe leczenie. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Nie oczekuje się, aby hemodializa nasilała eliminację momelotynibu.
Właściwości farmakologiczne - Omjjara 150 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej.
Kod ATC: L01EJ04
Mechanizm działania
Momelotynib i jego główny ludzki metabolit (M21), są inhibitorami dzikiej odmiany kinazy janusowej 1 i 2 (JAK1/JAK2) oraz odmiany z mutacją aktywującą kinazy janusowej JAK2V617F, które biorą udział w mechanizmie sygnalizacji wielu cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla hematopoezy i funkcji immunologicznych. JAK1 i JAK2 rekrutują i aktywują białka STAT (przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji), które kontrolują transkrypcję genów wpływającą na stan zapalny, hematopoezę i regulację immunologiczną. Włóknienie szpiku jest nowotworem
mieloproliferacyjnym związanym z konstytutywną aktywacją i rozregulowaną sygnalizacją JAK, która przyczynia się do nasilenia stanu zapalnego i hiperaktywacji receptora aktywiny A typu 1 (ACVR1), znanego także jako receptor aktywiny podobny do kinazy receptorowej 2 (ALK-2).
Ponadto momelotynib i M21 są bezpośrednimi inhibitorami ACVR1 co na dalszym etapie reguluje ekspresję hepcydyny w wątrobie, czego skutkiem jest zwiększenie dostępności żelaza i wytwarzania krwinek czerwonych. Momelotynib i M21 potencjalnie hamują dodatkowe kinazy, takie jak inne kinazy z rodziny JAK, inhibitor kinazy κB (IKK), kinazy 1 związanej z receptorem interleukiny-1 (ang. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i innych.
Działania farmakodynamiczne
Momelotynib hamuje fosforylację STAT3 indukowaną cytokinami we krwi pełnej u pacjentów
z włóknieniem szpiku i hamuje hepcydynę. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 nastąpiło 2 godziny po podaniu momelotynibu z hamowaniem utrzymującym się przez co najmniej 6 godzin. Podczas badania trwającego 24 tygodnie, po podaniu momelotynibu pacjentom z włóknieniem szpiku obserwowano ostre, jak i długotrwałe zmniejszenie krążącej hepcydyny powiązane ze zwiększeniem stężenia jonów żelaza oraz hemoglobiny.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność momelotynibu w leczeniu pacjentów z włóknieniem szpiku oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1.
Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy byli leczeni ruksolitynibem
Badanie MOMENTUM było podwójnie zaślepionym, randomizowanym 2:1, aktywnie kontrolowanym badaniem 3 fazy, z udziałem 195 pacjentów z włóknieniem szpiku, przebiegającym z objawami i niedokrwistością, którzy wcześniej otrzymywali inhibitor JAK. Wszyscy pacjenci otrzymywali ruksolitynib a 4,6% pacjentów otrzymywało także fedratynib; wcześniejsze leczenie inhibitorem JAK trwało ≥90 dni lub ≥28 dni jeśli leczenie zostało przerwane z powodu konieczności
przetoczenia krwinek czerwonych lub wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. lub 4., niedokrwistości lub krwiaka. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg raz na dobę lub danazolem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności dotyczą odsetka pacjentów ze zmniejszeniem wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub większym od wartości początkowej do 24. tygodnia (zgodnie z kryteriami formularza oceny objawów włóknienia szpiku [(ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF)] v 4.0), oraz odsetka pacjentów z niezależnością od transfuzji (ang. Transfusion Independance, TI) w tygodniu 24. (zdefiniowanym jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu
12 tygodni poprzedzających tydzień 24.). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o ≥35%,
Zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi u pacjentów występowały objawy ze wskaźnikiem MFSAF TSS ≥10 punktów podczas badania przesiewowego (średni wynik MFSAF TSS 27 na początku badania) i niedokrwistość z wartościami hemoglobiny (Hgb) <10 g/dl. Na podstawie zapisów
w dzienniczku MFSAF wychwycono podstawowe objawy włóknienia szpiku: nocne poty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w lewym podżebrzu, zmęczenie, wczesne uczucie sytości, świąd i ból kości.
W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji (puste pola) nie uwzględniano brakujących danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Każdy z objawów MFSAF v 4.0 mierzono w skali od 0 (brak objawu) do 10 (najgorszy możliwy do wyobrażenia). Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 25 × 109/l.
Pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem JAK: mediana czasu trwania leczenia wynosiła 99 tygodni. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres od 38 do 86 lat); 79% było w wieku 65 lat lub starszych, 31% było w wieku 75 lat lub starszych, a 63% stanowili mężczyźni. W badaniu wzięli
udział pacjenci z rozpoznaniem: pierwotne włóknienie szpiku - 64% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone czerwienicą prawdziwą (post-PV) - 19% pacjentów, włóknienie szpiku poprzedzone nadpłytkowością samoistną (post-ET) - 17% pacjentów. Pięć procent (5%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, a 57% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, natomiast 35% miało chorobę wysokiego ryzyka, zdefiniowaną w Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS).
Szesnaście procent (16%) pacjentów miało ciężką małopłytkowość (zdefiniowaną jako wartości płytek krwi poniżej 50 × 109/l). Czterdzieści osiem procent (48%) pacjentów miało ciężką niedokrwistość (zdefiniowaną jako wyjściowe wartości Hgb <8 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem do badania 79% miało transfuzje czerwonych krwinek. Na początku badania 13% i 15% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i danazolem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wszystkie wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia). Wyjściowa mediana wartości Hgb wynosiła 8,0 g/dl (zakres od 3,8 g/dl do 10,7 g/dl), a mediana liczby płytek krwi wynosiła 96 × 109/l (zakres 24 × 109/l
do 733 × 109/l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 11,0 cm poniżej lewego brzegu żebrowego; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą rezonansu magnetycznego [ang. magnetic resonance imaging, MRI] lub tomografii komputerowej [ang. computed tomography, CT]) wynosiła 2105 cm3 (zakres od 609 do 9717 cm3).
W tygodniu 24. istotnie większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara osiągnął zmniejszenie TSS o 50% lub więcej w stosunku do wartości na początku badania (większa skuteczność, jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych) i zmniejszenie objętości śledziony
o 35% lub więcej od wartości początkowej (większa skuteczność, jeden z drugorzędowych punktów końcowych) (tabela 3).
Tabela 3: Odsetek pacjentów, u których osiągnięto redukcję objawów i zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu (MOMENTUM)
| Omjjara(n = 130) | Danazol(n = 65) | |
| Pacjenci z redukcją TSS o 50% lub większą, n (%) | 32 (25%) | 6 (9%) |
| Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność) | 16% (6; 26)0,0095 | |
| Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%) | 29 (22%) | 2 (3%) |
| Różnica w odpowiedzi na leczeniea(95% CI)Wartość p (większa skuteczność) | 18% (10; 27)0,0011 | |
TSS = wskaźnik nasilenia objawów; CI = przedział ufności.
a Większa skuteczność na podstawie testu Cochran-Mantel-Haenszel.
Liczbowo większy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (30%; 39/130) osiągnęło niezależność od transfuzji (zdefiniowani jako pacjenci bez transfuzji i z wszystkimi wynikami Hgb ≥8 g/dl w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24.) w porównaniu z 20% (13/65) odsetkiem odpowiedzi na danazol w tygodniu 24.
Pacjenci z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitorów JAK
SIMPLIFY-1 było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem
z udziałem 432 pacjentów z włóknieniem szpiku, którzy wcześniej nie otrzymywali inhibitora JAK.
Analizy post-hoc przeprowadzono w podgrupie 181 pacjentów z niedokrwistością umiarkowaną do ciężkiej (Hgb <10 g/dl). Podstawowa charakterystyka i wyniki skuteczności są dostępne dla tej podgrupy.
W całej populacji, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w tygodniu 24. wystąpiło zmniejszenie objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub większe. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem
wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub więcej od punktu początkowego do tygodnia 24., mierzony za pomocą dzienniczka zmodyfikowanego formularza oceny objawów włóknienia szpiku (ang. Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF) i brak zależności od transfuzji w tygodniu 24. (definiowany jako brak transfuzji i wartości hemoglobiny
≥8 g/dl w każdym pomiarze w ciągu 12 tygodni poprzedzających tydzień 24).
Zgodnie z kryteriami włączenia, odpowiedź w postaci zmniejszenia wskaźnika nasilenia objawów TSS mierzono za pomocą zmodyfikowanego dzienniczka MPN-SAF v2.0 (średnia MPN-SAF TSS 19 na początku badania). W przypadku braku wprowadzonych do dzienniczka informacji
nie uwzględniano danych tych pacjentów w obliczeniach TSS. Kwalifikujący się pacjenci musieli również mieć powiększoną śledzionę na początku badania i minimalną wyjściową liczbę płytek krwi wynoszącą 50 × 109/l.
W podgrupie pacjentów z niedokrwistością, mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 25 do 86 lat), przy czym 67% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 19% było w wieku 75 lat lub starszych,
i 59% mężczyzn. Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem pierwotne włóknienie szpiku - sześćdziesiąt trzy procent (63%) pacjentów, włóknienie szpiku post-PV - 13%, i włóknienie szpiku post-ET - 24%. Cztery procent (4%) pacjentów miało chorobę ryzyka pośredniego-1, 25% miało chorobę ryzyka pośredniego-2, a 71% miało chorobę wysokiego ryzyka, określaną za pomocą międzynarodowego wskaźnika prognostycznego IPSS (ang. International Prognostic Scoring System). W tym badaniu 42% pacjentów miało umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistość (zdefiniowaną jako początkowa wartość Hgb <10 g/dl). W ciągu 8 tygodni przed włączeniem
do badania 55% pacjentów miało transfuzję czerwonych krwinek. Na początku badania 29% i 44% pacjentów leczonych odpowiednio produktem leczniczym Omjjara i ruksolitynibem było niezależnych od transfuzji (brak transfuzji i wartości hemoglobiny ≥8 g/dl w każdym pomiarze
w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie). Na początku badania mediana wartości Hgb wynosiła 8,8 g/dl (zakres od 6 g/dl do 10 g/dl), a mediana liczby płytek krwi na początku badania wynosiła 193 × 109/l (zakres 54 × 109/l do 2865 × 109/l). Wyjściowa mediana wyczuwalnej palpacyjnie długości śledziony wynosiła 12 cm w punkcie początkowym badania; mediana objętości śledziony (mierzona za pomocą MRI lub CT) wynosiła 1843 cm3 (zakres od 352 do 9022 cm3). Podstawowa charakterystyka całej populacji była podobna do podgrupy pacjentów z niedokrwistością z wyjątkiem stopnia ciężkości niedokrwistości i wymagania transfuzji.
Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Omjjara w dawce 200 mg na dobę lub ruksolitynibem
w dawce dostosowanej do podawania dwa razy na dobę przez 24 tygodnie, a następnie po odślepieniu badania, produktem leczniczym Omjjara bez zmniejszania dawki ruksolitynibu. Skuteczność produktu leczniczego Omjjara w badaniu SIMPLIFY-1 opierała się analizach post-hoc zmniejszenia objętości śledziony w stosunku do wartości początkowej o 35% lub więcej w podgrupie pacjentów z niedokrwistością wartości (Hgb <10 g/dl) (tabela 4). W tej podgrupie liczbowo mniejszy odsetek pacjentów leczonych produktem leczniczym Omjjara (25%) osiągnął zmniejszenie wskaźnika nasilenia objawów (ang. Total Symptom Score, TSS) o 50% lub więcej w tygodniu 24. w porównaniu do pacjentów otrzymujących ruksolitynib (36%).
Tabela 4: Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie objętości śledziony w 24. tygodniu
w podgrupie pacjentów z niedokrwistością (SIMPLIFY-1)
| Omjjara n = 86 | Ruksolitynib n = 95 | |
| Pacjenci ze zmniejszeniem objętości śledziony o 35% lub więcej, n (%)(95% CI) | 27 (31%)(22; 42) | 31 (33%)(23; 43) |
W całej populacji, odsetek pacjentów u których od początku badania nastąpiło zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub większe (nie mniejsza skuteczność leczenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) w tygodniu 24. wyniósł 27% dla produktu leczniczego Omjjara i 29% dla ruksolitynibu (różnica w odpowiedzi na leczenie 9%; 95% CI: 2; 16; wartość p=0,014).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Omjjara we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwłóknienia szpiku (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Momelotynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostało osiągnięte w ciągu 3 godzin po podaniu dawki, przy czym ekspozycja w osoczu zwiększa się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, szczególnie przy dawkach większych niż 200 mg.
W badaniu klinicznym, po podaniu dawki 300 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym, średnie Cmax momelotynibu (% CV) wynosi 479 ng/ml (61%), a AUCtau wynosi 3288 ng×h/ml (60%) u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku.
Po niskotłuszczowych i wysokotłuszczowych posiłkach u zdrowych ochotników, Cmax momelotynibu było odpowiednio o 38% i 28% większe, a AUC było odpowiednio o 16% i 28% większe w porównaniu z pacjentami na czczo. Te zmiany ekspozycji nie miały znaczenia klinicznego.
Dystrybucja
Momelotynib wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 91%. Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji momelotynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 984 l u pacjentów z włóknieniem szpiku otrzymujących momelotynib w dawce 200 mg raz na dobę, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową.
Metabolizm
W oparciu o ocenę in vitro momelotynib jest metabolizowany głównie przez wiele enzymów CYP (przy udziale w następującej kolejności: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%), i CYP1A2 (9%). M21 jest aktywnym ludzkim metabolitem mającym około 40% aktywności farmakologicznej momelotynibu i jego tworzenie obejmuje biotransformację przez enzymy CYP, a następnie metabolizm przez oksydazę aldehydową. Średni stosunek M21 do momelotynibu dla AUC wynosi od 1,4 do 2,1.
Eliminacja
Po doustnym podaniu momelotynibu w dawce 200 mg, średni okres półtrwania (t1/2) momelotynibu w fazie eliminacji wynosił około 4 do 8 godzin; okres półtrwania M21 był podobny. Na podstawie badania klinicznego, u pacjentów z włóknieniem szpiku, pozorny klirens całkowity (CL/F) momelotynibu wynosił 103 l/h.
Momelotynib jest wydalany głównie na drodze metabolizmu, a następnie wydalany z kałem.
Po podaniu doustnym pojedynczej dawki momelotynibu znakowanego [14C] u zdrowych mężczyzn, 69% radioaktywności było wydalane z kałem (13% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu), a 28% z moczem (<1% dawki w postaci niezmienionego momelotynibu).
Ocena in vitro potencjalnych interakcji produktu leczniczego (patrz także punkt 4.5)
Wpływ momelotynibu na inne produkty lecznicze
Wpływ momelotynibu na UDP-glukuronozylotransferazę (UGT)
Momelotynib jest inhibitorem UGT1A1 i UGT1A9 w klinicznie istotnych stężeniach, ale znaczenie
kliniczne tego nie jest znane. Momelotynib i jego główny krążący metabolit nie są inhibitorami innych izoform (UGT1A3/4/6 i 2B7) w stężeniach istotnych klinicznie.
Wpływ momelotynibu na enzymy CYP450
W istotnych klinicznie stężeniach ani momelotynib, ani główny krążący metabolit, M21,
nie stanowią ryzyka hamowania CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.
Wpływ momelotynibu na transportery leków
Dane in vitro wskazują, że momelotynib hamuje OCT1, a aktywny metabolit, M21, hamuje MATE1 w stężeniach istotnych klinicznie. Ani momelotynib, ani M21 nie były oceniane pod kątem hamowania MATE2-K.
Dane in vitro wskazują, że ani melotynib, ani jego główny metabolit, M21, nie hamują następujących transporterów w klinicznie istotnych stężeniach: transporter anionów organicznych 1 i 3 (OAT1, OAT3) oraz OCT2.
Wpływ momelotynibu na antykoncepcję hormonalną
Podanie wielokrotne dawek momelotynibu nie wpływało na ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A. Jednakże oprócz CYP3A4 nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) i w przypadku skojarzonego stosowania, możliwości zmniejszenia skuteczności antykoncepcji hormonalnej działającej ogólnoustrojowo (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, masa ciała, płeć i rasa
Na podstawie danych dotyczących ekspozycji (AUC) u osób zdrowych, nie wykazano klinicznie istotnego wpływu płci i rasy (białej w porównaniu do azjatyckiej) na farmakokinetykę momelotynibu. Badania farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów nie wskazują na jakikolwiek wpływ wieku, masy ciała lub płci na farmakokinetykę momelotynibu.
Zaburzenia czynności wątroby
AUC memelotynibu zwiększyło się odpowiednio o 8% i 97% u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby
w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2).
Dane farmaceutyczne - Omjjara 150 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna bezwodna
Propylu galusan Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy Makrogole
Tytanu dwutlenek (E171) Talk
Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)
Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed wilgocią. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE)
z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci i zgrzewaną indukcyjnie aluminiową folią zabezpieczającą przed naruszeniem. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych, środek pochłaniający wilgoć (żel krzemionkowy) i watę poliestrową.