Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04

Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki.

Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM).

Działanie farmakodynamiczne

Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie

zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia. Po podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia

metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia.

Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Adalimumab oceniano u ponad 3000 osób we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących

stosowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Skuteczność i bezpieczeństwo

stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało

do 120 miesięcy.

W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo

w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone.

W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny, lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz

w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy. Pacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach

w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono

do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu

w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate, MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat.

W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni. Dotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres

24 tygodni.

W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych

104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat.

Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było

spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia.

Odpowiedź w skali ACR

W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi

placebo (odsetki pacjentów)

a Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu.

b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień

c MTX = metotreksat

**p < 0,01; adalimumab w porównaniu z placebo

W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie.

W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. 114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów

(63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród

207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg

przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20,

u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70.

W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001).

W badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia.

W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem

i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź

na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii

i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9).

Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów)

a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem.

b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem.

c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii.

W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi

na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a

u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70.

W 52. tygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem

i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu

w monoterapii (p <0,001) w zakresie uzyskania małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do

ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród

342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem

w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. Wśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat.

Odpowiedź w ocenie radiologicznej

W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów

leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano

radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa TSS (ang. Total Sharp Score) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem

w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10).

W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów. Po 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny

w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej.

Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy

a metotreksat

b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem

i adalimumabem.

c na podstawie analizy rang

d zwężenie szpar stawowych

W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę

wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11).

Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu

a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem.

b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem.

c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii.

Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p < 0,002 i 44,5%; p < 0,001).

W prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem

w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem

i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej

wynosiły odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%.

Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne

Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire, HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III. W przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo,

a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey, SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary, PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV).

W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego

i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy.

W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu

w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia.

Osiowa spondyloartropatia

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

Stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg oceniano w dwóch randomizowanych, trwających

24 tygodnie badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo

u 393 pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (we wszystkich grupach wskaźnik BASDAI [ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] wynosił 6,3), u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne była niewystarczająca. 79. (20,1%) pacjentom podawano

jednocześnie lek modyfikujący przebieg choroby, a 37. (9,4%) – glikokortykoidy. Po okresie prowadzonym metodą ślepej próby nastąpiła faza otwarta, w której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg podskórnie co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 28 tygodni. Uczestnicy badania (n=215; 54,7%), u których nie uzyskano odpowiedzi 20 w skali ASAS w 12., 16. lub

20. tygodniu otrzymywali w rozpoczętej wcześniej próbie otwartej adalimumab w dawce 40 mg podskórnie co drugi tydzień, a następnie traktowano ich jako osoby nieodpowiadające na leczenie w analizach statystycznych podwójnie ślepej próby.

W większym badaniu I w ZZSK z udziałem 315 pacjentów wyniki wykazały statystycznie znamienną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z placebo. Znaczącą odpowiedź na leczenie obserwowano po raz pierwszy w 2. tygodniu i utrzymywała się ona przez 24 tygodnie (tabela 12).

Tabela 12: Odpowiedzi skuteczności zmniejszenia nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych w badaniu kontrolowanym placebo w ZZSK – badanie I

***, ** Statystycznie istotne, gdy wartość p <0,001, <0,01 dla wszystkich porównań między

adalimumabem a placebo w 2., 12. i 24. tygodniu.

a oceny dotyczące zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

b wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

W 12. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem stwierdzono znacząco większą poprawę, utrzymującą się aż do 24. tygodnia włącznie, na podstawie wyników oceny wg kwestionariuszy SF-36 oraz ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire).

Podobne tendencje (nie wszystkie w sposób statystycznie znamienny) stwierdzono w mniejszym badaniu klinicznym II w ZZSK prowadzonym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 82 dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa.

Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznym z podwójnie ślepa próbą z udziałem pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych (ang. non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA). Badanie nr-axSpA I oceniało pacjentów z aktywną osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych. Badanie nr-axSpA II było badaniem z udziałem pacjentów z aktywną osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych, którzy zakończyli

leczenie po osiągnięciu remisji podczas leczenia adalimumabem w fazie badania prowadzonej metodą

otwartej próby.

Badanie nr-axSpA I

W trwającym 12 tygodni badaniu nr-axSpA I, będącym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, oceniano stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień u 185. pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych (ze średnim wyjściowym wskaźnikiem BASDAI [ang. Batch Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] wynoszącym 6,4 u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 6,5 u pacjentów otrzymujących placebo), u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej 1 lekiem NLPZ lub przeciwwskazanie do stosowania NLPZ.

Trzydziestu trzech (18%) pacjentów leczono równocześnie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, a 146 (79%) pacjentów – lekami z grupy NLPZ. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali podskórnie adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 144 tygodni. Wyniki uzyskane w 12. tygodniu wykazały statystycznie znamienną poprawę przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywnej osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 13).

Tabela 13: Odpowiedzi skuteczności leczenia w badaniu nr-axSpA I kontrolowanym placebo

a ocena wg spondyloarthritis international society

b wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

c wynik oceny w skali ankylosing spondylitis disease activity

d średnia zmiana w stosunku do punktu wyjścia

e n=91 placebo; n=87 adalimumab

f białko C-reaktywne o wysokiej wrażliwości (mg/l)

g n=73 placebo; n=70 adalimumab

h wg Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

i n=84 placebo i adalimumab

j n=82 placebo; n=85 adalimumab

***, **, * różnica statystycznie znamienna (p), odpowiednio, <0,001, <0,01 i <0,05 dla wszystkich

porównań między adalimumabem i placebo.

W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby poprawa w odniesieniu

do objawów przedmiotowych i podmiotowych utrzymywała się podczas leczenia adalimumabem

do 156. tygodnia włącznie.

Zahamowanie stanu zapalnego

Znacząca poprawa objawów stanu zapalnego, mierzona stężeniem CRP o wysokiej czułości

i w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zarówno stawów krzyżowo-biodrowych, jak i kręgosłupa utrzymywała się u pacjentów leczonych adalimumabem do odpowiednio, 156.

i 104. tygodnia włącznie.

Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne

Zależną od stanu zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy użyciu kwestionariuszy HAQ-S (ang. Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies – kwestionariusz oceny zdrowia w spondyloartropatiach) i SF-36. W porównaniu z placebo stosowanie adalimumabu wykazało znacząco większą poprawę w całkowitej ocenie punktowej HAQ-S i ocenie punktowej składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Score, PCS) kwestionariusza SF-36, w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia. Poprawa związanej ze zdrowiem jakości życia i funkcjonowania fizycznego utrzymywała się w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby do 156. tygodnia włącznie.

Badanie nr-axSpA II

673. pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [BASDAI] wynosiła 7,0), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na ≥ 2 NLPZ lub nietolerancję lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ, zostało włączonych w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby nr-axSpA II, podczas którego otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 28 tygodni. Pacjenci ci mieli także obiektywne dowody zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych lub kręgosłupa w badaniu MRI lub podwyższony poziom hs-CRP.

Pacjenci, którzy osiągnęli trwałą remisję przez co najmniej 12 tygodni (N=305) (ASDAS < 1,3

w tygodniu 16, 20, 24 i 28) podczas fazy otwartej badania, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień (N=152) lub placebo (N=153) przez dodatkowe 40 tygodni w kontrolowanym placebo okresie z podwójnie ślepą próbą (całkowity czas trwania badania 68 tygodni). Pacjenci, u których wystąpiła reaktywacja choroby w okresie badania z podwójnie ślepą próbą mogli stosować adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w leczeniu ratującym przez co najmniej 12 tygodni.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów bez reaktywacji

w 68 tygodniu badania. Reaktywacja była definiowana jako ASDAS ≥ 2,1 przez dwie kolejne wizyty w odstępie czterech tygodni. W porównaniu z placebo, większy odsetek pacjentów przyjmujących adalimumab nie wykazywał reaktywacji choroby w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (70,4%

w porównaniu z 47,1%, p<0,001) (rycina 1).

Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do braku reaktywacji w badaniu

nr-axSpA II

Uwaga: P = placebo [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]; A = adalimumab

[liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)].

Spośród 68 pacjentów przydzielonych do grupy wykluczonej z leczenia, u których wystąpiła

reaktywacja choroby, 65. ukończyło 12 tygodni leczenia ratującego adalimumabem, z czego

37. (56,9%) ponownie osiągnęło remisję (ASDAS <1,3) po 12 tygodniach wznowienia leczenia otwartego.

W 68. tygodniu pacjenci otrzymujący kontynuację leczenia adalimumabem wykazali znamienną

statystycznie większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA

w porównaniu z pacjentami przydzielonymi do badania wykluczenia z leczenia w okresie podwójnie

ślepej próby (tabela 14).

Tabela 14: Odpowiedzi skuteczności leczenia w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA II

^a oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. assessments of spondyloarthritis international society)

b wartość wyjściowa definiowana jako wartość wyjściowa w fazie badania prowadzonej metodą

otwartej próby, w której pacjenci mieli aktywną chorobę.

^c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis disease activity score)

d częściowa reaktywacja definiowana jako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 przez 2 kolejne wizyty.

***, ** różnica statystycznie znamienna (p) odpowiednio, < 0,001 i < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo.

Łuszczycowe zapalenie stawów

U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego badano stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badaniach ŁZS I i II. W badaniu ŁZS I, trwającym 24 tygodnie, leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów (około 50% z nich przyjmowało metotreksat), u których wykazano niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. W badaniu ŁZS II, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, u których wykazano niewystarczającą odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby. Po zakończeniu obu badań

383 pacjentów włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby,

w którym adalimumab w dawce 40 mg podawano co drugi tydzień.

Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność adalimumabu u pacjentów z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ze względu na niewielką liczbę pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych.

Tabela 15: Odpowiedź w skali ACR w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów (odsetki pacjentów)

*** p < 0,001 dla wszystkich porównań adalimumabu z placebo.

* p < 0,05 dla wszystkich porównań adalimumabu z placebo.

W badaniu ŁZS I odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku jednoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia.

W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby odpowiedzi w skali ACR

utrzymywały się przez okres do 136 tygodni.

W badaniach dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów oceniano zmiany radiologiczne. Radiogramy dłoni, nadgarstków i stóp wykonano w punkcie początkowym i po upływie 24 tygodni okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci przyjmowali adalimumab lub placebo, a także po upływie 48 tygodni, gdy wszyscy pacjenci stosowali adalimumab metodą otwartej próby. Wykorzystano zmodyfikowaną całkowitą skalę Sharpa (mTSS), która uwzględnia ocenę stawów międzypaliczkowych dalszych (tj. nie jest ona identyczna ze skalą TSS stosowaną w reumatoidalnym zapaleniu stawów).

Leczenie adalimumabem wiązało się z zahamowaniem tempa progresji procesu niszczenia stawów obwodowych w porównaniu z placebo, co ustalono na podstawie zmiany w stosunku do wartości wyjściowej wyniku uzyskanego w skali mTSS (wartość średnia ±SD) wynoszącej 0,8 ± 2,5 punktu w grupie placebo (po 24 tygodniach) w porównaniu z 0,0 ± 1,9 (p<0,001) punktu w grupie stosującej adalimumab (po 48 tygodniach).

Wśród przyjmujących adalimumab osób, u których po upływie 48 tygodni nie stwierdzono progresji zmian radiologicznych w stosunku do punktu wyjścia (n = 102), u 84% pacjentów w całym okresie 144 tygodni leczenia nadal nie obserwowano progresji zmian radiologicznych.

W 24. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano znamienną statystycznie poprawę funkcjonowania fizycznego, ocenianą przy użyciu kwestionariuszy HAQ i DF-36 (ang. Short Form Health Survey). Poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się podczas kontynuacji badania metodą otwartej próby do 136. tygodnia.

Łuszczyca

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥ 12 lub ≥ 10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego

w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy).

W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg,

a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu,

a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych

w skali PGA (ang. Physician's Global Assessment, PGA) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%).

W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg,

a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których

w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7,

a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez

„umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%).

Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni.

W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów,

u których w 16. tygodniu uzyskano odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz

tabele 16 i 17).

Tabela 16: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po

16. tygodniach

a Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków.

b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo

Tabela 17: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po

16. tygodniach

a p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo

b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem

c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo

d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem

W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo,

w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata

dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed

52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia.

Łącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu

z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni).

U łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły,

a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby, i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów). Profile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone.

W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu

z placebo.

W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w, odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu.

W badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab

w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie

jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu

u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]).

W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index) (patrz tabela 18). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥ 10% [60% pacjentów] oraz < 10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem.

Tabela 18: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26

i 52 tygodniach

a p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo

W 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego,

u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych.

W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0, w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż

do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz

w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień.

W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0, w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż

do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab

w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo.

Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego

prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz

na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym.

Odpowiedź kliniczna

Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano

na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu

u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co

najmniej 3 punkty w 11-punktowej skali.

W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12. tygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 19). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia

u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów

choroby.

Tabela 19: Badania HS I i II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach

* P < 0,05; ***P < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo

a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów.

b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym > 3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból.

Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%).

W porównaniu z placebo w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia

w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I).

U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy

u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 20).

Tabela 20: Odsetek pacjentów^a uzyskujących odpowiedź HiSCR^b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu.

a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia.

b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające

na leczenie.

Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR

w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie.

Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu

w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej

przed zaprzestaniem leczenia (56,0%).

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang.

Crohn’s Disease Activity Index] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych.

W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI < 150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0

i 2. tygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0 i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0 i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0 i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono

325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0 i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0 i w 2. tygodniu. Osoby, które

pierwotnie nie odpowiadały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie.

W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg

w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70) poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu.

Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I i II przedstawiono

w tabeli 21.

Tabela 21: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów)

Wszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo.

* p < 0,001

** p < 0,01

Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg.

W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów,

których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 22.

Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF.

W 56. tygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo.

Tabela 22: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów)

* wartość p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków

* wartość p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków

a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania

Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem

12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące

z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia.

Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej

odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).

117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów.

Jakość życia

W badaniach ChLC I i II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) uzyskano

w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

Bezpieczeństwo i skuteczność wielokrotnych dawek adalimumabu oceniano u dorosłych pacjentów

z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności

choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z kryterium obrazu endoskopowego 2–3 punktów) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, kontrolowanych placebo.

W badaniu WZJG I 390 pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF przydzielono losowo

do grup otrzymujących placebo w tygodniach 0 i 2., 160 mg produktu Hulio w tygodniu 0, a następnie

80 mg w 2. tygodniu lub 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Po 2. tygodniu,

pacjenci w obu grupach, w których stosowano adalimumab, otrzymywali dawkę 40 mg co drugi tydzień. Remisję kliniczną (definiowaną jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali >1) oceniano w 8. tygodniu.

W badaniu WZJG II 248 pacjentów otrzymywało dawkę 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, 80 mg w 2. tygodniu i następnie 40 mg co drugi tydzień, natomiast 246 pacjentów otrzymywało placebo.

Wyniki kliniczne oceniano w 8. tygodniu pod kątem indukcji remisji oraz w 52. tygodniu pod kątem utrzymywania się remisji.

W 8. tygodniu remisję kliniczną osiągnięto u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, u których zastosowano leczenie indukcyjne adalimumabem 160/80 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu WZJG I (odpowiednio, 18% w stosunku do 9%, p=0,031) oraz

w badaniu WZJG II (odpowiednio, 17% w stosunku do 9, p=0,019). W badaniu WZJG II spośród pacjentów leczonych adalimumabem, którzy byli w stanie remisji w 8. tygodniu, 21/41 (51%) pozostawało w stanie remisji w 52. tygodniu.

W tabeli 23 przedstawiono wyniki całej populacji badania WZJG II.

Tabela 23: Odpowiedź, remisja i wygojenie błony śluzowej w badaniu WZJG II (odsetki pacjentów)

Remisja kliniczna: ocena punktowa w skali Mayo ≤2 bez oceny punktowej w podskali >1 Odpowiedź kliniczną stanowi zmniejszenie, w porównaniu z wartością wyjściową, oceny punktowej aktywności choroby w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥30% oraz zmniejszenie w podskali oceny krwawienia z odbytnicy [ang. rectal bleeding subscore, RBS] o ≥ 1 lub bezwzględna ocena RBS wynosząca 0 lub 1;

* wartość p < 0,05 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków

* wartość p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków

a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania

Spośród pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, w 52. tygodniu odpowiedź stwierdzono u 47%, remisję u 29%, wygojenie błony śluzowej u 41% i remisję wolną od stosowania steroidów przez ≥ 90 dni u 20%.

Około 40% pacjentów w badaniu WZJG II było uprzednio bez powodzenia leczonych innym antagonistą TNF – infliksymabem. U tych pacjentów skuteczność adalimumabu była mniejsza w porównaniu z pacjentami uprzednio nieleczonymi antagonistą TNF. W 52. tygodniu wśród pacjentów uprzednio bez powodzenia leczonych antagonistą TNF uzyskano stan remisji u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 10% pacjentów otrzymujących adalimumab.

Pacjenci z badań WZJG I i II mieli możliwość kontynuowania leczenia w otwartym, długookresowym badaniu III będącym przedłużeniem tych badań. Po 3 latach terapii adalimumabem 75% pacjentów (301/402) pozostawało w stanie remisji ocenianym za pomocą podskali Mayo.

Współczynniki hospitalizacji

W czasie 52 tygodni prowadzenia badań klinicznych WZJG I i II w grupie leczonej adalimumabem obserwowano mniejsze współczynniki hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji związanych z WZJG w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Liczba przypadków hospitalizacji z wszystkich przyczyn w grupie leczonej adalimumabem wynosiła 0,18 na pacjentorok w stosunku do 0,26 na pacjentorok w grupie otrzymującej placebo, a odpowiednie dane liczbowe dotyczące hospitalizacji związanych z WZJG wynosiły 0,12 na pacjentorok w stosunku do 0,22 na pacjentorok.

Jakość życia

W badaniu WZJG II leczenie adalimumabem doprowadziło do poprawy w ocenie wg kwestionariusza

IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Zapalenie błony naczyniowej oka

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II). Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania

dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego

niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach.

W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym

schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia.

W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka,

u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon

podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. Następnie

u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia.

W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego

i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku.

Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny.

Odpowiedź kliniczna

Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz

tabela 24). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 2).

Tabela 24: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II

Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wycofanych

z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania.

a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem.

b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang.

^c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania.

Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia

UV

w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie II)

Uwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów).

W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu.

Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności. Wśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało

w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego

≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi

wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78. tygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów – z powodu niewystarczającej odpowiedzi

na leczenie adalimumabem.

Jakość życia

Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II.

Immunogenność

W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi.

Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu

i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS)

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa).

Badanie pJIA I

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki leków z grupy NLPZ i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie

40 mg/m² pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby, przedstawiono w tabeli 25.

Tabela 25: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby

Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24

do maksymalnie 40 mg/m² pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub

do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30%

w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych

w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby.

Tabela 26: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS

a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów

otrzymujących placebo.

b p = 0,015

c p = 0,031

Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej.

Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania w skojarzeniu adalimumabu i MTX w porównaniu z adalimumabem w monoterapii. Biorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu

z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz

punkt 4.2).

Badanie pJIA II

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym lub ciężkim czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie

20 mg/m² pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a w przypadku mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

W 12. i 24. tygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5%

i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych. Odsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu wynosiły odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej.

Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego,

randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą u 46 pacjentów z grupy dzieci

i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) chorujących na zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych o umiarkowanym nasileniu. Pacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m² pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m² pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia

do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej: -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej: -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku

26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie.

Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży

Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik w skali ≥ 4; lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami lub wskaźnik PASI ≥ 20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii.

Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz

w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX.

Tabela 27: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności

w 16. tygodniu

a MTX = metotreksat

b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX

c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX

U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i byli oni obserwowani pod kątem braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce

0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów).

W fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania.

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (HS) u młodzieży

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg

choroby, patofizjologia i działanie adalimumabu są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno

u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2).

Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży

Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index) o wartości > 30. U pacjentów wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) musiało zakończyć się niepowodzeniem. Ponadto należało wykazać brak odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie.

U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu

w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥ 40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała < 40 kg.

W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 28.

Tabela 28: Schemat leczenia podtrzymującego

Wyniki oceny skuteczności

Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤10.

Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono

w tabeli 29. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków

immunomodulujących przedstawiono w tabeli 30.

Tabela 29: Badanie ChLC z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI

* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką.

Tabela 30: Badanie ChLC z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania

kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok

1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką.

2 Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza.

3 Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania.

W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych.

W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych.

Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. Po 5 latach leczenia adalimumabem spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących

w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego

(ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopnione zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia.

W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w

2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo

w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

W 8. tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score, PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby

w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich

w konfirmacyjnej analizie skuteczności.

Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów

z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6

w 8. tygodniu).

Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących.

Wyniki dotyczące skuteczności

Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score, FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu.

Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem podawanego metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 31.

Tabela 31: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu

a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg

(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.

c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej

2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)

w 2. tygodniu.

Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.

Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.

W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie

w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej

w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie

w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 32).

Tabela 32: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu

Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 33).

Tabela 33: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI

Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne

w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu.

Jakość życia

W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI).

W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej.

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym

prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem

90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne. Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała < 30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym.

Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas.

Odpowiedź kliniczna

W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia

leczenia (patrz rycina 3, p < 0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang). Mediana czasu

do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia

leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego

(ang. hazard ratio, HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Rycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu

klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży

Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych

pacjentów).

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek

w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około dwa tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy.

Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów

z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało

w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki.

Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m² pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości

oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat.

U pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m² pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat.

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m² pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane

w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu,

i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat.

Po podaniu podskórnym dawki 40 mg co drugi tydzień pacjentom osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, średnie (±SD) najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 68. tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 µg/ml

U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło

5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii.

Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu.

W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło

w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml.

Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne

i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała

i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych.

U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów

z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co

drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml.

U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała

(punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów <

40 kg (80/40 mg).

U pacjentów, którzy pozostali w grupach leczenia, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz

3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się

u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez

52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień).

Po podaniu pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów

z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 8 μg/ml.

Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło

5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co

tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym

w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml.

U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml.

Ekspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS,

HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG).

Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży

Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z MIZS (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu,

a odpowiedzią PedACR 50. Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające połowę maksymalnego

prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub

„minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub

„minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy

zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio:

0,4–47,6 i 1,9–10,5).

Eliminacja

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów

z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. Stwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było mniejsze u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi.

Upośledzenie czynności wątroby lub nerek

Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek.

Monosodu glutaminian Sorbitol (E 420) Metionina

Polisorbat 80

Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

3 lata

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub

wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Pojedyncza ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz mogą być przechowywane w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 8 tygodni. Ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostaną użyte w okresie tych 8 tygodni.

Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce z automatyczną osłoną zabezpieczającą igłę. Strzykawka (polimery cyklicznych olefin) z korkiem (guma chlorobutylowa) i igłą (stal nierdzewna) oraz z nasadką na igłę (mieszana polimer butyl/dienowy i polipropylen).

Wielkości opakowań:

• 1 ampułko-strzykawka (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 2 ampułko-strzykawki (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 4 ampułko-strzykawki (z 4 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 6 ampułko-strzykawek (z 6 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 1 ampułko-strzykawka

• 2 ampułko-strzykawki

• 4 ampułko-strzykawki

• 6 ampułko-strzykawek

  Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

  Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (zawierającym napełnioną strzykawkę)

  do jednorazowego użycia. Wewnątrz wstrzykiwacza strzykawka (polimery cyklicznych olefin)

  z korkiem (guma chlorobutylowa) i igłą (stal nierdzewna) oraz z nasadką na igłę (mieszana polimer

  butyl/dienowy i polipropylen).

  Wielkości opakowań:

• 1 wstrzykiwacz (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 2 wstrzykiwacze (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 4 wstrzykiwacze (z 4 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 6 wstrzykiwaczy (z 6 gazikami nasączonymi alkoholem)

• 1 wstrzykiwacz

• 2 wstrzykiwacze

• 4 wstrzykiwacze

• 6 wstrzykiwaczy

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.