Xolair 75 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Xolair 75 mg
Astma alergiczna
Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku od 6
do <12 lat).
Leczenie produktem leczniczym Xolair należy rozważać jedynie u pacjentów z astmą wywołaną za pośrednictwem IgE (immunoglobulina E) (patrz punkt 4.2).
Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi)
Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne oraz, u których stwierdzono zmniejszoną czynność płuc (FEV1 <80%), jak również częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną przebudzeń w nocy oraz, u których wielokrotnie udokumentowano ciężkie zaostrzenia astmy występujące pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2.
Dzieci (w wieku od 6 do <12 lat)
Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną wybudzeń w nocy oraz u których występują liczne ciężkie zaostrzenia astmy pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2.
Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with
nasal polyps, CRSwNP)
Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym do terapii kortykosteroidami donosowymi u dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) z ciężkim CRSwNP, u których terapia kortykosteroidami donosowymi nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów choroby.
Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, przewlekłej astmy lub przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP).
Dawkowanie
Dawkowanie w astmie alergicznej i CRSwNP podlega tym samym zasadom dawkowania. Na podstawie początkowego stężenia IgE (j.m./ml), oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia oraz masy ciała pacjenta (kg) określa się właściwą dawkę omalizumabu oraz częstość jej podawania w tych wskazaniach. Przed podaniem początkowej dawki leku u pacjentów należy oznaczyć całkowite stężenie IgE w surowicy za pomocą jednego z dostępnych testów, w celu ustalenia dawki. Na podstawie wyników tych oznaczeń każdorazowo można zastosować od 75 do 600 mg omalizumabu w 1 do 4 wstrzyknięciach.
Pacjenci z astmą alergiczną i początkowym stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml w mniejszym stopniu odnieśli korzyść (patrz punkt 5.1). Lekarze przepisujący produkt powinni upewnić się, że pacjenci dorośli i młodzież ze stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml oraz dzieci (w wieku od 6 do < 12 lat) ze stężeniem IgE poniżej 200 j.m./ml wykazują jednoznaczną reaktywność in vitro (RAST) na alergeny całoroczne przed rozpoczęciem leczenia.
Patrz tabela 1 z przelicznikami dawek oraz tabele 2 i 3 służące do określania dawki.
Pacjenci, u których początkowe stężenia IgE lub masa ciała wyrażona w kg nie mieszczą się w granicach wartości podanych w tabelach, nie powinni przyjmować omalizumabu.
Maksymalna zalecana dawka wynosi 600 mg omalizumabu co dwa tygodnie.
Tabela 1. Przeliczenie dawki na liczbę fiolek, liczbę wstrzyknięć i całkowitą objętość wstrzyknięcia na każde podanie| Dawka (mg) | Liczba75 mg a | fiolek150 mg | b | Liczba wstrzyknięć | Całkowita objętość wstrzyknięcia(ml) |
| 75 | 1c | 0 | 1 | 0,6 | |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1,2 | |
| 225 | 1c | 1 | 2 | 1,8 | |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,4 | |
| 375 | 1c | 2 | 3 | 3,0 | |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,6 | |
| 525 | 1c | 3 | 4 | 4,2 | |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,8 | |
a 0,6 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 75 mg).
b 1,2 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 150 mg).
c lub zastosować 0,6 ml z fiolki 150 mg.
Tabela 2. PODAWANIE CO 4 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie| Początkowewartości | ||||||||||
| IgE | ≥20- | >25- 3 | >30- 4 | >40- 5 | >50- 6 | >60- 7 | >70- 8 | >80- 9 | >90- | >125- |
| (j.m./ml) | 25* | 0* | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 125 | 150 |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||||
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | |||||
| >600-700 | 300 | 450 | 600 | |||||||
| >700-800 | ||||||||||
>800-900
>900-
1 000
>1 000-
1 100
PODAWANIE CO 2 TYGODNIE
PATRZ TABELA 3
*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej
30 kg.
Tabela 3. PODAWANIE CO 2 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie| Początkowewartości | ||||||||||
| IgE | ≥20- | >25- | >30- | >40- | >50- 6 | >60- | >70- | >80- | >125- | |
| (j.m./ml) | 25* | 30* | 40 | 50 | 0 | 70 | 80 | 90 | >90-125 | 150 |
| ≥30-100 PODAWANIE CO 4 TYGODNIE | ||||||||||
| >100-200 | PATRZ TABELA 2 | |||||||||
| >200-300 | 375 | |||||||||
| >300-400 | 450 | 525 | ||||||||
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| >600-700 | 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| >900- | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| 1 000 | ||||||||||
| >1 000- | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | |||||
| 1 100 | ||||||||||
| >1 100-1 200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | Niewystarczające dane dotyczące zalecanejdawki | ||||
| >1 200- | 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| 1 300 | ||||||||||
| >1 300- | 300 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| 1 500 | ||||||||||
*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej
30 kg.
Czas trwania leczenia, monitorowanie pacjentów i dostosowywanie dawkowania Astma alergiczna
Produkt leczniczy Xolair jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wykazuje skuteczność po co najmniej 12-16 tygodniach. W 16 tygodniu po rozpoczęciu leczenia omalizumabem lekarz powinien ocenić skuteczność leczenia przed podaniem pacjentom kolejnych wstrzyknięć leku. Decyzję o kontynuowaniu leczenia produktem leczniczym Xolair po 16 tygodniach leczenia lub przy kolejnych okazjach, należy uzależnić od tego, czy stwierdza się wyraźną poprawę ogólnej kontroli astmy (patrz punkt 5.1; Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy).
Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP)
W badaniach klinicznych dotyczących CRSwNP zmiany w punktowym wyniku oceny polipów nosa (ang. nasal polyps score, NPS) i w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (ang. nasal congestion score, NCS) były obserwowane po 4 tygodniach. Potrzebę kontynuacji leczenia należy poddawać okresowej ocenie biorąc pod uwagę ciężkość choroby u pacjenta i poziom kontroli objawów.
Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Przerwanie leczenia zazwyczaj powoduje ponowne zwiększenie stężenia wolnej IgE i związanych z tym objawów. W czasie leczenia całkowite stężenia IgE zwiększają się i pozostają zwiększone do
1 roku po przerwaniu leczenia. Dlatego ponowne oznaczanie stężenia IgE podczas leczenia nie może być traktowane jako wskazówka do określania dawki leku. Po przerwaniu leczenia, które trwało krócej niż 1 rok, dawkowanie należy ustalać na podstawie stężeń IgE w surowicy uzyskanych podczas określania dawki początkowej. Całkowite stężenie IgE w surowicy można ponownie oznaczać w celu określenia dawki, jeśli leczenie zostało przerwane na co najmniej rok.
Dawki należy zmodyfikować w przypadku istotnych zmian masy ciała (patrz tabele 2 i 3).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi)
Dane dotyczące stosowania omalizumabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak brak dowodów na to, że u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie innej dawki niż u dorosłych pacjentów w młodszym wieku.
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę omalizumabu. Na klirens omalizumabu w dawkach klinicznych wpływa głównie układ siateczkowo-śródbłonkowy (ang. RES - reticular endothelial sysem), dlatego jest mało prawdopodobne, aby mógł się on zmieniać w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Mimo, iż nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki u tych pacjentów, podając omalizumab należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
W astmie alergicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u
pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne.
W CRSwNP nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w
wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Tylko do podania podskórnego. Omalizumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.
Dawki większe niż 150 mg (Tabela 1) należy podzielić pomiędzy dwa lub więcej miejsc wstrzyknięć.
Produkt leczniczy Xolair w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania wyłącznie przez personel medyczny.
Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6, jak również punkt Informacje dla pracowników służby zdrowia, znajdujący się w ulotce dla pacjenta.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne
Omalizumab nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, ostrego skurczu oskrzeli lub stanu
astmatycznego.
Działania omalizumabu nie badano u pacjentów z zespołem hiper-IgE lub alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną, bądź w zapobieganiu reakcjom anafilaktycznym, w tym także reakcjom wywołanym przez alergie pokarmowe, atopowe zapalenie skóry lub alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Nie należy stosować omalizumabu w leczeniu tych chorób.
Nie badano stosowania omalizumabu u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami wywołanymi pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność podając omalizumab w tych populacjach pacjentów.
Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub kortykosteroidów wziewnych po rozpoczęciu leczenia omalizumabem w astmie alergicznej lub CRSwNP. Dawki kortykosteroidów należy zmniejszać pod ścisłą kontrolą lekarza i może być konieczne przeprowadzenie tego stopniowo.
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje alergiczne typu I
Podczas przyjmowania omalizumabu mogą wystąpić miejscowe lub ogólnoustrojowe reakcje alergiczne typu I, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny, nawet po długim okresie stosowania. Jednakże, większość z tych reakcji występowała w ciągu 2 godzin od pierwszego i kolejnego wstrzyknięcia omalizumabu, ale niektóre występowały po 2 godzinach i nawet po ponad 24 godzinach od wstrzyknięcia. Większośc reakcji anafilaktycznych występowała podczas zastosowania pierwszych 3 dawek omalizumabu. Anafilaksja w wywiadzie niezwiązana z omalizumabem może być czynnikiem ryzyka anafilaksji po zastosowaniu omalizumabu. Z tego względu produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych powinny być zawsze dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu omalizumabu. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie omalizumabu i wprowadzić właściwe leczenie. Należy poinformować pacjentów, że takie reakcje są możliwe i że w razie wystąpienia reakcji alergicznych należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną.
W badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niewielkiej liczby pacjentów (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne przeciwciał przeciwko omalizumabowi nie jest dobrze poznane.
Choroba posurowicza
U pacjentów leczonych humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, w tym omalizumabem, zaobserwowano chorobę posurowiczą i objawy przypominające chorobę posurowiczą, które należą do opóźnionych reakcji alergicznych typu III. Przypuszczalny mechanizm patofizjologiczny polega na tworzeniu się i osadzaniu kompleksu immunologicznego w wyniku powstawania przeciwciał przeciwko omalizumabowi. Wystąpienie choroby zwykle miało miejsce po 1-5 dniach od podania pierwszego lub kolejnych wstrzyknięć, a także po dłuższym leczeniu. Do objawów sugerujących chorobę posurowiczą należą: zapalenie stawów, ból stawów, wysypka (pokrzywka lub inna postać), gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy mogą okazać się przydatne w zapobieganiu lub leczeniu tego zaburzenia oraz należy poradzić pacjentom, aby informowali o jakichkolwiek podejrzanych objawach.
Zespół Churga-Straussa i zespół hipereozynofilii
U pacjentów z ciężką astmą może rzadko wystąpić układowy zespół hipereozynofilii lub alergiczne eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa), które są zazwyczaj leczone kortykosteroidami podawanymi ogólnie.
W rzadkich przypadkach, u pacjentów leczonych przeciwastmatycznymi produktami leczniczymi, w tym omalizumabem, może wystąpić lub rozwinąć się układowa eozynofilia i zapalenie naczyń. Zdarzenia te są zwykle związane ze zmniejszeniem dawki doustnie stosowanych kortykosteroidów.
U tych pacjentów, lekarze powinni uważać na rozwój znacznej eozynofilii, wysypki związanej z zapaleniem naczyń, zaostrzenia objawów ze strony płuc, nieprawidłowości w obrębie zatok przynosowych, powikłań dotyczących serca i (lub) neuropatii.
Należy rozważyć przerwanie stosowania omalizumabu w razie wystąpienia wszystkich ciężkich przypadków wymienionych powyżej zaburzeń układu immunologicznego.
Zarażenia pasożytnicze (jelitowe)
IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce). U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń
w przypadku przyjmowania omalizumabu, mimo że przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie zarażenia nie uległy zmianie. Częstość występowania zarażeń pasożytami jelitowymi
w całym programie badań klinicznych, który nie był przeznaczony do wykrywania takich zarażeń, wynosiła mniej niż 1 na 1 000 pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z grup wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi, zwłaszcza jeśli pacjenci udają się w podróż na obszary, gdzie zarażenia pasożytami jelitowymi są endemiczne. Jeśli pacjenci nie odpowiadają na leczenie przeciw pasożytnicze, należy rozważyć przerwanie leczenia omalizumabem.
IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce),dlatego omalizumab może w sposób pośredni zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu robaczyc i innych zarażeń pasożytniczych (patrz punkt 4.4).
Enzymy cytochromu P450, białka zlokalizowane w błonie komórkowej transportujące cząsteczki na zewnątrz komórki i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie omalizumabu; dlatego też istnieje niewielka możliwość interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji omalizumabu z innymi produktami leczniczymi lub szczepionkami. Z farmakologicznego punktu widzenia brak powodów, by oczekiwać interakcji między omalizumabem a innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy lub CRSwNP.
Astma alergiczna
W badaniach klinicznych omalizumab był zwykle stosowany w skojarzeniu z wziewnymi i doustnymi kortykosteroidami, wziewnymi krótko i długo działającymi beta-agonistami, antagonistami receptorów leukotrienowych, teofiliną i jej pochodnymi i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby te zwykle stosowane leki przeciwastmatyczne wpływały na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania omalizumabu w skojarzeniu ze swoistą immunoterapią (leczenie odczulające). W badaniach klinicznych, w których omalizumab stosowano w skojarzeniu z immunoterapią, stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu w skojarzeniu z konkretną immunoterapią nie różni się od bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w monoterapii.
Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP)
W badaniach klinicznych omalizumab był stosowany w skojarzeniu z mometazonem w postaci aerozolu podawanego donosowo zgodnie z zapisami w protokole. Do innych często stosowanych produktów leczniczych podawanych jednocześnie należały: inne kortykosteroidy donosowe, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptorów leukotrienowych, leki adrenergiczne/leki sympatykomimetyczne oraz miejscowe donosowe leki znieczulające. Nie
zaobserwowano żadnych oznak, aby jednoczesne stosowanie tych innych często podawanych produktów leczniczych wpływało na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu.
Ciąża
Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 -1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży na podstawie rejestru ciąż i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego nie wskazują, że omalizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód / noworodka. Prospektywne badanie rejestru ciąż (EXPECT) obejmujące 250 ciężarnych kobiet z astmą, u których wystąpiła ekspozycja na omalizumab wykazało, że częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% w porównaniu z 8,9%) w grupie pacjentek z badania EXPECT i w grupie pacjentek z chorobą o podobnej charakterystyce (astma umiarkowana i ciężka). Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania.
Omalizumab przenika przez barierę łożyskową. Jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Omalizumab był związany z występowaniem zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, z większą wrażliwością względną u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3).
Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią
Immunoglobuliny G (IgG) są obecne w mleku ludzkim i dlatego oczekuje się, że omalizumab będzie obecny w mleku ludzkim. Na podstawie dostępnych danych dotyczących naczelnych, z wyjątkiem ludzi, stwierdzono przenikanie omalizumabu do mleka (patrz punkt 5.3).
Badanie EXPECT, w którym wzięło udział 154 niemowląt, które były narażone na omalizumab podczas ciąży i karmienia piersią, nie wykazało działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych badania, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania.
Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają słabą biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na noworodki / niemowlęta karmione piersią. W związku z tym, jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie karmienia piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących płodności ludzi stosujących omalizumab. W specjalnie zaprojektowanych badaniach nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, w tym badaniach łączenia się w pary, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani u samic po wielokrotnym podaniu omalizumabu w dawkach nie przekraczających 75 mg/kg mc. Ponadto, nie zaobserwowano działania genotoksycznego w oddzielnym badaniu nieklinicznym dotyczącym genotoksyczności.
Omalizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP)
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Podczas badań klinicznych w astmie alergicznej z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, rumień oraz świąd. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do <12 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy, gorączka oraz ból w nadbrzuszu. Większość tych działań miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku ≥18 lat z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, ból stawów, ból w nadbrzuszu i reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów
i narządów MedDRA i częstością występowania, odnotowane w badaniach klinicznych w całej populacji pacjentów z astmą alergiczną i CRSwNP, leczonej produktem Xolair, w której oceniano bezpieczeństwo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do
<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Działania zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione z nieznaną częstością występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w astmie alergicznej i CRSwNP| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Niezbyt częstoRzadko | Zapalenie gardła Zarażenie pasożytnicze |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Nieznana | Idiopatyczna trombocytopenia, w tym jej ciężkie przypadki |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| RzadkoNieznana | Reakcje anafilaktyczne, inne ciężkie stany alergiczne, wytwarzanie przeciwciał przeciwko omalizumabowi Choroba posurowicza, może wystąpić gorączka i uogólnionepowiększenie węzłów chłonnych |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często Niezbyt często | Ból głowy*Omdlenia, parestezje, senność, zawroty głowy# |
| Zaburzenia naczyniowe | |
| Niezbyt często | Niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie twarzy |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Niezbyt często Rzadko Nieznana | Alergiczny skurcz oskrzeli, kaszelObrzęk krtaniAlergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (tj. zespół Churga-Straussa) |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często Niezbyt często | Ból w nadbrzuszu**,#Objawy przedmiotowe i podmiotowe niestrawności, biegunka, nudności |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Niezbyt często Rzadko Nieznana | Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wysypka, świąd Obrzęk naczynioruchowyŁysienie |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Często Rzadko Nieznana | Ból stawów†Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) Ból mięśni, obrzęk stawów |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Bardzo często CzęstoNiezbyt często | Gorączka**Reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, zaczerwienienie, ból, świądChoroby grypopodobne, obrzęk ramion, zwiększenie masy ciała, uczucie zmęczenia |
*: Bardzo często u dzieci w wieku od 6 do <12 lat
**: U dzieci w wieku od 6 do <12 lat
#: Często w badaniach dotyczących polipów nosa
†: Częstość nieznana w badaniach dotyczących astmy alergicznej Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia układu immunologicznego
Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.4.
Anafilaksja
W badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne występowały rzadko. Jednak w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po jego wprowadzeniu do obrotu znaleziono w sumie 898 przypadków anafilaksji. Na podstawie szacowanej ekspozycji na lek wynoszącej
566 923 pacjento-lat leczenia częstość zgłaszanych przypadków reakcji anafilaktycznych wyniosła
0,20%.
Zatorowość/Zakrzepica tętnicza (ATE – ang. Arterial thromboembolic events)
W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w czasie analizy pośredniej badania obserwacyjnego obserwowano różnicę w liczbie przypadków ATE. Do złożonego punktu końcowego ATE zaliczono: udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, jak również zgon z powodów sercowo-naczyniowych (w tym zgon o niewyjaśnionej etiologii).
W końcowej analizie badania obserwacyjnego, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 7,52 (115/15 286 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 5,12 (51/9 963 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo. W wielowymiarowej analizie wariancji sprawdzającej możliwe wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, współczynnik ryzyka wyniósł 1,32 (95% przedział ufności 0,91-1,91). W oddzielnej analizie zbiorczych wyników badań klinicznych, obejmującej wszystkie randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające co najmniej 8 tygodni, częstość występowania ATE na 1 000
pacjento-lat wyniosła 2,69 (5/1 856 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 2,38 (4/1 680 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo (stosunek częstości 1,13; 95%
przedział ufności 0,24-5,71).
Płytki krwi
W badaniach klinicznych liczba płytek krwi u kilku pacjentów była poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki samoistnej trombocytopenii, w tym ciężkie przypadki.
Zarażenia pasożytnicze
U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi (robaczycami) badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w grupie omalizumabu, które nie było statystycznie istotne. Przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie nie uległy zmianie (patrz punkt 4.4).
Toczeń rumieniowaty układowy
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego układowego (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) u pacjentów
z umiarkowaną lub ciężką astmą oraz z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Patogeneza SLE nie jest
dobrze poznana.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Xolair. Pacjentom podawano dożylnie pojedyncze dawki do 4 000 mg bez oznak toksyczności ograniczającej dawkę. Największa skumulowana dawka podana pacjentom w okresie 20 tygodni wynosiła 44 000 mg i nie spowodowała żadnych ostrych działań niepożądanych.
W razie podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek nieprawidłowe objawy przedmiotowe i podmiotowe. Należy zastosować odpowiednie leczenie.
Właściwości farmakologiczne - Xolair 75 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki o działaniu ogólnym stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX05
Mechanizm działania
Omalizumab jest rekombinowanym, pochodzącym od DNA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora FcεRI (receptor IgE o wysokim powinowactwie) na bazofilach i komórkach tucznych, w ten sposób zmniejszając ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Jest to przeciwciało IgG1 kappa, zawierające ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność (ang. complementary-determining regions) pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE.
Leczenie omalizumabem pacjentów z atopią spowodowało znaczne zmniejszenie liczby receptorów FcεRI na bazofilach. Leczenie omalizumabem hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczy zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne.
Działanie farmakodynamiczne
Astma alergiczna
Uwalnianie histaminy in vitro z bazofilów wyizolowanych od pacjentów leczonych omalizumabem
zmniejszyło się o około 90% po stymulacji alergenem w porównaniu do wartości sprzed leczenia.
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z astmą alergiczną stężenia wolnej IgE w surowicy zmniejszały się w sposób zależny od dawki w ciągu jednej godziny po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się pomiędzy podawanymi dawkami. Jeden rok po przerwaniu leczenia omalizumabem,
stężenia IgE powróciły do wartości sprzed leczenia i nie obserwowano efektu „z odbicia” w zakresie stężenia IgE po usunięciu produktu leczniczego z organizmu.
Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP)
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CRSwNP leczenie omalizumabem spowodowało zmniejszenie stężenia wolnej IgE w surowicy (o około 95%) oraz zwiększenie stężenia całkowitej IgE w surowicy, w stopniu podobnym, jaki obserwowano u pacjentów z astmą alergiczną. Stężenia całkowitej IgE w surowicy zwiększyły się w wyniku powstania kompleksów omalizumab-IgE, których szybkość eliminacji była mniejsza w porównaniu z wolną IgE.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Astma alergiczna
Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w 28-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (badanie 1) z udziałem 419 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, w wieku 12-79 lat, u których czynność płuc była zmniejszona (FEV1 40-80% wartości należnej) i kontrola objawów astmy niewystarczająca, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.
U pacjentów spełniających kryteria włączenia wielokrotnie występowały zaostrzenia astmy wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie, hospitalizacji lub zgłoszenia do izby przyjęć z powodu ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku poprzedzającego badanie, pomimo nieprzerwanego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Podskórne podanie omalizumabu lub placebo było leczeniem wspomagającym do dipropionianu beklometazonu w dawce >1 000 mikrogramów (lub równoważnej) oraz długo działającego agonisty receptora β2-adrenergicznego. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące z zastosowaniem doustnych kortykosteroidów, teofiliny i antagonistów receptorów leukotrienowych (odpowiednio u 22%, 27% i 35% pacjentów).
Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania zaostrzeń astmy wymagających leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie. Omalizumab zmniejszył częstość występowania zaostrzeń astmy o 19% (p = 0,153). Późniejsze oceny, które wykazały statystyczną istotność (p<0,05) na korzyść omalizumabu obejmowały zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń (gdy czynność płuc pacjenta zmniejszała się do wartości poniżej 60% najlepszych wartości indywidualnych i konieczne było podanie kortykosteroidów działających ogólnie) oraz nagłych wizyt u lekarza związanych z astmą (w tym hospitalizacji, zgłoszeń na izbę przyjęć i nieplanowanych wizyt u lekarza), jak również poprawę w zakresie lekarskiej całkowitej oceny skuteczności leczenia, jakości życia związanej z astmą (ang. Asthma-related Quality of Life - AQL), objawów astmy i czynności płuc.
W analizowanej podgrupie wystąpienie klinicznie istotnej korzyści z leczenia omalizumabem było bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których całkowite stężenie IgE przed leczeniem wynosiło
≥76 j.m./ml. U tych pacjentów w badaniu 1 omalizumab zmniejszał częstość występowania zaostrzeń astmy o 40% (p = 0,002). Ponadto klinicznie istotna odpowiedź na leczenie wystąpiła u większej liczby pacjentów z całkowitym stężeniem IgE ≥76 j.m./ml w całym programie dotyczącym stosowania omalizumabu w ciężkiej astmie. Tabela 5 zawiera wyniki populacji w badaniu 1.
Tabela 5. Wyniki badania 1Cała populacja badania 1
| Omalizumab | Placebo | |
| N=209 | N=210 | |
| Zaostrzenia astmy | ||
| Częstość występowania w okresie28 tygodni | 0,74 | 0,92 |
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości
Ciężkie zaostrzenia astmyCzęstość występowania w okresie
28 tygodni
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości
Nagłe wizyty u lekarzaCzęstość występowania w okresie
28 tygodni
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości
19,4%, p = 0,153
0,24 0,48
50,1%, p = 0,002
0,24 0,43
43,9%, p = 0,038
| Całkowita ocena lekarska | |||
| % pacjentów odpowiadających naleczenie* | 60,5% | 42,8% | |
| Wartość p** | <0,001 | ||
| Poprawa AQL | |||
| % pacjentów z ≥0,5 poprawą | 60,8% | 47,8% | |
| wartość p | 0,008 | ||
* znacząca poprawa lub całkowita kontrola
** wartość p dla całkowitego rozkładu ocen
W badaniu 2 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu w populacji 312 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, których dobrano analogicznie do populacji pacjentów
uczestniczących w badaniu 1. Leczenie omalizumabem w tym otwartym badaniu spowodowało 61% zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu do aktualnie stosowanego, osobnego leczenia przeciwastmatycznego.
W czterech dodatkowych, dużych, kontrolowanych placebo, wspierających badaniach, trwających od 28 do 52 tygodni, prowadzonych z udziałem 1 722 pacjentów dorosłych i młodzieży (badanie 3, 4, 5, 6) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z ciężką przewlekłą astmą. U większości pacjentów przebieg choroby nie był wystarczająco kontrolowany, ale otrzymywali oni jednocześnie mniej leków przeciwastmatycznych niż pacjenci w badaniu 1 lub 2. W badaniach 3-5 za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zaostrzenie astmy, natomiast w badaniu 6 oceniano przede wszystkim ograniczenie w stosowaniu wziewnych kortykosteroidów.
W badaniach 3, 4 i 5 u pacjentów leczonych omalizumabem odnotowano zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy odpowiednio o 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.
W badaniu 6 znacząco więcej pacjentów z ciężką astmą alergiczną, leczonych omalizumabem mogło zmniejszyć dawkę flutykazonu do ≤500 mikrogramów/dobę bez pogorszenia kontroli astmy (60,3%) w porównaniu z grupą placebo (45,8%, p<0,05).
Ocenę jakości życia uzyskano stosując kwestionariusz (Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). We wszystkich sześciu badaniach obserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu ze stanem początkowym w ocenie jakości życia pacjentów przyjmujących omalizumab, w porównaniu z grupą placebo lub grupą kontrolną.
Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy:
Całościowa ocena lekarska została przeprowadzona w pięciu wyżej wymienionych badaniach, lekarze w szerokim zakresie przeprowadzili ocenę kontroli astmy. Lekarz mógł uwzględnić w ocenie szczytowy przepływ wydechowy (PEF), objawy występujące w dzień i w nocy, zużycie produktów leczniczych stosowanych doraźnie, spirometrię oraz zaostrzenia choroby. We wszystkich pięciu badaniach uznano, że u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych omalizumabem osiągnięto wyraźną poprawę lub całkowitą kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami z grupy placebo.
Dzieci w wieku od 6 do <12 lat
Główne dowody na potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w grupie pacjentów w wieku od 6 do <12 lat pochodzą z jednego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo (badanie 7).
Badanie 7 było badaniem kontrolowanym placebo, do którego włączono specyficzną podgrupę pacjentów (N=235), taką jak określona w aktualnym wskazaniu, leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (≥500 μg/dobę odpowiednika flutykazonu) w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptorów beta.
Klinicznie istotne zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie objawów astmy w ocenie klinicznej badacza, wymagające podwojenia początkowej dawki kortykosteroidów wziewnych przez co najmniej 3 dni i (lub) doraźnego leczenia kortykosteroidami do stosowania ogólnego (doustnymi lub dożylnymi) przez co najmniej 3 dni.
W specyficznej podgrupie pacjentów leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych, u pacjentów otrzymujących omalizumab odnotowano statystycznie znamiennie mniejszą częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu z grupą placebo. Po 24 tygodniach, różnica w częstości występowania tych zaostrzeń pomiędzy badanymi grupami odpowiadała 34% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,662; p=0,047) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W drugim podwójnie zaślepionym 28-tygodniowym okresie leczenia różnica w częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy odpowiadała 63% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,37; p=0,001) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo.
W 52-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (obejmującym 24-tygodniową fazę leczenia stałą dawką steroidów i 28-tygodniową fazę dostosowywania dawki steroidów) obserwowana różnica między leczonymi grupami odpowiadała 50% względnemu zmniejszeniu częstości występowania zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących omalizumab (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,504; p=0,001).
Pod koniec 52-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej omalizumab odnotowano większe ograniczenie doraźnego stosowania produktów leczniczych zawierających agonistę receptorów beta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak różnica pomiędzy badanymi grupami nie była statystycznie znamienna. W globalnej ocenie skuteczności leczenia pod koniec 52-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w podgrupie pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, otrzymujących duże dawki kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi agonistami receptorów beta, odsetek pacjentów z “doskonałą” skutecznością leczenia był większy, a odsetek pacjentów z “umiarkowaną” lub “małą” skutecznością leczenia był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; różnica ta była statystycznie znamienna (p<0,001), podczas gdy nie obserwowano różnic pomiędzy grupą otrzymującą omalizumab a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do subiektywnie postrzeganego przez pacjentów wskaźnika jakości życia.
Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP)
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z CRSwNP (Tabela 7). Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo podskórnie co 2 lub 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe mometazonem w postaci donosowej przez cały czas trwania badania. Wcześniejszy zabieg operacyjny w obrębie nosa lub zatok lub wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie były warunkiem koniecznym przy włączeniu do tych badań. Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo przez
24 tygodnie, po których następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W Tabeli 6 przedstawiono dane demograficzne i początkową charakterystykę pacjentów, w tym jednocześnie występujące choroby alergiczne.
Tabela 6 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących polipów nosa| Parametr | 1. badanie dotyczącepolipów nosa N=138 | 2. badanie dotyczącepolipów nosa N=127 |
| Średni wiek (lata) (SD) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % mężczyzn | 63,8 | 65,4 |
| Pacjenci stosujący kortykosteroidy ogólnoustrojowe w poprzednim roku (%) | 18,8 | 26,0 |
| Wynik obustronnej endoskopowej oceny polipów nosa (NPS): średnia (SD),zakres 0-8 | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| Wynik oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS): średnia (SD), zakres 0-3 | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| Wynik oceny zmysłu powonienia: średnia (SD),zakres 0-3 | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| Całkowity wynik SNOT-22: średnia (SD) zakres 0-110 | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| Liczba eozynofilów we krwi(komórki/µl): średnia (SD) | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| Stężenie całkowitej IgE j.m./ml: średnia (SD) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| Astma (%) | 53,6 | 60,6 |
| Łagodna (%) | 37,8 | 32,5 |
| Umiarkowana (%) | 58,1 | 58,4 |
| Ciężka (%) | 4,1 | 9,1 |
| Choroba dróg oddechowychzaostrzona przez aspirynę (%) | 19,6 | 35,4 |
| Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa | 43,5 | 42,5 |
SD = odchylenie standardowe; SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących nosa i zatok (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); IgE = immunoglobulina E; j.m. = jednostki międzynarodowe. W przypadku NPS, NCS i SNOT-22 wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby.
Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były: punktowy wynik obustronnej oceny polipów nosa (NPS) i średni dobowy wynik oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS) w tygodniu 24. W
obu badaniach 1. i 2. dotyczących polipów nosa u pacjentów, którzy otrzymywali omalizumab, obserwowano statystycznie znamienną większą poprawę w NPS i średnim tygodniowym wyniku NCS w tygodniu 24. względem wartości początkowej w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wyniki badań 1. i 2. dotyczących polipów nosa przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7 Zmiana w tygodniu 24. względem wartości początkowych w wynikach klinicznych uzyskanych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa oraz w danych zbiorczych| 1. badanie dotyczące polipów nosa | 2. badanie dotyczącepolipów nosa | Zbiorcze wyniki badań dotyczących polipów nosa | ||||
| Placebo | Omalizu mab | Placebo | Omalizu mab | Placebo | Omalizu mab | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| Wynik oceny polipów nosa | ||||||
| Średnia wartość | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| początkowa | ||||||
| Zmiana w średniej | 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| obliczona metodą | ||||||
| LS w tygodniu 24. | ||||||
| Różnica (95% CI) | -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) | |||
| Wartość p | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| 7-dniowy średni | ||||||
| wynik dobowej | ||||||
| oceny przekrwienia | ||||||
| błony śluzowej nosa | ||||||
| Średnia wartość | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| początkowa | ||||||
| Zmiana w średniej | -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| obliczona metodą | ||||||
| LS w tygodniu 24. | ||||||
| Różnica (95% CI) | -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) | |||
| Wartość p | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Średnia wartość | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| początkowa | ||||||
| Zmiana w średniej | -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| obliczona metodą | ||||||
| LS w tygodniu 24. | ||||||
| Różnica (95% CI) | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) | |||
| Wartość p | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Średnia wartość | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| początkowa | ||||||
| Zmiana w średniej | -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| obliczona metodą | ||||||
| LS w tygodniu 24. | ||||||
| Różnica (95% CI) | -16,12 (-21,86; -10,38) | -15,04 (-21,26; -8,82) | -15,36 (-19,57; -11,16) | |||
| Wartość p | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | |||
| Średnia wartość | 13,56 12,78 | 13,27 12,87 | 13,41 12,82 |
| początkowa | |||
| Zmiana w średniej | 0,63 4,44 | 0,44 4,31 | 0,54 4,38 |
| obliczona metodą | |||
| LS w tygodniu 24. | |||
| Różnica (95% CI) | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) |
| Wartość p | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 |
LS = najmniejszy kwadrat; CI = przedział ufności; TNSS = suma wszystkich objawów dotyczących nosa (ang. Total nasal symptom score); SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); UPSIT = test identyfikacji zapachów (ang.
University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna istotna różnica.
Rycina 1 Średnia zmiana w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa względem stanu początkowego i średnia zmiana w wyniku oceny polipów nosa względem stanu początkowego w poszczególnych grupach terapeutycznych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa 0,25Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72)
Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62)
0,25Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72)
Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62)
Średnia zmiana w ocenie polipów nosa względem wartości początkowych
Średnia zmiana w ocenie przekrwienia błony śluzowej nosa względem wartości początkowych
0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25Druga analiza
skuteczności
Pierwsza analiza
skuteczności
-1,25Druga analiza
skuteczności
Pierwsza analiza
skuteczności
| Wartość 4 | 8 12 | 16 | 20 | 24 | Wartość | 4 | 8 12 | 16 | 20 | 24 |
| początkowa | Tydzień | początkowa | Tydzień |
We wcześniej zaplanowanej zbiorczej analizie leczenia doraźnego (stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez ≥3 kolejne dni lub chirurgiczne usunięcie polipów nosa) podczas 24-tygodniowego okresu leczenia odsetek pacjentów wymagających leczenia doraźnego był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo (odpowiednio 2,3% w porównaniu z 6,2%). Iloraz szans zastosowania leczenia doraźnego w grupie leczonej omalizumabem w porównaniu z placebo wynosił 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). W żadnym z badań nie zgłaszano zabiegów chirurgicznych w obrębie zatok i nosa.
Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z CRSwNP, którzy uczestniczyli w badaniach 1 i 2 dotyczących polipów nosa, oceniano w otwartym badaniu rozszerzonym. Dane dotyczące skuteczności z tego badania sugerują, że korzyść kliniczna uzyskana w
24. tygodniu utrzymywała się do 52. tygodnia. Dane dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa omalizumabu.
Właściwości farmakokinetyczne omalizumabu badano u pacjentów dorosłych i młodzieży z astmą alergiczną, a także u dorosłych pacjentów z CRSwNP. Ogólne parametry farmakokinetyczne omalizumabu są podobne w tych populacjach pacjentów.
Wchłanianie
Po podaniu podskórnym omalizumab jest wchłaniany, a jego bezwzględna biodostępność wynosi średnio 62%. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki leku dorosłym i młodzieży z astmą, omalizumab był wolno wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy średnio po 7-8 dniach. Farmakokinetyka omalizumabu w dawkach większych niż 0,5 mg/kg mc. jest liniowa. Po podaniu wielokrotnych dawek omalizumabu, pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu w dniach 0-14 w stanie stacjonarnym było nawet 6-krotnie większe niż po podaniu pierwszej dawki leku.
Podanie produktu leczniczego Xolair w postaci liofilizatu lub roztworu skutkowało otrzymaniem podobnego profilu zależności stężenia omalizumabu w surowicy krwi od czasu.
Dystrybucja
In vitro omalizumab tworzy kompleksy ograniczonych rozmiarów z IgE. W badaniach in vitro lub in vivo nie obserwuje się wytrącania kompleksów ani też kompleksów o masie cząsteczkowej przekraczającej 1 milion daltonów. Względna objętość dystrybucji u pacjentów wynosiła
78 ± 32 ml/kg mc. po podaniu podskórnym. Eliminacja
Na klirens omalizumabu składają się procesy klirensu IgG, jak również klirens poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z docelowym ligandem, IgE. Eliminacja IgG przez wątrobę obejmuje jej rozkład w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka. W postaci niezmienionej IgG jest również wydalana z żółcią. U pacjentów z astmą okres półtrwania eliminacji omalizumabu z surowicy wynosił średnio 26 dni, a średnie wartości pozornego klirensu to
2,4 ± 1,1 ml/kg/dobę. Ponadto, u pacjentów z dwa razy większą masą ciała pozorny klirens był około dwukrotnie większy.
Charakterystyka w populacjach pacjentów
Wiek, rasa/grupa etniczna, płeć, wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI)
Analizę farmakokinetyki populacyjnej omalizumabu przeprowadzono w celu oceny wpływu charakterystyki demograficznej. Analiza tych ograniczonych danych sugeruje, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na wiek (6-76 lat w przypadku pacjentów z astmą alergiczną; 18 do 75 lat w przypadku pacjentów z CRSwNP), rasę/grupę etniczną, płeć pacjenta lub wskaźnik masy ciała (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek i wątroby
Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dane farmaceutyczne - Xolair 75 mg
Proszek
Sacharoza Histydyna
Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 20
Rozpuszczalnik
Woda do wstrzykiwań
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.
4 lata.
Po odtworzeniu
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu leczniczego przez 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez 4 godziny w temperaturze 30°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć bezpośrednio po odtworzeniu. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zwykle przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C lub
2 godzin w temperaturze 25°C.
Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
Nie zamrażać.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Fiolka z proszkiem: Fiolka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z kauczuku butylowego i szarym kapslem.
Ampułka z rozpuszczalnikiem: Ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, zawierająca
2 ml wody do wstrzykiwań.
Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i jedną ampułkę z wodą do wstrzykiwań.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Produkt leczniczy Xolair 75 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w fiolce do jednorazowego użycia.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po
przygotowaniu (patrz punkt 6.3).
Rozpuszczenie liofilizowanego produktu leczniczego trwa 15-20 minut, jednak w niektórych przypadkach może potrwać dłużej. Całkowicie odtworzony produkt leczniczy będzie klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowawo-żółtego z kilkoma małymi pęcherzykami lub pianą przy brzegach fiolki. Ze względu na lepkość odtworzonego produktu leczniczego, należy dołożyć starań, by pobrać z fiolki cały produkt leczniczy, a następnie usunąć powietrze i nadmiar roztworu ze strzykawki, aby uzyskać 0,6 ml.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.