Tecovirimat SIGA 200 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Tecovirimat 200 mg
Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń wirusowych u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg:
-
ospa prawdziwa;
-
ospa krowia.
Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA jest również wskazany do stosowania w leczeniu powikłań wywołanych replikacją wirusa krowianki po szczepieniu przeciw ospie prawdziwej u dorosłych i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Produkt leczniczy Tecovirimat SIGA należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.
Dawkowanie
Leczenie tekowirymatem należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu (patrz punkt 4.1).
Dorośli i dzieci o masie ciała co najmniej 13 kg
Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecana dawka w zależności od masy ciała
| Masa ciała | Dawkowanie | Liczba kapsułek |
| 13 kg do poniżej 25 kg | 200 mg co 12 godzin przez14 dni | Jedna kapsułka produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg |
| 25 kg do poniżej 40 kg | 400 mg co 12 godzin przez14 dni | Dwie kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg |
| 40 kg do poniżej 120 kg | 600 mg co 12 godzin przez14 dni | Trzy kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg |
| 120 kg i powyżej | 600 mg co 8 godzin przez 14 dni | Trzy kapsułki produktu leczniczego Tecovirimat 200 mg |
Ponowne podanie dawki w przypadku wymiotów
W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 30 minut od przyjęcia kapsułek twardych tekowirymatu, można natychmiast podać kolejną dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po upływie 30 minut od przyjęcia kapsułek twardych tekowirymatu, nie należy podawać kolejnej dawki i dawkowanie należy wznowić jak dotychczas po 12 godzinach.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Tekowirymatu nie należy podawać dzieciom o masie ciała poniżej 13 kg. Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci o masie ciała poniżej 13 kg.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Kapsułki twarde z tekowirymatem należy przyjąć w ciągu 30 minut po posiłku o średniej lub wysokiej zawartości tłuszczu (patrz punkt 5.2).
W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułek twardych z tekowirymatem, kapsułki można otworzyć, ich zawartość wymieszać z około 30 ml płynu (np. mleka) lub miękkiego pokarmu (np. jogurtu) i połknąć w ciągu 30 minut po zakończeniu posiłku (patrz punkty 5.2 i 6.3).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi
Jednoczesne podawanie repaglinidu i tekowirymatu może powodować łagodną lub umiarkowaną hipoglikemię (patrz punkt 4.5). Podczas podawania tekowirymatu z repaglinidem należy monitorować stężenie glukozy we krwi i występowanie objawów hipoglikemii.
Jednoczesne podawanie midazolamu i tekowirymatu może zmniejszać skuteczność midazolamu (patrz punkt 4.5). Podczas podawania tekowirymatu z midazolamem należy monitorować skuteczność midazolamu.
Zaburzenia czynności nerek
Tekowirymat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdyż dane kliniczne dotyczące tej populacji są ograniczone i może wystąpić zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Tekowirymat należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dane kliniczne dotyczące tej populacji są ograniczone i może wystąpić zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Populacja pacjentów z obniżoną odpornością
Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tekowirymatu u pacjentów z obniżoną odpornością. Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wskazują, że tekowirymat może mieć zmniejszoną skuteczność u pacjentów z obniżoną odpornością. (Patrz punkt 5.1).
Substancje pomocnicze
Ten lek zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten lek zawiera żółcień pomarańczową (E110). Lek może powodować reakcje alergiczne.
Wpływ innych produktów leczniczych na tekowirymat
Tekowirymat jest substratem UGT1A1, 1A3 i 1A4. Nie oczekuje się, aby jednoczesne podawanie tekowirymatu i silnych inhibitorów lub induktorów tych UGT miało klinicznie istotny wpływ na ekspozycję na tekowirymat.
Tekowirymat był badany u osób stosujących leki wiążące fosforany, a wyniki wskazują na niewielkie zwiększenie ekspozycji na tekowirymat. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabla 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania tekowirymatu
| Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznegoa | Wpływ na stężenietekowirymatu. Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz tekowirymatem |
| Substancje wiążące fosforanya: | ||
| Wapnia octan | Tekowirymat: AUC: ↑ 16%Cmax: ↑ 9% | Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia tekowirymatu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z lekami wiążącymi fosforany. Należy monitorować występowanie objawów działań niepożądanych podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Tecovirimat SIGA i leków wiążących fosforany. |
| Lantanu węglan | Tekowirymat: AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 21% | |
| Sewelameru węglan | Tekowirymat: AUC: ↑ 27%Cmax: ↑ 16% | |
| Cukrożelazowy tlenowodorotlenek | Tekowirymat: AUC: ↑ 21%Cmax: ↑ 15% |
aInterakcje te badano u zdrowych dorosłych.
Wpływ tekowirymatu na inne produkty lecznicze
Tekowirymat i jego metabolit M4 są induktorami cytochromu P450 (CYP)3A i CYP2B6. Jednoczesne podawanie z tekowirymatem może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji w osoczu wrażliwych substratów CYP3A4 lub CYP2B6, prowadząc potencjalnie do zmniejszenia ich działania. Zaleca się prowadzenie obserwacji podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu z substratami CYP3A4
i CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Niektóre przykłady podano w tabeli 3.
Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C8 i CYP2C19. Jednoczesne podawanie z tekowirymatem może prowadzić do zwiększonej ekspozycji w osoczu wrażliwych substratów CYP2C8 lub CYP2C19, prowadząc potencjalnie do nasilenia działań niepożądanych. Zaleca się prowadzenie obserwacji podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu z substratami CYP2C8 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym. Niektóre przykłady podano w tabeli 3.
Tabela 3: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecenia dotyczące dawkowania
| Produkt leczniczy według zastosowaniaterapeutycznegoa | Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni odsetek zmianyw AUC, Cmax | Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawaniaz tekowirymatem |
| Lek przeciwdepresyjny: | ||
| Bupropiona (150 mg) | Zmniejszenie stężeniabupropionuAUC: ↓ 15%Cmax: ↓ 14% | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy monitorować skuteczność bupropionu. |
| Leki przeciwcukrzycowe: | ||
| Repaglinida (2 mg) | Repaglinid: AUC: ↑ 27%Cmax: ↑ 27% | Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C8i powodował zwiększenie stężenia repaglinidu w osoczu.Jednoczesne podawanie repaglinidu i tekowirymatu może powodować łagodną do umiarkowanej hipoglikemię. Podczas jednoczesnego podawania tekowirymatu i repaglinidu należy monitorować u pacjentówstężenie glukozy we krwi i występowanie objawów hipoglikemii. |
| Leki przeciwgrzybicze | ||
| Worykonazol | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↑Cmax: ↑ | Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia worykonazolu w osoczu (substrat CYP2C19).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui worykonazolu należy zachować ostrożność. |
| Lek przeciwwirusowy - nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy | ||
| Rylpiwiryna | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui rylpiwiryny należy zachować ostrożność. |
| Antagoniści CCR5 | ||
| Marawirok | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia marawiroku w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui marawiroku należy zachować ostrożność. |
| Lek działający hamująco na OUN: | ||
| Midazolama (2 mg) | Midazolam: AUC: ↓ 32%Cmax: ↓ 39% | Tekowirymat jest słabym induktorem CYP3A4 i powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu.Należy monitorować skuteczność midazolamu i w razie konieczności dostosować dawkę. |
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA | ||
| Atorwastatyna | Nie badano interakcji. Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui atorwastatyny należy zachować ostrożność. |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Takrolimus | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia takrolimusu w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui takrolimusu należy zachować ostrożność. |
| Opioidowe leki przeciwbólowe | ||
| Metadon | Nie badano interakcji. Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia metadonu w osoczu (substrat CYP2B6).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui metadonu należy zachować ostrożność. |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne | ||
| Flurbiprofena(50 mg) | Flurbiprofen: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nie jest konieczne dostosowanie dawki. |
| INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5) | ||
| Syldenafil Tadalafil Wardenafil | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia inhibitorów PDE-5 w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui inhibitorów PDE-5 należy zachować ostrożność. |
| Inhibitory proteazy | ||
| Darunawir | Nie badano interakcji. Oczekuje sięAUC: ↓Cmax: ↓ | Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia darunawiru w osoczu (substrat CYP3A4).Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatui darunawiru należy zachować ostrożność. |
| Inhibitory pompy protonowej: | ||
| Omeprazola (20 mg) | Omeprazol AUC: ↑ 73%Cmax: ↑ 83% | Tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C19 i powodował zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczu.Podczas jednoczesnego stosowania tekowirymatu i inhibitorów pompy protonowej należy zachować ostrożność. |
| Lanzoprazol Rabeprazol | Nie badano interakcji Oczekuje sięAUC: ↑Cmax: ↑ | |
a Te interakcje badano u zdrowych osób dorosłych, by ocenić wpływ wielokrotnego podawania dawek tekowirymatu 600 mg dwa razy na dobę na właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki substratów badawczych.
Szczepionka
Nie przeprowadzono badań interakcji typu szczepionka-lek u ludzi. Wyniki niektórych badań na zwierzętach wskazują, że jednoczesne podawanie tekowirymatu i żywej szczepionki przeciw ospie prawdziwej (wirus krowianki) może zmniejszać odpowiedź immunologiczną na szczepionkę.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania tekowirymatu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).
Tekowirymat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy tekowirymat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.
Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych/bezpieczeństwa dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tekowirymatu do mleka (patrz punkt 5.3).
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
Podczas leczenia tekowirymatem należy przerwać karmienie piersią. Płodność
Nie badano wpływu tekowirymatu na płodność u ludzi.
Tekowirymat powodował zmniejszenie płodności u samców myszy z powodu toksycznego działania na jądra (patrz punkt 5.3).
Tekowirymat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i pouczyć, aby zachowywali ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny, do czasu poznania, jak wpływa na nich tekowirymat.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (12,3%) i nudności (4,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do
<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych wg klasyfikacji układów i narządów
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Zmniejszenie hematokrytu Zmniejszenie stężenia hemoglobinyLeukopenia Małopłytkowość | ||
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | Zmniejszone łaknienie | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Podwyższone wskaźnikiw badaniu czynności wątroby | ||
| Zaburzenia psychiczne | Niepokój Depresja DysforiaDrażliwość Napad lęku | ||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Zawroty głowy | Zaburzenia uwagi Zaburzenia smaku Nieprawidłowy wynik elektroencefalografii BezsennośćMigreny Senność Parestezja |
| Zaburzenia serca | Zwiększenie częstości akcji sercaKołatanie serca | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Ból jamy ustnej i gardła | ||
| Zaburzenia żołądkai jelit | Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w jamie brzusznejBiegunkaNudności Wymioty | Rozdęcie brzucha Owrzodzenie błony śluzowej Spękane wargiZaparciaSuchość w jamie ustnej DyspepsjaOdbijanie Wzdęcia |
| Choroba refluksowa przełyku Rzadkie wypróżnianie się Parestezja błony śluzowej jamy ustnej | |||
| Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Plamica uniesiona Świąd uogólniony WysypkaWysypka ze świądem | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawówChoroba zwyrodnieniowa stawów | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | DreszczeZmęczenieUczucie roztrzęsienia Złe samopoczucie BólGorączkaUczucie pragnienia |
Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania tekowirymatu u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Tecovirimat 200 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX24.
Mechanizm działania
Tekowirymat hamuje aktywność białka VP37 ortopokswirusa, które jest kodowane przez wysoce konserwatywny gen u wszystkich przedstawicieli rodzaju ortopokswirusa. Tekowirymat blokuje interakcje białka VP37 z białkiem komórkowym GTPazy Rab5 i TIP47 zapobiegając tworzeniu się zdolnych do wyjścia wirionów otoczkowych koniecznych do rozprzestrzeniania się wirusa z komórki do komórki i na duże odległości.
Aktywność w hodowlach komórkowych
W hodowlach komórkowych, skuteczne stężenia tekowirymatu prowadzące do 50% zmniejszenia wywołanego wirusem efektu cytopatycznego (EC50) wynosiły 0,016-0,067 μM, 0,015 µM i 0,009 µM, odpowiednio dla wirusów ospy prawdziwej, ospy króliczej i krowianki.
Oporność
Aktualna ocena wirusologiczna małpiej ospy wskazuje na występowanie oporności, przy czym oporność odnotowano w mniej niż 1% izolatów. Tekowirymat ma względnie niską barierę dla oporności i niektóre substytucje aminokwasów w docelowym białku VP37 mogą powodować duże zmniejszenie działania przeciwwirusowego tekowirymatu. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu ospy małpiej z zastosowaniem tekowirimatu pojawiły się mutacje oporności, zwłaszcza
u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak osoby zakażone wirusem HIV i z małą liczbą limfocytów T CD4. Możliwość wystąpienia oporności na tekowirymat należy rozpatrzeć u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub pacjentów z nawrotem choroby po wstępnym okresie odpowiedzi.
Skuteczność kliniczna
Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności u ludzi w leczeniu ospy prawdziwej, ospy krowiej
i powikłań wynikających z replikacji wirusa krowianki po szczepieniu przeciwko ospie prawdziwej. Skuteczność w badaniach nieklinicznych
Badania skuteczności przeprowadzano u makaków jawajskich zakażonych wirusem ospy małpiej, z wykorzystaniem modelu śmiertelności powszechnie akceptowanego jako model dla ludzkiej ospy prawdziwej, i królików nowozelandzkich zakażonych wirusem ospy króliczej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tych badaniach było przeżycie. W badaniach u ssaków
naczelnych, makakom jawajskim podawano śmiertelne dawki dożylne 5 x 107 jednostek tworzących łysinkę wirusa ospy małpiej. Tekowirymat podawano doustnie jeden raz na dobę w dawce
10 mg/kg mc. przez 14 dni zaczynając w dniu 4., 5. lub 6. po podaniu dawki wirusa. W badaniach u królików, królikom nowozelandzkim podawano śmiertelne dawki śródskórne 1000 jednostek tworzących łysinkę wirusa ospy króliczej. Tekowirymat podawano doustnie jeden raz na dobę w dawce 40 mg/kg mc. przez 14 dni zaczynając w dniu 4. po podaniu dawki wirusa. Czas podawania tekowirymatu w tych badaniach miał na celu ocenę skuteczności leczenia, które rozpoczynano po wystąpieniu u zwierząt klinicznych objawów choroby, a w szczególności zmian skórnych związanych z ospą u makaków jawajskich i gorączki u królików. Kliniczne objawy choroby były widoczne u niektórych zwierząt w dniu 2.-3. po podaniu dawki wirusa, a do dnia 4. po podaniu dawki wirusa były one widoczne u wszystkich zwierząt. W każdym modelu, przeżycie monitorowano przez okres 3-6 razy dłuższy od średniego czasu do śmierci dla zwierząt nieleczonych.
Leczenie tekowirymatem przez 14 dni powodowało statystycznie znamienną poprawę przeżycia
w porównaniu do placebo, z wyjątkiem gdy leczenie rozpoczynano u makaków jawajskich w dniu 6. po podaniu dawki wirusa (tabela 5).
Tabela 5: Wskaźniki przeżycia w badaniach z zastosowaniem tekowirymatu u makaków jawajskich i królików nowozelandzkich, u których występowały kliniczne objawy choroby wywoływanej przez ortopokswirus
| Rozpoczęcieleczeniaa | Odsetek przeżycia (liczba osobników, które przeżyły/n) | wartość pb | Różnica wskaźnika przeżyciac (95% CI)d | ||
| Placebo | Tekowirymat | ||||
| Makaki jawajskie | |||||
| Badanie 1 | Dzień 4. | 0% (0/7) | 80% (4/5) | 0,0038 | 80% (20,8%; 99,5%) |
| Badanie 2 | Dzień 4. | 0% (0/6) | 100% (6/6) | 0,0002 | 100% (47,1%; 100%) |
| Badanie 3 | Dzień 4. | 0% (0/3) | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%; 99,6%) |
| Dzień 5. | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%; 99,6%) | ||
| Dzień 6. | 50% (3/6) | 0,1231 | 50% (-28,3%; 90,2%) | ||
| Białe króliki nowozelandzkie | |||||
| Badanie 4 | Dzień 4. | 0% (0/10) | 90% (9/10) | < 0,0001 | 90% (50,3%; 99,8%) |
| Badanie 5 | Dzień 4. | nd.e | 88% (7/8) | nd. | nd. |
aDzień po podaniu dawki wirusa, w którym rozpoczęto leczenie tekowirymatem.
bwartość p wyliczona na podstawie jednostronnego testu Boschloo (z modyfikacją gamma wg Bergera-Boosa = 0,000001) w porównaniu do placebo.
cOdsetek przeżycia u zwierząt leczonych tekowirymatem minus odsetek przeżycia u zwierząt leczonych placebo.
dDokładny 95% przedział ufności oparty na statystyce punktowej różnicy we wskaźnikach przeżycia.
eGrupa kontrolna placebo nie była włączona do tego badania.
LEGENDA: nd. = nie dotyczy
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Stworzono modele parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych ssaków naczelnych
i królików w celu ustalenia zależności pomiędzy narażeniem i odpowiedzią w odniesieniu do leczenia tekowirymatem i przeżycia. Następnie wybrano dawkę i schemat leczenia u ludzi, by zapewnić ekspozycje przekraczające narażenie po podaniu w pełni skutecznej dawki u zwierząt. Analiza modeli parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wskazuje, że Cmin i AUC są najbardziej miarodajnymi parametrami farmakokinetycznymi skuteczności leku.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego tekowirymat w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażeń wywołanych ortopokswirusami (ospa prawdziwa, ospa krowia i wirus krowianki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia
w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że z powodów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
Wchłanianie
Tekowirymat osiąga maksymalne stężenie w osoczu 4 do 6 godzin po podaniu doustnym z posiłkiem.
Podawanie tekowirymatu z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu i kalorii (~ 600 kalorii
i ~ 25 gramów tłuszczu), w porównaniu z tekowirymatem przyjmowanym na czczo (bez spożycia posiłku), zwiększało ekspozycję na lek (AUC) o 39%.
Dystrybucja
Tekowirymat wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 77,3-82,2%. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg [14C]-tekowirymatu zdrowym osobom, stężenia całkowitej radioaktywności w krwi pełnej były mniejsze niż w osoczu we wszystkich punktach czasowych, przy czym stosunek krwi pełnej do osocza wynosił od 0,62 do 0,90 dla wszystkich punktów czasowych. Tekowirymat ma dużą objętość dystrybucji (1356 l).
Metabolizm
Na podstawie danych z badań u ludzi, w procesie metabolizmu tekowirymatu powstają metabolity M4 (N-{3,5-diokso-4- azatetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodeka-11-en-4-ylo}amina), M5 (3,5-diokso-4-
aminotetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodeka-11-en), i TFMBA (kwas 4-(trifluorometylo)benzoesowy).
Żaden z metabolitów nie jest farmakologicznie aktywny.
Tekowirymat jest substratem UGT1A1 i UGT1A4. W moczu, główny koniugat glukuronidu tekowirymatu i koniugat glukuronidu M4 były składnikami występującym w największej ilości i stanowiły średnio odpowiednio 24,4% i 30,3% dawki. Nie wykazano jednak, aby którykolwiek z koniugatów glukuronidu był głównym metabolitem w osoczu.
Eliminacja
Po podaniu pojedynczej dawki [14C]-tekowirymatu zdrowym osobom, około 95%
[14C]-radioaktywności stwierdzano w moczu i kale w okresie 192 godzin po podaniu dawki, przy czym około 73% podanej radioaktywności [14C] stwierdzano w moczu, a 23% stwierdzano w kale, co wskazuje, że wydalanie odbywa się głównie przez nerki. Wydalanie przez nerki związku macierzystego było minimalne i stanowiło mniej niż 0,02%. Większość leku wydalana przez nerki jest w postaci glukuronidu. Z kałem wydalany jest głównie tekowirymat w postaci niezmienionej.
Końcowy okres półtrwania tekowirymatu wynosi 19,3 godzin. Liniowość lub nieliniowość
Tekowirymat wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek 100-600 mg. Szczególne grupy pacjentów
Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu
u zdrowych osób w zależności od wieku, płci lub rasy.
Zaburzenia czynności nerek
U osób z zaburzeniami czynności nerek (na podstawie szacowanego wskaźnik GFR) nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu.
Zaburzenia czynności wątroby
U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (na podstawie wyniku A, B lub C w skali Childa- Pugha) nie obserwowano klinicznie istotnych różnic
w parametrach farmakokinetycznych tekowirymatu. Możliwe jest jednak, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby wystąpi zwiększone stężenie niezwiązanego leku i metabolitów (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie oceniono właściwości farmakokinetycznych tekowirymatu u dzieci i młodzieży. Oczekuje się, że zalecany schemat dawkowania u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 13 kg zapewni porównywalne narażenie na tekowirymat jak u dorosłych osób w wieku od 18 do 50 lat w oparciu o modelowanie i symulacje parametrów farmakokinetycznych w tej populacji.
Dane farmaceutyczne - Tecovirimat 200 mg
Zawartość kapsułki
Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Hypromeloza (E464)
Laktoza jednowodna Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Sodu laurylosiarczan (E487)
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Błękit brylantowy FCF (E133) Erytrozyna (E127)
Żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek (E171)
Tusz do nadruku
Szelak (E904)
Tytanu dwutlenek (E171) Alkohol izopropylowy Amonu wodorotlenek (E527) Alkohol butylowy
Glikol propylenowy Symetykon
5 lat.
Kapsułki, które zostały otwarte i wymieszane z pokarmem lub płynem należy spożyć w ciągu 30 minut (patrz punkt 6.6).
Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zmieszaniu, patrz punkt 6.3.
Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polipropylenu zabezpieczającym przed
otwarciem przez dzieci.
Wielkość opakowania: 84 (2 butelki po 42) kapsułki twarde.