Anzupgo 20 mg/g krem

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki dermatologiczne, leki przeciw zapaleniu skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH11

Mechanizm działania

Delgocytynib jest nieselektywnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK), ukierunkowanym na działanie wszystkich czterech członków rodziny enzymów JAK, czyli JAK1, JAK2, JAK3 i kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) w sposób zależny od stężenia.

W komórkach ludzkich hamowanie szlaku JAK-STAT przez delgocytynib powoduje osłabienie sygnalizacji kilku cytokin prozapalnych [w tym interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i

interferonu (IFN)-α] i tym samym osłabiając odpowiedź odpornościową i zapalną w komórkach związanych z procesem patologicznym w CHE.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym odstęp QT u zdrowych ochotników nie wykazano działania wydłużającego odstęp QTc przy doustnym podawaniu delgocytynibu w pojedynczej dawce do 12 mg (co w przybliżeniu 200 razy przekracza ekspozycję u ludzi ocenianą jako Cmax po zastosowaniu miejscowym). W związku tym nie oczekuje się, aby produkt Anzupgo wpływał na repolaryzację serca w warunkach stosowania klinicznego.

Badania bezpieczeństwa stosowania na skórę

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że delgocytynib w kremie nie powodował fototoksycznych ani fotoalergicznych reakcji skórnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność delgocytynibu w kremie oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych podobnie zaprojektowanych (DELTA 1 i DELTA 2), prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną stosującą podłoże kremu. CHE zdefiniowano jako wyprysk rąk utrzymujący się przez ponad 3 miesiące lub nawracający dwa lub więcej razy w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Do tych badań włączono 960 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z umiarkowaną lub ciężką postacią CHE, z wynikiem 3 lub 4 (nasilenie umiarkowane lub ciężkie) wg skali globalnej oceny badacza dla przewlekłego wyprysku rąk (ang. Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE) (patrz tabela 2) i wymaganym wynikiem wyjściowej oceny świądu ≥ 4 wg dzienniczka dotyczącego objawów wyprysku rąk (ang. Hand Eczema Symptom Diary, HESD). U pacjentów kwalifikujących się do badania występowała uprzednio niewystarczająca odpowiedź na miejscowo stosowane kortykosteroidy lub mieli oni przeciwwskazania do miejscowego stosowania kortykosteroidów (np. z powodu istotnych działań niepożądanych lub zagrożenia bezpieczeństwa).

Tabela 2 Ocena w skali IGA-CHE (ang. Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema)

• Lekki, ale widoczny rumień (różowy)

• Lekkie, ale widoczne łuszczenie (głównie drobne łuski)

• Lekka, ale wyraźna hiperkeratoza/zliszajowacenie i co najmniej jeden z poniższych:

• Rozsiane pęcherzyki, bez nadżerki

• Ledwie wyczuwalny obrzęk

• Powierzchowne pęknięcia

• Bardzo wyraźny rumień (bladoczerwony)

• Bardzo wyraźne łuszczenie (chropowate łuski)

• Bardzo wyraźna hiperkeratoza/zliszajowacenie i co najmniej jeden z poniższych:

• Skupiska pęcherzyków, bez widocznej nadżerki

• Wyraźny obrzęk

• Wyraźne pęknięcia

• Wyraźny rumień (ciemno- lub jasnoczerwony)

• Wyraźne i chropowate łuszczenie

• Wyraźna hiperkeratoza/zliszajowacenie i co najmniej jeden z poniższych:

• Bardzo gęsto usiane pęcherzyki, z nadżerkami

• Wyraźny obrzęk

• Jedno lub więcej głębokich pęknięć

W badaniach DELTA 1 i DELTA 2 pacjenci stosowali delgocytynib 20 mg/g w postaci kremu lub same podłoże kremu dwa razy na dobę na objęte chorobą obszary na rękach i nadgarstkach przez 16 tygodni. Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli udział w jednym z tych dwóch kluczowych badań kwalifikowali się do włączenia do długoterminowego badania kontynuacyjnego DELTA 3.

Punkty końcowe

W badaniach DELTA 1 i DELTA 2 pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano powodzenie leczenia (ang. treatment success, TS) wg skali IGA-CHE (IGA-CHE TS), zdefiniowane jako ocena w skali IGA-CHE wynosząca 0 (bez zmian skórnych) lub 1 (prawie bez zmian skórnych, tylko ledwo zauważalny rumień) z poprawą o co najmniej 2 punkty w stosunku do oceny wyjściowej w tygodniu 16. Skala IGA-CHE ocenia ogólny stopnień nasilenia choroby pacjenta i obejmuje 5 punktów, od 0 (bez zmian skórnych) do 4 (ciężkie).

Dodatkowe kryteria oceny skuteczności obejmowały ocenę w skali stopnia nasilenia wyprysku rąk (ang. Hand Eczema Severity Index, HECSI) i HEDS w różnych punktach czasowych. Skala HECSI ocenia stopień nasilenia sześciu objawów klinicznych (rumień, naciekanie/obecność grudek, pęcherze, pęknięcia, łuszczenie się i obrzęk) oraz zasięg zmian na każdym z pięciu obszarów ręki (czubki palców, palce, wnętrze dłoni, grzbiet dłoni i nadgarstki). HESD to 6-elementowa skala efektów leczenia zgłaszanych przez pacjenta (ang. patient-reported outcome, PRO) codziennie, mająca na celu ocenę największego stopnia nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych CHE (świąd, ból, pękanie, zaczerwienienie, suchość i łuszczenie się skóry) na 11-punktowej skali numerycznej.

Charakterystyka wyjściowa

We wszystkich grupach leczenia w badaniach DELTA 1 i DELTA 2 średni wiek wynosił 44,1 roku, 7,6% pacjentów miało 65 lat lub było starszych, 64,4% stanowiły kobiety, 90,4% było rasy białej, 3,5% było pochodzenia azjatyckiego, a 0,7% pacjentów było rasy czarnej. Częstość występowania CHE, w zależności od podstawowego podtypu, wynosiła 35,9% dla atopowego wyprysku rąk, 21,5% dla wyprysku hiperkeratotycznego, 19,6% dla kontaktowego zapalenia skóry z podrażnienia, 13,9% dla alergicznego kontaktowego zapalenia skóry, 9,1% dla pęcherzykowego (potnicowego) wyprysku rąk i 0,1% dla pokrzywki kontaktowej / kontaktowego białkowego zapalenia skóry. W badaniach DELTA 1 i DELTA 2 71,6% pacjentów miało wyjściowy wynik oceny w skali IGA-CHE wynoszący 3 (CHE o umiarkowanym nasileniu), a 28,4% miało wyjściowy wynik oceny IGA-CHE równy 4 (CHE o ciężkim nasileniu). Średni wyjściowy wynik oceny wg Wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wyniósł 12,5, wynik oceny wg skali HECSI wyniósł 71,6, a wynik oceny wg skali HESD wyniósł 7,1. Średni wynik oceny świądu i bólu wg skali HESD wyniósł, odpowiednio, 7,1 i 6,7.

Odpowiedź kliniczna

Badania DELTA 1 i DELTA 2

W badaniach DELTA 1 i DELTA 2 w tygodniu 16. statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów zrandomizowanych do grupy, w której stosowano delgocytynib w postaci kremu, osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy (IGA-CHE TS) w porównaniu z grupą pacjentów stosujących podłoże kremu. Wyniki dla pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych skontrolowanych wobec porównań wielokrotnych przedstawiono w tabeli 3. Rycina 1 przedstawia odsetek pacjentów w badaniach DELTA 1 i DELTA 2, u których uzyskano poprawę

w ocenie świądu wg HESD o co najmniej 4 punkty i poprawę w ocenie bólu wg HESD o co najmniej

4 punkty w przebiegu czasu.

Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności delgocytynibu w kremie w tygodniu 16. w badaniach

DELTA 1 i DELTA 2

#p < 0,01; §p < 0,001

Wszystkie wartości p były statystycznie znamienne wobec podłoża kremu z korektą wobec porównań wielokrotnych.

Wykaz skrótów: LS=najmniejsze kwadraty (Least Squares); N=liczba pacjentów w populacji pełnej analizy (wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali lek stosowany w badaniu); SE=błąd standardowy (Standard Error)

1. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, po całkowitym zakończeniu leczenia lub brakujące dane zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie.

2. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-90, to pacjenci, u których wystąpiła poprawa wyników oceny wg skali HECSI o ≥ 90% w stosunku do oceny wyjściowej.

3. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-75, to pacjenci, u których wystąpiła poprawa wyników oceny wg skali HECSI o ≥ 75% w stosunku do oceny wyjściowej.

4. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, całkowitym zakończeniu leczenia lub brakujące dane zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie, stosując metodę imputacji przeniesienia najgorszej obserwacji (ang. worst observation carried forward, WOCF).

5. W oparciu o liczbę pacjentów z wyjściową oceną ≥ 4 (skala 0-10).

Zarówno w badaniu DELTA 1, jak i DELTA 2 statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów leczonych delgocytynibem w postaci kremu osiągnął IGA-CHE TS i poprawę wyników oceny wg skali HESD o najmniej 4 punkty już w tygodniu 4. w porównaniu z pacjentami stosującymi podłoże kremu. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów leczonych delgocytynibem w kremie uzyskano wynik HECSI-75 w tygodniu 8., w porównaniu z odsetkiem pacjentów, u których stosowano podłoże.

Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę wyników oceny świądu wg skali HESD o ≥ 4 punkty i poprawę wyników oceny bólu wg skali HESD o ≥ 4 punkty w przebiegu czasu.

Reagujący na leczenie (%) (95% CI)

Reagujący na leczenie (%) (95% CI)

Poprawa oceny świądu wg HESD o ≥ 4^a Poprawa oceny bólu wg HESD o ≥ 4^a

Tydzień Tydzień

Delgocytynib 20 mg/g (N=632) Delgocytynib 20 mg/g (N=585)

Podłoże (N=317) Podłoże (N=290)

CI = Przedział ufności (Confidence Interval)

1. W oparciu o liczbę pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny ≥ 4 (skala 0-10).

Dodatkowe oceny jakości życia / efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów

Zarówno w badaniu DELTA 1, jak i DELTA 2, u pacjentów leczonych delgocytynibem w postaci kremu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyników oceny wg kwestionariusza wpływu wyprysku rąk (ang. Hand Eczema Impact Scale, HEIS) w stosunku do punktu wyjściowego do tygodnia 16. (patrz tabela 4). HEIS służy do oceny postrzeganego przez pacjenta wpływu na codzienne czynności (korzystanie z mydła/produktów do mycia, prace domowe wiążące się z zamaczaniem rąk, mycie się, zażenowanie, frustracja, sen, praca, zdolność trzymania lub chwytania przedmiotów). Tych 9 elementów jest ocenianych w 5-punktowej skali od 0 („Wcale”) do 4 („Bardzo mocno”), a ocena wg HEIS jest wyliczana jako średnia z ocen 9 elementów.

W badaniach DELTA 1 i DELTA 2 w tygodniu 16. zaobserwowano statystycznie znamiennie większą poprawę zależnej od zdrowia jakości życia ocenianej wg DLQI u pacjentów leczonych delgocytynibem w porównaniu z pacjentami stosującymi podłoże (patrz tabela 4).

Tabela 4 Oceny jakości życia / efekty leczenia delgocytynibem w kremie zgłaszane przez pacjentów w tygodniu 16. w badaniach DELTA 1 i DELTA 2

§p < 0,001

Wszystkie wartości p były statystycznie znamienne wobec podłoża kremu z korektą wobec porównań wielokrotnych.

Wykaz skrótów: LS=najmniejsze kwadraty (Least Squares); N=liczba pacjentów w populacji pełnej analizy (wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali lek stosowany w badaniu); PDAL=ograniczenie codziennych aktywności (Proximal Daily Activity Limitation); SE=błąd standardowy (Standard Error)

1. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, po całkowitym zakończeniu leczenia lub dane brakujące zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie, stosując metodę imputacji najgorszego przeniesienia obserwacji (ang. worst observation carried forward, WOCF).

2. Podskala HEIS PDAL ocenia zdolność pacjenta do używania mydła/produktów do mycia, wykonywania prac domowych i mycia się. Wynik oceny HEIS PDAL wyliczany jest jako średnia z ocen cząstkowych tych

   3 elementów.

3. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, po całkowitym zakończeniu leczenia lub dane brakujące zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie.

4. W oparciu o liczbę pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny ≥ 4.

Badanie kontynuacyjne (DELTA 3)

Pacjenci, którzy ukończyli udział w badaniu DELTA 1 lub DELTA 2, kwalifikowali się do włączenia do 36-tygodniowego badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (DELTA 3). W badaniu DELTA 3 oceniano długookresową skuteczność i bezpieczeństwo leczenia delgocytynibem stosowanego w zależności od potrzeb u 801 pacjentów. Pacjenci rozpoczęli stosowanie delgocytynibu w postaci kremu dwa razy na dobę przy wyniku oceny IGA-CHE ≥ 2 (łagodny stopień nasilenia lub gorszy) i przerywali leczenie w momencie uzyskania wyniku oceny IGA-CHE 0 lub 1 (bez zmian skórnych lub prawie bez zmian skórnych). Pacjenci rozpoczynający udział w badaniu DELTA 3 z oceną IGA-CHE wynoszącą 0 lub 1 nie stosowali leczenia do czasu utraty odpowiedzi (ocena IGA-CHE ≥ 2).

Odsetek pacjentów, u których uzyskano wynik oceny IGA-CHE 0 lub 1, HECSI-75, HECSI-90, poprawę wyniku oceny świądu wg skali HESD o ≥ 4 punkty i poprawę oceny bólu wg skali HESD o

≥ 4 punkty po wstępnym 16-tygodniowym okresie leczenia delgocytynibem w postaci kremu utrzymywał się aż do tygodnia 52. leczenia stosowanego wg potrzeb. Wśród 560 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej delgocytynibem w postaci kremu w kluczowych badaniach (DELTA 1 and DELTA 2) i włączonych do badania DELTA 3, średnia liczba okresów leczenia wyniosła 1,5 (zakres od 0 do 6), średni czas trwania okresu leczenia wyniósł 123 dni, a średnia skumulowana liczba dni utrzymywania się odpowiedzi (liczba dni z wynikiem oceny IGA-CHE 0 lub 1 w ciągu 36-tygodniowego okresu leczenia) wyniosła 46. Średnia skumulowana liczba dni utrzymywania się odpowiedzi wyniosła 111 u pacjentów, którzy osiągnęli IGA-CHE TS w

tygodniu 16. jednego z kluczowych badań.

Wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej delgocytynibem w postaci kremu w kluczowych badaniach, którzy osiągnęli IGA-CHE TS w tygodniu 16., średni czas utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia wynosił 4 tygodnie, przy czym u 28,3% pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez co najmniej 8 tygodni. Mediana czasu do ponownego uzyskania wyniku oceny IGA-CHE 0 lub 1 po wznowieniu leczenia wynosiła 8 tygodni. Wśród pacjentów, którzy nie osiągnęli

IGA-CHE TS w tygodniu 16. leczenia delgocytynibem w kluczowych badaniach, 48,1% uzyskało wynik oceny IGA-CHE 0 lub 1 podczas dalszego leczenia delgocytynibem w badaniu DELTA 3.

Badanie kliniczne fazy III z czynnym komparatorem w porównaniu ze stosowaniem alitretynoiny (DELTA FORCE)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania delgocytynibu w kremie w porównaniu ze stosowaniem alitretynoiny oceniano w 24-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym zaślepionym wobec oceniającego, w którym wzięło udział 513 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z ciężką postacią CHE zdefiniowaną jako wynik oceny IGA-CHE wynoszący 4. Do badania kwalifikowali się pacjenci, u których występowała wcześniejsza niewystarczająca odpowiedź na miejscowo stosowane kortykosteroidy lub u których miejscowe stosowanie kortykosteroidów nie było wskazane. Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej delgocytynibem w kremie w stężeniu 20 mg/g dwa razy na dobę przez 16 tygodni lub do grupy leczonej alitretynoiną w kapsułkach w dawce 30 mg raz na dobę

(z możliwością zmniejszenia dawki do 10 mg raz na dobę) przez 12 tygodni. Leczenie mogło być kontynuowane przez okres do 24 tygodni. Trwałe przerwanie leczenia (35,9% w przypadku alitretynoiny i 13,4% w przypadku delgocytynibu) oraz stosowanie leków doraźnych (8,1% w przypadku alitretynoiny i 4,7% w przypadku delgocytynibu) było częstsze u pacjentów leczonych alitretynoiną niż u pacjentów leczonych delgocytynibem.

U pacjentów leczonych delgocytynibem w kremie uzyskano statystycznie znamiennie większą poprawę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego — zmiany wyniku oceny HECSI względem wartości wyjściowych do 12. tygodnia, w porównaniu z pacjentami leczonymi alitretynoiną. U pacjentów leczonych delgocytynibem w kremie uzyskano również statystycznie znamiennie większą poprawę wyniku oceny HECSI-90 i IGA-CHE TS. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności delgocytynibu w kremie w porównaniu z

alitretynoiną w 12. tygodniu w badaniu DELTA FORCE

*p < 0,05; #p < 0,01; §p < 0,001

Wszystkie wartości p były statystycznie znamienne w porównaniu ze stosowaniem alitretynoiny po uwzględnieniu korekty wobec porównań wielokrotnych, z wyjątkiem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-75, ponieważ ten punkt końcowy nie był brany pod uwagę w analizie uwzględniającej korektę wobec porównań wielokrotnych.

Wykaz skrótów: LS = najmniejsze kwadraty (Least Squares); N = liczba pacjentów w populacji pełnej analizy (wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali lek stosowany w badaniu); SE = błąd standardowy (Standard Error)

1. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, całkowitym zakończeniu leczenia lub brakujące dane zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie, stosując metodę imputacji przeniesienia najgorszej obserwacji (ang. worst observation carried forward, WOCF).

2. Dane uzyskane po rozpoczęciu leczenia doraźnego, całkowitym zakończeniu leczenia lub brakujące dane zostały uznane za wskazujące na brak odpowiedzi na leczenie.

3. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-90, to pacjenci, u których wystąpiła poprawa wyników oceny wg skali HECSI o ≥ 90% w stosunku do oceny wyjściowej.

4. Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-75, to pacjenci, u których wystąpiła poprawa wyników oceny wg skali HECSI o ≥ 75% w stosunku do oceny wyjściowej.

5. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie z wynikiem HECSI-75, nie był punktem końcowym uwzględnionym w analizie z korektą wobec porównań wielokrotnych.

U pacjentów leczonych delgocytynibem w kremie, większą poprawę, mierzoną za pomocą średniej zmiany oceny w skali HECSI, w porównaniu z pacjentami leczonymi alitretynoiną, zaobserwowano w

1. tygodniu leczenia. Poprawa ta utrzymywała się do 24. tygodnia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dotyczących delgocytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego wyprysku rąk (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Farmakokinetykę delgocytynibu w postaci kremu oceniano w badaniu obejmującym 15 dorosłych pacjentów w wieku od 22 do 69 lat z umiarkowaną lub ciężką postacią CHE. Pacjenci stosowali przeciętnie 0,87 g delgocytynibu (20 mg/g) w postaci kremu na zmienione chorobowo obszary na rękach i nadgarstkach dwa razy na dobę przez 8 dni.

Średnia geometryczna (GSD) maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu dla okresu od 0 do 12 godzin (AUC0-12) w dniu 8. wyniosły, odpowiednio, 0,46 ng/ml (1,74) and 3,7 ng*h/ml (1,74). Stan stacjonarny został osiągnięty do dnia 8. Parametry ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i Cmax) w okresie od dnia 1. do dnia 8. były podobne.

W przypadku stosowania delgocytynibu (20 mg/g) w postaci kremu dwa razy na dobę w badaniu DELTA 2 średnia geometryczna stężenia w osoczu obserwowanego 2-6 godzin po zastosowaniu w dniu 113. była o 48% mniejsza niż w dniu 8. (odpowiednio, 0,11 ng/ml i 0,21 ng/ml).

Względna biodostępność delgocytynibu po zastosowaniu miejscowym wynosi w przybliżeniu 0,6% w porównaniu do podawania w postaci tabletek doustnych.

Dystrybucja

Wyniki badania in vitro wskazują, że delgocytynib wiąże się z białkami osocza w od 22 do 29%. Metabolizm

Ponieważ delgocytynib nie przechodzi intensywnego metabolizmu, głównym składnikiem zawartym w osoczu jest delgocytynib w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym zidentyfikowano łącznie cztery metabolity (powstałe przez oksydację i sprzęganie z glukuronianem), stanowiące łącznie mniej niż 2% przeciętnego stężenia delgocytynibu w postaci niezmienionej w osoczu. Ograniczony metabolizm delgocytynibu zachodzi głównie za pośrednictwem CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP1A1, CYP2C19 i CYP2D6.

Badania interakcji w warunkach in vitro

Dane z badań in vitro wskazują, że delgocytynib w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450, ani nie hamuje systemów transportowych, takich jak transportery anionów organicznych (OAT), polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP), transportery kationów organicznych (OCT), glikoproteina P (P-gp), białko oporności raka piersi (BCRP) czy białko ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE).

Delgocytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym substratem ludzkiego transportera kationów organicznych 2 (OTC2) i ludzkiego transportera anionów organicznych 3 (OAT3).

Eliminacja

Delgocytynib jest eliminowany głównie przez usuwanie przez nerki, jako że około 70-80% dawki całkowitej podanej doustnie wykryto w moczu w postaci niezmienionej.

Szacowany okres półtrwania delgocytynibu po wielokrotnym zastosowaniu miejscowym wynosi 20,3 godziny.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono formalnych badań delgocytynibu w postaci kremu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Z uwagi na minimalną ekspozycję ogólnoustrojową na delgocytynib stosowany miejscowo i jego ograniczony metabolizm, jest bardzo mało prawdopodobne, aby zmiany czynności wątroby miały jakikolwiek wpływ na eliminację delgocytynibu (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne delgocytynibu były analizowane u 96 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (eGFR 30 do 89 ml/min/1,73 m²) w ramach badania DELTA 2. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z populacją ogólną biorącą udział w badaniu. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek mogły spowodować znaczącą klinicznie zmianę ekspozycji na delgocytynib, biorąc pod uwagę minimalną ekspozycję ogólnoustrojową po zastosowaniu miejscowym (patrz punkt 4.2).

Alkohol benzylowy (E 1519) Butylohydroksyanizol (E 320) Alkohol cetostearylowy

Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Wersenian disodowy

Kwas solny (E 507) (do korekty pH) Parafina ciekła

Makrogolu eter cetostearylowy Woda oczyszczona

Nie dotyczy.

3 lata

Po pierwszym otwarciu: 1 rok

Nie zamrażać.

Tuba z laminatu zawierającego aluminiową warstwę barierową i wewnętrzną warstwę z polietylenu małej gęstości, z uchylną zatyczką typu „flip-top”.

Wielkości opakowań:

• 1 tuba zawierająca 15 g lub 60 g

• Opakowanie zbiorcze zawierające 3 tuby (2 tuby po 15 g oraz 1 tuba 60 g) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.