Gencebok 10 mg/ml roztwór do infuzji

Leczenie bezdechu pierwotnego u wcześniaków.

Leczenie cytrynianem kofeiny należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w intensywnej opiece noworodków. Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie na oddziale intensywnej opieki noworodków, w którym znajdują się odpowiednie urządzenia do nadzoru i monitorowania pacjentów.

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania u wcześniej nieleczonych niemowląt to dawka nasycająca wynosząca 20 mg cytrynianu kofeiny na kg mc. podawana podczas wolnej infuzji dożylnej przez 30 minut za pomocą pompy infuzyjnej strzykawkowej lub innego urządzenia do infuzji z możliwością pomiaru. Po przerwie 24-godzinnej można podawać co 24 godziny dawkę podtrzymującą 5 mg na kg mc. podczas wolnej infuzji trwającej 10 minut. Alternatywnie, dawki podtrzymujące 5 mg na kg mc. można podawać doustnie co 24 godziny np. za pomocą sondy nosowo-żołądkowej.

Zalecaną dawkę nasycającą i dawki podtrzymujące cytrynianu kofeiny podano w poniższej tabeli, która odzwierciedla zależność pomiędzy objętością wstrzyknięcia a podawanymi dawkami cytrynianu kofeiny.

Dawka kofeiny stanowi połowę dawki cytrynianu kofeiny (10 mg cytrynianu kofeiny odpowiada 5 mg kofeiny).

* 24 godziny po podaniu dawki nasycającej

U noworodków urodzonych przedwcześnie z niedostateczną reakcją kliniczną na zalecaną dawkę nasycającą, można podać drugą dawkę nasycającą wynoszącą maksymalnie 10-20 mg/kg mc. po 24 godzinach.

W przypadku niewystarczającej reakcji można rozważyć zastosowanie większej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg/kg masy ciała, biorąc pod uwagę możliwość kumulacji kofeiny w związku z jej długim okresem półtrwania u noworodków urodzonych przedwcześnie i progresywnie zwiększającą się możliwość metabolizmu kofeiny w odniesieniu do wieku noworodka liczonego od daty ostatniej miesiączki przed zapłodnieniem (patrz punkt 5.2). Należy monitorować stężenie kofeiny w osoczu, jeśli jest to klinicznie wskazane. Rozpoznanie bezdechu u wcześniaków może wymagać ponownego rozważenia w przypadku braku odpowiedniej reakcji na drugą dawkę nasycającą lub dawkę podtrzymującą wynoszącą 10 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawki i monitorowanie

Może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia kofeiny w osoczu podczas leczenia w przypadku niepełnej reakcji klinicznej lub objawów toksyczności.

Ponadto, może być wymagana zmiana dawki zgodnie z opinią lekarza po rutynowym monitorowaniu

stężeń kofeiny w osoczu w sytuacjach ryzyka, takich jak:

− wcześniaki urodzone znacznie przed terminem (wiek ciążowy < 28 tygodni i (lub) masa ciała

<1000 g), szczególnie, jeśli otrzymują karmienie pozajelitowe

− niemowlęta z zaburzeniami czynności wątroby i nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2)

− niemowlęta z napadami drgawkowymi

− niemowlęta z rozpoznaną i klinicznie istotną chorobą serca

− niemowlęta otrzymujące jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że wpływają na

metabolizm kofeiny (patrz punkt 4.5)

− niemowlęta karmione mlekiem matek spożywających produkty zawierające kofeinę. Zaleca się oznaczanie wyjściowego stężenia kofeiny u:

− niemowląt, których matki mogły spożyć duże ilości kofeiny przed porodem (patrz punkt 4.4)

− niemowląt, które wcześniej były leczone teofiliną, która jest metabolizowana do kofeiny.

Okres półtrwania kofeiny u wcześniaków jest wydłużony i możliwa jest jej kumulacja, która może wymagać monitorowania u niemowląt leczonych przez dłuższy czas (patrz punkt 5.2).

Próbki krwi do monitorowania należy pobierać tuż przed podaniem kolejnej dawki w przypadku niepowodzenia leczenia i na 2 do 4 godzin po podaniu poprzedniej dawki w przypadku podejrzenia toksyczności.

Chociaż nie ustalono w literaturze terapeutycznego zakresu stężeń kofeiny w osoczu, korzyści kliniczne obserwowano w badaniach w przypadku stężeń wynoszących od 8 do 30 mg/l i zazwyczaj stopień bezpieczeństwa stosowania nie był zmniejszony w przypadku stężeń w osoczu mniejszych niż 50 mg/l.

Czas trwania leczenia

Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia.W niedawnym dużym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem noworodków urodzonych przedwcześnie średni czas leczenia wynosił 37 dni.

W praktyce klinicznej leczenie jest zwykle kontynuowane, aż do osiągnięcia przez niemowlę wieku 37 tygodni licząc od daty ostatniej miesiączki, w którym to czasie bezdech u wcześniaków samoistnie ustępuje. Taki limit można jednak zmienić zgodnie z oceną kliniczną poszczególnych przypadków, w zależności od reakcji na leczenie, ciągłego występowania epizodów bezdechu pomimo leczenia lub innych przesłanek klinicznych. Zaleca się przerwanie podawania cytrynianu kofeiny w przypadku niewystępowania znacznego napadu bezdechu przez 5-7 dni.

Jeśli bezdech ponownie wystąpi u pacjenta, można wznowić podawanie cytrynianu kofeiny stosując dawkę podtrzymującą lub połowę dawki obciążającej, zależnie od długości przerwy pomiędzy przerwaniem podawania kofeiny a nawrotem bezdechu.

W związku z powolnym wydalaniem kofeiny w tej grupie pacjentów, zmniejszanie dawki podczas

przerywania leczenia nie jest konieczne.

Ponieważ istnieje ryzyko nawrotu bezdechu po przerwaniu leczenia cytrynianem kofeiny, należy kontynuować monitorowanie pacjenta przez około tydzień.

Zaburzenie czynności wątroby i nerek

Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby jest ograniczone. W badaniu bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu, częstość występowania działań niepożądanych w niewielkiej grupie noworodków urodzonych znacznie przed czasem z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek wydaje się być większa niż

u wcześniaków bez zaburzenia czynności narządów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W przypadku zaburzeń czynności nerek istnieje większe ryzyko kumulacji kofeiny. Wymagane jest zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej cytrynianu kofeiny, a dawkę należy dostosować do stężenia kofeiny w osoczu.

U wcześniaków urodzonych znacznie przed terminem klirens kofeiny nie zależy od czynności wątroby. Metabolizm kofeiny w wątrobie rozwija się progresywnie w tygodniach po urodzeniu i w przypadku starszych niemowląt choroba wątroby może powodować konieczność monitorowania stężenia kofeiny w osoczu i dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Cytrynian kofeiny można podawać w infuzji dożylnej lub doustnie. Produktu leczniczego nie wolno podawać za pomocą wstrzyknięcia domięśniowego, podskórnego, dooponowego lub wewnątrzotrzewnowego.

W przypadku podania dożylnego, cytrynian kofeiny należy podawać za pomocą kontrolowanej infuzji dożylnej, wyłącznie za pomocą pompy infuzyjnej strzykawkowej lub innego urządzenia do infuzji

z możliwością odmierzania dawki. Cytrynian kofeiny można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczony w jałowych roztworach do infuzji, takich jak roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) lub roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), lub roztwór glukonianu wapnia 100 mg/ml (10%) bezpośrednio po pobraniu z ampułki (patrz punkt 6.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Bezdech

Bezdech wcześniaków jest rozpoznaniem polegającym na wykluczeniu. Przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny, należy wykluczyć lub leczyć inne przyczyny bezdechu (np. zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, pierwotna choroba płuc, niedokrwistość, posocznica, zaburzenia metaboliczne, zaburzenia sercowo-naczyniowe lub bezdech obturacyjny). Brak reakcji na leczenie kofeiną (potwierdzony w razie konieczności pomiarami stężeń w osoczu) może wskazywać inną przyczynę bezdechu.

Spożywanie kofeiny

U noworodków urodzonych przez matki spożywające duże ilości kofeiny przed porodem należy oznaczyć wyjściowe stężenia kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny, ponieważ kofeina łatwo przenika przez łożysko do krążenia płodowego (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Matki karmiące piersią noworodki leczone cytrynianem kofeiny nie powinny spożywać żywności

i napojów zawierających kofeinę, ani produktów leczniczych zawierających kofeinę (patrz punkt 4.6), ponieważ kofeina przenika do mleka kobiecego (patrz punkt 5.2).

Teofilina

U noworodków leczonych wcześniej teofiliną należy oznaczyć wyjściowe stężenie kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny, ponieważ wcześniaki metabolizują teofilinę do kofeiny.

Drgawki

Kofeina pobudza ośrodkowy układ nerwowy i w przypadku przedawkowania kofeiny zgłaszano napady drgawkowe. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania cytrynianu kofeiny u noworodków z napadami drgawkowymi.

Reakcje ze strony układu krążenia

W opublikowanych badaniach wykazano, że kofeina przyspiesza czynność serca, zwiększa pojemność minutową lewej komory i objętość wyrzutową serca. W związku z tym, cytrynian kofeiny należy stosować ostrożnie u noworodków z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Istnieją dowody potwierdzające, że kofeina wywołuje tachyarytmie u podatnych osób. U noworodków jest to zwykle prosta tachykardia zatokowa. Jeśli obserwowano nietypowe zaburzenia rytmu w zapisie kardiotokograficznym przed urodzeniem dziecka, cytrynian kofeiny należy podawać zachowując ostrożność.

Zaburzenie czynności nerek i wątroby

Należy zachować ostrożność podczas podawania cytrynianu kofeiny u noworodków urodzonych przedwcześnie z zaburzeniami czynności nerek lub czynności wątroby. W badaniu bezpieczeństwa

po wprowadzeniu leku do obrotu, częstość występowania działań niepożądanych w niewielkiej grupie urodzonych znacznie przed czasem noworodków z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek wydaje się być większa niż u wcześniaków bez zaburzenia czynności narządów (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). W tej grupie pacjentów dawki należy dostosować na podstawie oznaczanych stężeń kofeiny w osoczu w celu uniknięcia toksyczności.

Martwicze zapalenie jelit

Martwicze zapalenie jelit jest częstą przyczyną zachorowalności i zgonów u noworodków urodzonych przedwcześnie. Istnieją doniesienia wskazujące na możliwy związek pomiędzy stosowaniem metyloksantyn i rozwojem martwiczego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy. Jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem kofeiny lub innych metyloksantyn a martwiczym zapaleniem jelita cienkiego i okrężnicy. Podobnie jak w przypadku wszystkich wcześniaków, wcześniaki leczone cytrynianem kofeiny należy bardzo dokładnie monitorować ze względu na możliwość wystąpienia martwiczego zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy (patrz punkt 4.8).

Cytrynian kofeiny należy stosować ostrożnie u niemowląt z refluksem żołądkowo-przełykowym, ponieważ leczenie może zaostrzyć ten stan.

Cytrynian kofeiny powoduje uogólnione zwiększenie metabolizmu, które w trakcie leczenia może powodować zwiększenie zapotrzebowania na energię i składniki odżywcze.

Diureza i utrata elektrolitów wywołana przez cytrynian kofeiny może powodować konieczność wyrównania zaburzeń wodno-elektrolitowych.

U noworodków urodzonych przedwcześnie zachodzi interkonwersja pomiędzy kofeiną i teofiliną. Tych substancji czynnych nie wolno stosować jednocześnie.

Enzym 1A2 (CYP1A2) cytochromu P450 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie kofeiny u ludzi. W związku z tym kofeina może potencjalnie powodować interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami dla CYP1A2, hamować CYP1A2 lub indukować CYP1A2. Niemniej jednak metabolizm kofeiny u noworodków urodzonych przedwcześnie jest ograniczony w związku

z ich niedojrzałym układem enzymów wątrobowych.

Chociaż istnieje niewiele danych na temat interakcji kofeiny z innymi czynnymi substancjami u noworodków urodzonych przedwcześnie, może być wymagane stosowanie mniejszych dawek cytrynianu kofeiny po jednoczesnym podaniu substancji czynnych, o których wiadomo, że zmniejszają wydalanie kofeiny u dorosłych (np. cymetydyna i ketokenazol) oraz mogą być wymagane większe dawki cytrynianu kofeiny po jednoczesnym podaniu substancji czynnych zwiększających wydalanie kofeiny (np. fenobarbital i fenytoina). W przypadku istnienia wątpliwości odnośnie możliwych interakcji, należy kontrolować stężenia kofeiny w osoczu.

Rozwojowi zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, powodującego martwicę, towarzyszy przerost bakteryjny jelita. Jednoczesne podawanie cytrynianu kofeiny z lekami hamującymi wydzielanie kwasów żołądkowych (antyhistaminowe inhibitory receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) może teoretycznie zwiększać ryzyko rozwoju zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy powodującego martwicę (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Jednoczesne stosowanie kofeiny i doksapramu może potęgować ich działanie stymulujące na układ sercowo-oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy. Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie, należy bardzo dokładnie monitorować rytm serca i ciśnienie krwi.

Ciąża

W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że kofeina podawana w dużych dawkach jest embriotoksyczna i teratogenna. Takie działania nie mają znaczenia w odniesieniu do krótkotrwałego podawania kofeiny w grupie wcześniaków (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Kofeina przenika do mleka kobiet i łatwo przenika barierę łożyska do krążenia płodowego (patrz

punkt 5.2).

Matki noworodków leczonych kofeiną, które karmią piersią nie powinny spożywać żywności,

napojów, ani leków zawierających kofeinę.

U noworodków urodzonych przez matki spożywające duże ilości kawy przed porodem, należy oznaczyć początkowe stężenia kofeiny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny (patrz punkt 4.4).

Płodność

Wpływ na zdolności rozrodcze obserwowane u zwierząt nie ma znaczenia dla wskazań produktu leczniczego u noworodków urodzonych przedwcześnie (patrz punkt 5.3).

Nie dotyczy.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Znana farmakologia i działania toksyczne kofeiny i innych metyloksantyn pozwalają przewidzieć prawdopodobne reakcje niepożądane wywołane stosowaniem cytrynianu kofeiny. Opisane działania obejmują stymulację ośrodkowego układu nerwowego (OUN), taką jak drgawki, rozdrażnienie, niepokój i drżenie, wpływ na pracę serca, taki jak częstoskurcz, arytmia, nadciśnienie tętnicze

i zwiększona objętość wyrzutowa oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania, takie jak hiperglikemia. Takie działania są wprost proporcjonalne do wielkości dawki i mogą wymagać pomiarów stężenia w osoczu i zmniejszenia dawki.

Lista działań niepożądanych w postaci tabelarycznej

Działania niepożądane opisane w literaturze na temat krótko i długoterminowych działań oraz uzyskane z badania bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu, które mogą towarzyszyć stosowaniu cytrynianu kofeiny podano poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania (MedDRA).

Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do

<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nie jest znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy powodujące martwicę jest powszechną przyczyną zachorowalności i zgonów u noworodków urodzonych przedwcześnie. Istnieją doniesienia wskazujące na możliwy związek pomiędzy stosowaniem metyloksantyn i rozwojem zapalenia jelita cienkiego

i okrężnicy. Jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy kofeiną i innymi metyloksantynami a zapaleniem jelita cienkiego i okrężnicy powodującym martwicę.

W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 85 noworodków urodzonych przedwcześnie (patrz punkt 5.1), martwicze zapalenie jelit

stwierdzono u dwóch niemowląt w grupie otrzymującej substancję czynną i u jednego niemowlęcia

w grupie placebo w zaślepionej fazie badania oraz u trojga niemowląt otrzymujących kofeinę podczas otwartej fazy badania. Troje niemowląt, u których podczas badania rozwinęło się zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy powodujące martwicę, zmarło. Duże badanie wieloośrodkowe (n=2006) oceniające długotrwałe wyniki u noworodków wcześniaków leczonych cytrynianem kofeiny (patrz punkt 5.1) nie wykazało większej częstości występowania zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy powodującego martwicę w grupie otrzymującej kofeinę w porównaniu do grupy placebo. Podobnie, jak w przypadku wszystkich wcześniaków, wcześniaki leczone cytrynianem kofeiny należy objąć bardzo dokładną obserwacją w zakresie rozwoju zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy powodującego martwicę (patrz punkt 4.4).

Obserwowano uszkodzenie mózgu, drgawki i głuchotę, ale występowały one częściej w grupie otrzymującej placebo.

Kofeina może hamować syntezę erytropoetyny i w ten sposób zmniejszać stężenie hemoglobiny podczas długotrwałego leczenia.

Przemijające zmniejszenie stężenia tyroksyny (T4) obserwowano u niemowląt na początku leczenia, ale nie utrzymywało się ono podczas leczenia podtrzymującego.

Dostępne dowody nie wskazują na żadne długotrwałe działania niepożądane u noworodków leczonych kofeiną w zakresie wyników rozwoju nerwowego, braku prawidłowego rozwoju i wzrostu lub wpływu na układ sercowo-naczyniowy, pokarmowy lub hormonalny. Wydaje się, że kofeina nie nasila niedotlenienia tkanek mózgu ani nie nasila powstałych uszkodzeń, jednak nie można wykluczyć takiej możliwości.

Inne szczególne populacje

W badaniu bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu obejmującym 506 wcześniaków leczonych cytrynianem kofeiny, zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa u 31 urodzonych znacznie przed czasem noworodków z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Wydaje się, że działania niepożądane występowały częściej w tej podgrupie wcześniaków z zaburzeniem czynności narządów, niż u innych obserwowanych niemowląt bez zaburzenia czynności narządów. Najczęściej zgłaszano zaburzenia serca (częstoskurcz, w tym jeden izolowany przypadek arytmii).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądaneza pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Publikowane stężenia kofeiny w osoczu po przedawkowaniu mieściły się w przedziale od 50 mg/l do

350 mg/l.

Objawy

Objawy przedmiotowe i podmiotowe zgłaszane w literaturze po przedawkowaniu kofeiny u noworodków wcześniaków obejmują hiperglikemię, hipokaliemię, małe drżenie kończyn, niepokój, hipertonię, opistotonus, ruchy toniczno-kloniczne, napady drgawkowe, szybki oddech, częstoskurcz, wymioty, podrażnienie przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, gorączkę,

drżenie, zwiększenie mocznika we krwi i zwiększenie liczby białych krwinek, bezcelowe ruchy szczęk i warg. Zgłoszono jeden przypadek przedawkowania kofeiny z powikłaniem w postaci krwotoku międzykomorowego i długotrwałymi następstwami neurologicznymi. Nie obserwowano żadnych zgonów związanych z przedawkowaniem kofeiny u noworodków wcześniaków.

Postępowanie

Leczenie przedawkowania kofeiny jest głównie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować stężenie potasu i stężenie glukozy w osoczu oraz skorygować hipokaliemię i hiperglikemię.

Wykazano, że stężenie kofeiny w osoczu zmniejsza się po przetoczeniu krwi. Drżenie można leczyć podając dożylnie leki przeciwdrgawkowe (diazepam lub barbiturany, takie jak pentobarbital sodu lub fenobarbital).