Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. 200 mg + 245 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg + 245 mg
Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1).
Produkt Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Terapia produktem Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.
Dawkowanie
Dorośli: zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę.
Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowiru dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.
Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
d.d. wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.,
nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Osoby dorosłe z niewydolnością nerek:
Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz Tabela 1.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek| Leczenie zakażenia HIV-1 | |
| Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) | Ograniczone dane pochodzące z badań klinicznychprzemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). |
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) | Podawanie co 48 godzin jest zalecane napodstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej dla emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów niezakażonych HIV,z różnym stopniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek(klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie | Nie zalecasię, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletekzłożonych. |
Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek:
Nie zaleca się stosowania u osób zakażonych HIV-1 w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby:
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież:
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. z pokarmem.
Tabletki powlekane można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast wypić.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje
Należy unikać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1).
Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.
W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej.
Tenofowir dizoproksylu jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem szczególnie u pacjentów
z przewlekłym zakażeniem HBV.
Przerwanie stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d., należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
Choroba wątroby
Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (patrz punkty 4.2 i 5.2).
U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych
Wpływ na nerki
Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego
i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie parametrów nerkowych
U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. zakażenia HIV-1 zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.
U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1:
Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30-
-
ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi.
Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy
-
i 60 ml/min, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Wpływ na kości
Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8).
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.
Leczenie zakażenia HIV-1
W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, lub ze złamaniami kości w wywiadzie.
Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży
Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu tenofowiru dizoproksylu na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki.
Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku,rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania emtricitabiny z tenofowirem, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.
Wpływ na nerki
Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1).
Monitorowanie parametrów nerkowych
Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem, a następnie monitorować w trakcie stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej).
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek
Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej).
Niewydolność nerek
Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. rozwinie się niewydolność nerek.
Wpływ na kości
Stosowania tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowiru dizoproksylem na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1).
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieżynależy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Zakażenia oportunistyczne
U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien
pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
Martwica kości
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych dizoproksylu tenofowirem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.
Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem.
Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem
Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i produkt leczniczy wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/
woksylaprewiru i produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie
u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/
woksylaprewir jednocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem.
Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny:
Jednoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Leczenie obejmujące trzy nukleozydy
Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. z trzecim analogiem nukleozydu.
Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u osób w podeszłym wieku.
Laktoza
Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. zawiera laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Sód
Produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ponieważ Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie.
Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska.
Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie
Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy przyjmować jednocześnie z adefowiru dipiwoksylem.
Dydanozyna: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka
d.d. oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2).
Produkty lecznicze wydalane przez nerki:
Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.
Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
Inne interakcje
Poniżej, w Tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.
Tabela 2: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem oraz innymi produktami leczniczymi| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Produkty lecznicze przeciwretrowirusowe | ||
| Inhibitory proteazy | ||
| Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina | Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. | |
| Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Darunawir, rytonawir, emtrycytabina | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. | |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 245 mg1 × d.) | Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) | Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina | Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. | |
| NRTI | ||
| Dydanozyna, tenofowiru dizoproksyl | Jednocześnie podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d.i dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny(tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześniez dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1. |
| Dydanozyna, emtrycytabina | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. | |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Lamiwudyna z tenofowiru dizoproksylem | Lamiwudyna:AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12) Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108) Cmin: NO | Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy podawać jednocześniez lamiwudyną (patrz punkt 4.4). |
| Efawirenz z tenofowiru dizoproksylem | Efawirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↑ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2) Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22) Cmin: NO | Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu. |
| PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Produkty lecznicze przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV) | ||
| Adefowiru dipiwoksyl z tenofowiru dizoproksylem | Adefowiru dipiwoksyl: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↑ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0) Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6) Cmin: NO | Produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie należy podawać jednocześniez adefowiru dipiwoksylem (patrz punkt 4.4). |
| Produkty lecznicze przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) | ||
| Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 | Ledipaswir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64)Emtrycytabina: | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i ledipaswiru,sofosbuwiru, atazanawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem, sofosbuwirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) | nerek (patrz punkt 4.4). | |
| Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +darunawir, rytonawir(800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 | Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru, sofosbuwiru i darunawiru, rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanegoz ledipaswirem, sofosbuwirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np.rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Efawirenz: | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) | ||
| Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl(200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) + dolutegrawir (50 mg 1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Welpataswir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i produktem leczniczym wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). |
| Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44) | Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4) | |
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11) Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). |
| Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). | |
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 200 mg1 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85)Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). |
| Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). | |
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57) Cmin: ↔ |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + raltegrawir (400 mg 2 × d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) | Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściślemonitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) | ||
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + efawirenz,emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) | Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu.Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. |
| Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + efawirenz,emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) | Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu.Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. |
| Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg 1 x d.) | Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30% Cmin: nd.GS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300% | Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). |
| Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% | Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). | |
| Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% |
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) | Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16) | Nie jest wymagane dostosowanie dawki. |
| Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45) Cmin: ↔ | ||
| Rybawiryna z tenofowiru | Rybawiryna: | Nie jest wymagana modyfikacja |
| dizoproksylem | AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32) | dawki rybawiryny. |
| Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1) | ||
| Cmin: NO | ||
| Produkty lecznicze przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki | ||
| Famcyklowir z emtrycytabiną | Famcyklowir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11) Cmin: NO | Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru. |
| Emtrycytabina:AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1) Cmin: NO | ||
| Produkty lecznicze przeciwprątkowe | ||
| Ryfampicyna z tenofowiru | Tenofowir: | Nie jest wymagana modyfikacja |
| dizoproksylem | AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8) | dawki. |
| Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10) | ||
| Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) | ||
| DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
| Norgestymat + Etynyloestradiol z tenofowiru dizoproksylem | Norgestymat:AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24) Cmin: NO | Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu + etynyloestradiolu. |
| Etynyloestradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) | ||
| PRODUKTY LECZNICZE IMMUNOSUPRESYJNE | ||
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine/Tenofovirdisoproxil Krka d.d. (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru) |
| Takrolimus z tenofowiru dizoproksylem + emtrycytabina | Takrolimus:AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9) Cmin: NO Emtrycytabina:AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5) Cmin: NO | Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu. |
| Tenofowir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27) Cmin: NO | ||
| OPIOIDOWE PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWBÓLOWE | ||
| Metadon z tenofowiru dizoproksylem | Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14) Cmin: NO | Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu. |
NO = nie obliczono. nd. = nie dotyczy
1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem + sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego
(w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki.
2 Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.
3 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV.
Ciąża
Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. w okresie ciąży, jeśli to konieczne.
Karmienie piersią
Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły niemowląt piersią.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowiru dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano
z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy)
z zastosowaniem połączenia emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w Tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000).
Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksyl oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu| Częstość występowania | Emtrycytabina | Tenofowiru dizoproksyl |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego: | ||
| Często: | neutropenia | |
| Niezbyt często: | niedokrwistość2 | |
| Zaburzenia układu immunologicznego: | ||
| Często: | reakcje uczuleniowe | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: | ||
| Bardzo często: | hipofosfatemia1 | |
| Często: | hiperglikemia, hipertrójglicerydemia | |
| Niezbyt często: | hipokaliemia1 | |
| Rzadko: | kwasica mleczanowa | |
| Zaburzenia psychiczne: | ||
| Często: | bezsenność, niezwykłe sny | |
| Zaburzenia układu nerwowego: | ||
| Bardzo często: | ból głowy | zawroty głowy |
| Często: | zawroty głowy | ból głowy |
| Zaburzenia żołądka i jelit: | ||
| Bardzo często: | biegunka, nudności | biegunka, wymioty, nudności |
| Często: | zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazyw surowicy, wymioty, bóle brzucha,dyspepsja | bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia |
| Niezbyt często: | zapalenie trzustki | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: | ||
| Częstość występowania | Emtrycytabina | Tenofowiru dizoproksyl |
| Często: | zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy,hiperbilirubinemia | zwiększona aktywność aminotransferaz |
| Rzadko: | stłuszczenie wątroby, zapaleniewątroby | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: | ||
| Bardzo często: | wysypka | |
| Często: | wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd,pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2 | |
| Niezbyt często: | obrzęk naczynioruchowy3 | |
| Rzadko: | obrzęk naczynioruchowy | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: | ||
| Bardzo często: | zwiększona aktywność kinazykreatynowej | |
| Często | zmniejszona gęstość mineralna kości | |
| Niezbyt często: | rabdomioliza1, osłabienie mięśni1 | |
| Rzadko: | osteomalacja (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3, miopatia1 | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych: | ||
| Niezbyt często: | zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynnościkanalika bliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego | |
| Rzadko: | niewydolność nerek (ostrai przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenienerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: | ||
| Bardzo często: | astenia | |
| Często: | ból, astenia | |
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowiru dizoproksylem.
2 Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja).
3 To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub tenofowiru dizoproksyl w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319).
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia czynności nerek:
Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od
początku istniały czynniki ryzyka zaburzenia czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).
Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci
z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
Parametry metaboliczne:
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej:
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych).
Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1).
U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku
od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących tenofowiru dizoproksyl były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na tenofowiru dizoproksyl były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowiru dizoproksyl przez medianę 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych
dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m2. Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu.
Inne szczególne grupy pacjentów
Osoby z zaburzeniami czynności nerek:
Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może wykazywać działanie nefrotoksyczne, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących produkt leczniczy Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Krka d.d. u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV:
Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.
Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.
Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
Właściwości farmakologiczne - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg + 245 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03
Mechanizm działania
Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowiru dizoproksyl w warunkach
in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) -
monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.
Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio emtrycytabiny trójfosforan i tenofowiru dwufosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie
w komórkach. Emtrycytabiny trójfosforan oraz tenofowiru dwufosforan hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.
Zarówno emtrycytabiny trójfosforan, jak i tenofowiru dwufosforan są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.
Działanie przeciwwirusowe in vitro
W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych produktów leczniczych z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego.
Oporność
In vitro: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te produkty lecznicze oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na tenofowiru dizoproksyl.
In vivo - leczenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów
z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Od 144. tygodnia:
-
Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów
w grupie przyjmującej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę z zydowudyną i efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem z grupą leczoną lamiwudyną z zydowudyną spośród wszystkich pacjentów).
-
Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
-
Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowiru dizoproksylem i efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej.
Skuteczność oraz bezpieczeństwo kliniczne
W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę,
tenofowiru dizoproksyl i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n=254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabyną i tenofowiru dizoproksylem podawano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz od 96. tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log10 kopii/ml) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm3). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń
RNA HIV-1 < 400 kopii/ml przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 < 400 lub < 50 kopii/ml oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych.
Dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, tenofowiru dizoproksylu i efawirenzu wykazały przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w Tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w Tabeli 4.
Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, tenofowir dizoproksylu i efawirenz| GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni | GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie | |||
| Emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl +efawirenz | Lamiwudyna + zydowudyna +efawirenz | Emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl +efawirenz* | Lamiwudyna + zydowudyna +efawirenz | |
| RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| Wartość p | 0,002** | 0,004** | ||
| % różnicy (95% CI) | 11% (4% do 19%) | 13% (4% do 22%) | ||
| RNA HIV-1< 50 kopii/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| wartość p | 0,021** | 0,082** | ||
| % różnicy (95% CI) | 9% (2% do 17%) | 8% (-1% do 17%) | ||
| Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej(komórek/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
| Wartość p | 0,002a | 0,089a | ||
| Różnica (95% CI) | 32 (9 do 55) | 41 (4 do 79) | ||
* Pacjentom leczonym emtrycytabiną, tenofowiru dizoproksylem i efawirenzem podawano emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem i efawirenz od 96. do 144. tygodnia.
** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR=ang. Time to Loss of Virologic Response=czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej
a: test Van Elterena
W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo podawano raz na dobę emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę. Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm3 i +196 komórek/mm3.
Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowiru dizoproksylem w ramach skojarzonej
terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 3 log10 lub o 4 do 5 log10) (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży
Nie przeprowadzono badań klinicznych z emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1.
Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabina z tenofowiru dizoproksylem podawanymi jako pojedyncze składniki.
Badania z emtrycytabiną
U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤ 400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤ 50 kopii/ml).
Badania z tenofowiru dizoproksylem
W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało tenofowir dizoproksylu (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, korzyść ze stosowania tenofowiru dizoproksylu względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w
24. tygodniu. Niemniej jednak, oczekuje się wystąpienia korzyści w populacji młodzieży na podstawie ekstrapolacji danych dla osób dorosłych oraz danych porównawczych z zakresu farmakokinetyki (patrz punkt 5.2).
U pacjentów otrzymujących leczenie tenofowiru dizoproksylem albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,004 i -0,809, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,866 i -0,584 względem wartości początkowych.
Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby)
wyniosły -0,215 i -0,165 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy tenofowiru dizoproksylu i placebo. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą placebo. W 48. tygodniu u sześciorga nastolatków w grupie tenofowiru dizoproksylu oraz u jednego nastolatka w grupie placebo stwierdzono znaczną utratę BMD dla kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowaną jako utratę wynoszącą > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących przez 96 tygodni leczenie tenofowiru dizoproksylem wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.
W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, w czasie podawania schematu zawierającego stawudynę lub zydowudynę, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę tenofowiru dizoproksylem (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez
48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz u 92% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny, stwierdzono stężenie RNA
HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml. Na różnicę odsetka pacjentów z wartością < 400 kopii/ml w 48. tygodniu wpłynęła przede wszystkim wyższa liczba przypadków przerwania badania w grupie terapeutycznej otrzymującej tenofowiru dizoproksyl. Po wykluczeniu brakujących danych w 48. tygodniu u 91% pacjentów w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz u 94% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące
< 400 kopii/ml.
U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie BMD. U pacjentów otrzymujących leczenie
tenofowiru dizoproksylem albo stawudyną lub zydowudyną średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,034 i -0,498, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,471 i -0,386 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy tenofowiru dizoproksylu i stawudyny lub zydowudyny. Średni odsetek poprawy dla kości kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu oraz w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny. Całkowity przyrost masy kostnej był mniejszy w grupie terapeutycznej tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z grupą terapeutyczną stawudyny lub zydowudyny. U jednego uczestnika otrzymującego tenofowiru dizoproksyl zaobserwowano znaczną (> 4%) utratę BMD w kręgosłupie lędźwiowym w 48. tygodniu, natomiast nie stwierdzono tego u żadnego uczestnika otrzymującego stawudynę lub zydowudynę.
Wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego oraz o -0,338 dla całego ciała u 64 uczestników, którzy otrzymywali tenofowiru dizoproksyl przez 96 tygodni. Wyniki Z-score BMD nie były korygowane w odniesieniu do wzrostu i masy ciała.
W badaniu GS-US-104-0352, 4-8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących tenofowiru dizoproksyl przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana ekspozycji na tenofowiru dizoproksyl wyniosła 331 tygodni).
Wchłanianie
Biorównoważność jednej tabletki powlekanej zawierającej emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną tenofowiru dizoproksylu 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem osobom zdrowym, emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl zostają szybko wchłonięte, zaś tenofowiru dizoproksyl ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększeniem wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, gdy produkt leczniczy podawano z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir disoproxil
Krka d.d. najlepiej z posiłkiem. Dystrybucja
Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio na około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w
warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.
Metabolizm
Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu produktów leczniczych zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów
CYP450 biorących udział w biotransformacji produktów leczniczych. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację.
Eliminacja
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej
z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.
Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego.
Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin.
Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat).
Płeć
Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Pochodzenie etniczne
Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem emtrycytabiny
w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) w różnych grupach etnicznych.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniano u 8 starszych dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) z masą ciała ≥ 35 kg oraz u
23 dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do < 12 lat. Narażenie na tenofowir obserwowane u tych pacjentów dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg na dobę lub tenofowiru dizoproksyl w dawce 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg było podobne, jak narażenie obserwowane u dorosłych otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w dawce 245 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dla emtrycytabiny i tenofowiru po jednoczesnym podaniu ich w postaci osobnych produktów leczniczych lub w postaci złożonego produktu leczniczego zawierającego emtrycytabinę z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu dawek pojedynczych
200 mg emtrycytabiny lub 245 mg tenofowiru dizoproksyl osobom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, - CrCl > 80 ml/min; lekkie
zaburzenia czynności nerek - CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzneia czynności nerek - CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia czynności - CrCl = 10-29 ml/min).
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się
z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u pacjentów zakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości Cmin w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) µg•h/ml dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 (29%) ng•h/ml dla tenofowiru.
Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z zaburzeniami czynności nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2-4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek.
Nie badano właściwości farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci tenofowiru dizoproksylu) u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Nie są dostępne dane, aby przedstawić zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem u osób z zaburzeniami czynności wątroby.
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.
Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio
223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i
2 310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z
305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czzynności wątroby.
Dane farmaceutyczne - Emtricitabine/Tenofovir 200 mg + 245 mg
Rdzeń tabletki Skrobia żelowana
Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Sodu stearylofumaran Kwas stearynowy
Otoczka Hypromeloza 5cP
Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol
Lak aluminiowy czerwieni indygo (E132)
Blistry
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem.
Butelka HDPE
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią i światłem.
Blistry
Blistry z folii OPA/Aluminium/PE+środek pochłaniający wilgoć/Aluminium Opakowania: 28 x 1 i 84 tabletki powlekane
Butelka HDPE
Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, z żelem krzemionkowym będącym środkiem pochłaniającym wilgoć.
Opakowania: 30 tabletek powlekanych (1x30) i 90 tabletek powlekanych (3x30) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.