Polpril Plus 10 mg + 1,25 mg kapsułki twarde

Leczenie nadciśnienia tętniczego jako terapia substytucyjna u dorosłych pacjentów, u których

ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą ramiprylu i indapamidu w takich samych

dawkach jak w produkcie złożonym, ale w oddzielnych produktach leczniczych.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka dobowa to jedna kapsułka o podanej mocy.

Skojarzenie leków o ustalonej dawce nie jest odpowiednie w leczeniu początkowym. Przed zmianą na

Polpril Plus pacjenci powinni być kontrolowani za pomocą stabilnych dawek produktów

zawierających pojedyncze substancje czynne przyjmowane w tym samym czasie. Dawkę leku Polpril Plus należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych leku w momencie zmiany leczenia.

Jeśli zmiana dawkowania jest wymagana dla którejkolwiek z substancji czynnych w produkcie

złożonym leku z jakiegokolwiek powodu (np. powiązana nowo zdiagnozowana choroba, zmiana stanu pacjenta lub z powodu interakcji lekowej), w celu ustalenia dawkowania należy określić odpowiednią dawkę poszczególnych substancji czynnych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4)

W przypadku ciężkich zaburzeń wątroby leczenie jest przeciwwskazane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku ciężkich zaburzeń nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie jest

przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

30-60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiedniej dawki poszczególnych substancji

czynnych. U pacjentów z klirensem kreatyniny większym lub równym 60 ml/min nie jest wymagana modyfikacja dawki. Podstawowa kontrola lekarska będzie obejmować częste oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4)

Leczenie należy rozpocząć po ocenie zmian ciśnienia krwi i czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania ramiprylu i indapamidu u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Polpril Plus może być stosowany raz na dobę, najlepiej rano z odpowiednią ilością płynu (np. szklanką

wody).

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne inhibitory ACE, lub inne sulfonamidy, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub spowodowany wcześniejszym obrzękiem naczynioruchowym podczas stosowania inhibitorów ACE lub AIIRA)

• Zabiegi pozaustrojowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku

  (patrz punkt 4.5)

• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej w jednej czynnej

  nerce

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)

• Laktacja (patrz punkt 4.6)

• Polpril Plus nie może być stosowany u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub

  niestabilnością hemodynamiczną

• Jednoczesne stosowanie Polpril Plus z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek

  (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1)

• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylu z walsartanem. Nie wolno rozpoczynać leczenia

  ramiprylem wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz

  również punkty 4.4 i 4.5)

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min)

• Encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby

• Hipokaliemia.

  Ze względu na brak wystarczającego doświadczenia terapeutycznego, Polpril Plus nie powinien być

  stosowany u:

• pacjentów dializowanych

• pacjentów z nieleczoną niewyrównaną niewydolnością serca.

Dotyczące ramiprylu

Szczególne grupy pacjentów

• Ciąża

  Leki z grup inhibitorów ACE, takie jak ramipryl, nie powinny być włączane do leczenia w czasie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE nie jest uznawana za niezbędną, u pacjentek

  planujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE należy natychmiast przerwać, a w razie konieczności należy włączyć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

• Pacjenci o podwyższonym ryzyku hipotonii

  - Pacjenci z bardzo dużą aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron

  Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron mają zwiększone ryzyko wystąpienia znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w wyniku zahamowania działania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawany po raz pierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.

  Należy podejrzewać obecność istotnej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron i konieczny

  jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnienia tętniczego, w przypadku:

  • pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

  • pacjentów ze zdekompensowaną zastoinową niewydolnością serca

  • pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory

    (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej)

  • pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką

  • pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami)

  • pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

  • pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać hipotonię.

    Ogólnie przed włączeniem leczenia zalecane jest skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub

    niedoborów sodu (chociaż u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższych działań uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).

  • Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego

  • Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w przypadku

  ostrej hipotonii

  Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak ramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Kontrolowanie czynności nerek

Czynność nerek należy oceniać przed leczeniem i w trakcie leczenia, a dawkowanie należy dostosowywać zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzeń

czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Obrzęk naczynioruchowy stwierdzano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem

(patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia ramiprylem.

Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez przynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Obrzęk naczynioruchowy jelit opisywano u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Ta grupa pacjentów zgłaszała się do lekarza z bólami brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane

z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku

naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących już jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną.

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne

alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania działania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie

stosowania ramiprylu przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu.

Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak

u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny oraz u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat), u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą lub pacjentów przyjmujących inne substancje czynne zwiększające

stężenie potasu w osoczu, lub w takich stanach jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica

metaboliczna może wystąpić hiperkaliemia.

Leki moczopędne oszczędzające potas i antagoniści receptora angiotensyny należy stosować

z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, należy także kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieodpowiedniego wydzielania

hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH)

i wynikającą z niego hiponatremię. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy

u pacjentów w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia/agranulocytoza oraz małopłytkowość

i niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie supresji szpiku. Należy kontrolować liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącą

kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami

mogącymi wywoływać zmiany w morfologii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.

Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie ze

względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Typowo kaszel jest

nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,

antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być

prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dotyczące indapamidu

Specjalne ostrzeżenia

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leki moczopędne działające podobnie do leków

tiazydowych mogą powodować rozwój encefalopatii wątrobowej, szczególnie w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej. Stosowanie leków moczopędnych należy natychmiast przerwać

w przypadku wystąpienia objawów encefalopatii wątrobowej.

Nadwrażliwość na światło

Opisywano przypadki nadwrażliwości na światło, związanych ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych oraz innych leków o podobnym działaniu (patrz punkt 4.8). Jeżeli reakcja

nadwrażliwości na światło wystąpi podczas leczenia, zaleca się odstawienie produktu leczniczego. Jeżeli ponowne zastosowanie leku moczopędnego okaże się konieczne, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonej na działanie promieni słonecznych lub sztucznego promieniowania UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta.

Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból który zazwyczaj występuje w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od przyjęcia leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może doprowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest zaprzestanie przyjmowania leku tak szybko jak to możliwe. W przypadku niekontrolowanego ciśnienia wewnątrzgałkowego,

należy rozważyć niezwłoczną pomoc lekarską lub chirurgiczną. Wystąpienie w przeszłości alergii na sulfonamidy lub penicylinę może być związane z ryzykiem wystąpienia rozwijającej się ostrej jaskry z zamkniętego kąta.

Równowaga wodno-elektrolitowa

- Stężenie sodu w osoczu

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy ocenić stężenie sodu w osoczu,

a następnie regularnie je kontrolować. Każde leczenie moczopędne może powodować hiponatremię, czasem z poważnymi jej konsekwencjami. Zmniejszenie stężenia sodu może być na początku

bezobjawowe, dlatego też konieczna jest regularna jego kontrola, częstsza u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Hiponatremia z hipowolemią może być przyczyną odwodnienia i niedociśnienia ortostatycznego. Jednoczesna utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnej kompensacyjnej zasadowicy metabolicznej: częstość

występowania i stopień tego działania są niewielkie.

- Stężenie potasu w osoczu

W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stężenie potasu w osoczu. Utrata potasu z hipokaliemią jest głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem tiazydowych leków

moczopędnych i innych leków o podobnym działaniu. Należy zapobiegać rozwojowi hipokaliemii (<3,4 mmol/l), szczególnie u pacjentów, u których ryzyko jej wystąpienia jest największe, np. u osób w podeszłym wieku, niedożywionych, leczonych wieloma lekami, u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, z chorobą wieńcową i niewydolnością serca. W przypadku hipokaliemii zwiększa się ryzyko kardiotoksyczności produktów naparstnicy i ryzyko zaburzeń rytmu serca.

W grupie ryzyka znajdują się także pacjenci z wydłużonym odstępem QT, bez względu na to, czy jest to zaburzenie wrodzone, czy jatrogenne. Hipokaliemia, podobnie jak i bradykardia, przyczynia się do rozwoju ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie do mogącego spowodować zgon częstoskurczu typu torsade de pointes.

Częstsze oznaczanie stężenia potasu w osoczu jest konieczne we wszystkich wyżej przedstawionych sytuacjach. Pierwsze oznaczenie stężenie potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu leczenia. W razie wykrycia hipokaliemii należy wyrównać niedobór potasu. Hipokaliemia

występująca w powiązaniu z małym stężeniem magnezu w surowicy może powodować oporność na leczenie, chyba że stężenie magnezu w surowicy zostanie skorygowane.

- Stężenie magnezu

Wykazano, że leki moczopędne z grupy tiazydów i inne leki o podobnym działaniu, w tym indapamid,

zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może powodować hipomagnezemię (patrz punkty 4.5

i 4.8).

- Stężenie wapnia w osoczu

Tiazydowe leki moczopędne i inne leki o podobnym działaniu mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, powodując nieznaczne i przemijające zwiększenie stężenia wapnia w osoczu. Znaczna hiperkalcemia może być skutkiem nierozpoznanej nadczynności przytarczyc. W takim przypadku należy przerwać leczenie i wykonać badania oceniające czynność przytarczyc.

Stężenie glukozy we krwi

U pacjentów z cukrzycą, szczególnie u tych, u których współistnieje hipokaliemia, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Kwas moczowy

U pacjentów z hiperurykemią istnieje tendencja do zwiększania częstości napadów dny moczanowej.

Czynność nerek a leki moczopędne

Tiazydowe leki moczopędne i inne leki o podobnym działaniu są w pełni skuteczne tylko wtedy, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub minimalnie zaburzona (stężenie kreatyniny poniżej 25 mg/l,

tj. 220 µmol/l u osób dorosłych). Oceniając czynność nerek na podstawie stężenia kreatyniny należy wziąć pod uwagę wiek, masę ciała i płeć pacjenta.

Hipowolemia, wtórna do utraty wody i sodu, indukowana przez leki moczopędne na początku leczenia, powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu. Ta przemijająca, czynnościowa niewydolność

nerek nie ma konsekwencji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może nasilić już istniejącą niewydolność nerek.

Sportowcy

Sportowców należy poinformować, że produkt leczniczy zawiera indapamid, który może powodować dodatnie wyniki testów antydopingowych.

Jednoczesne stosowane przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych

(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć

zastosowanie innego typu dializatorów lub leków hipotensyjnych innej klasy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora

angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lit: Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, a zatem toksyczność litu może być zwiększona. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu i zwiększyć ryzyko toksyczności litu w przypadku inhibitorów ACE. Nie zaleca się stosowania ramiprylu z indapamidem w skojarzeniu z litem, ale jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne,

wymagana jest kontrola stężenia litu w osoczu oraz dostosowanie dawki.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych

pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować

ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu

w surowicy, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem), ponieważ

wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności

i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): należy spodziewać się

zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego.

Sympatykomimetyki wazopresyjne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,

epinefryna), które mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu: zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmieniać liczbę krwinek: Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy:

Należy spodziewać się zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne

leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności

nerek i zwiększenia stężenia potasu. Ponadto istnieje również ryzyko ostrej niewydolności nerek

u pacjentów odwodnionych (zmniejszona filtracja kłębuszkowa). Takie skojarzenie należy stosować ostrożnie. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a także należy rozważyć kontrolę

czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz okresowo później.

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Leki wpływające na rytm serca powodujące torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne z grupy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);

• leki przeciwarytmiczne z grupy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);

• niektóre leki przeciwpsychotyczne: pochodne fenotiazyny (chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna);

• pochodne benzamidu (amisulpiryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd);

• pochodne butyrofenonu (droperydol, haloperydol);

• inne leki: beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina podawana dożylnie.

Zwiększenie ryzyka arytmii komorowych, szczególnie torsade de pointes (hipokaliemia jest

czynnikiem predysponującym). Jeżeli konieczne jest stosowanie tych leków, należy obserwować, czy u pacjenta nie rozwija się hipokaliemia i w razie konieczności korygować stężenie potasu. Należy

kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu oraz wykonywać badanie EKG.

Jeżeli występuje hipokaliemia, należy stosować leki nie powodujące torsade de pointes.

Inne leki powodujące hipokaliemię: amfoterycyna B podawana dożylnie, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające

o działaniu pobudzającym perystaltykę: zwiększone ryzyko hipokaliemii (działanie addycyjne).

Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i korygować w razie konieczności, zwłaszcza podczas

jednoczesnego leczenia preparatami naparstnicy. Należy stosować leki przeczyszczające nie pobudzające perystaltyki.

Baklofen: Zwiększa przeciwnadciśnieniowe działanie. Należy nawodnić pacjenta oraz na początku leczenia kontrolować czynność nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego.

Glikozydy naparstnicy: Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy kontrolować stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG i ponownie

rozważyć sposób leczenia, jeżeli jest to konieczne.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć:

Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren): Racjonalne kojarzenie

tych leków, korzystne dla niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii (zwłaszcza

w przypadku pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek) lub hiperkaliemii. Należy

kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG, a jeśli jest to konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia.

Metformina: Zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej wywołanej przez metforminę ze względu na możliwą czynnościową niewydolność nerek wskutek stosowania leków moczopędnych, zwłaszcza pętlowych. Nie należy stosować metforminy, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekroczy 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn oraz 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe zawierające jod: W przypadku odwodnienia spowodowanego lekami

moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza jeśli zastosowano duże dawki jodowego środka kontrastowego. Przed zastosowaniem takiego środka należy dobrze nawodnić pacjenta.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki: Nasilone działanie hipotensyjne oraz zwiększone ryzyko wystąpienia hipotonii ortostatycznej (działanie addycyjne).

Wapń (sole wapnia): Ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszonego wydalania wapnia przez nerki. Cyklosporyna, takrolimus: Ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu, bez zmiany stężenia

cyklosporyny, nawet jeśli nie występuje utrata wody i (lub) sodu.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podawany ogólnoustrojowo): Zmniejszone działanie hipotensyjne (retencja sodu i wody w wyniku działania kortykosteroidów).

Ciąża

Biorąc pod uwagę wpływ poszczególnych składników tego produktu złożonego na ciążę i laktację, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Polpril Plus w pierwszym trymestrze ciąży. Polpril Plus jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Dotyczące ramiprylu

Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego działania po ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za

niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie konieczności należy włączyć inne leczenie.

Leczenie inhibitorami ACE w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości

czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia). (Patrz także punkt 5.3). Jeśli w okresie od początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących

inhibitory ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii

(patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczące indapamidu

Brak danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużona ekspozycja na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować niedokrwienie łożyska i płodu oraz opóźnienie wzrostu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na rozród (patrz

punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania indapamidu podczas ciąży.

Karmienie piersią

Polpril Plus jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy zatem podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie produktu Polpril Plus, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

Dotyczące ramiprylu

Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia piersią (patrz punkt 5.2), ramipryl nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie innych schematów

terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku noworodków i wcześniaków.

Dotyczące indapamidu

Nie ma wystarczających informacji na temat przenikania indpamidu i (lub) metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią było powiązane ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem wydzielana mleka.

Nie należy stosować indapamidu podczas karmienia piersią.

Polpril Plus ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występuje spadek ciśnienia krwi, zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie,

osłabienie lub nudności, zdolność reagowania może być zaburzona. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

Działania niepożądane, które obserwowano w przypadku ramiprylu lub indapamidu w monoterapii,

mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi leku Polpril Plus.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ramipryl

Profil bezpieczeństwa ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane hipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Indapamid

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych indapamidu należą: hipokaliemia, reakcje

nadwrażliwości, głównie dotyczące skóry, u osób ze skłonnością do alergii i reakcji astmatycznych oraz wysypki plamkowo-grudkowe.

Podsumowanie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych jest uszeregowana zgodnie z następującą konwencją:

często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała wpływ indapamidu zależny od dawki:

• indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10%

  pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l.

• indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 25%

  pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l.

  Dzieci i młodzież

  Bezpieczeństwo ramiprylu monitorowano u 325 dzieci i nastolatków, w wieku od 2 do 16 lat, w 2

  badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych są podobne jak w przypadku osób dorosłych, częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych jest większa u dzieci:

• Częstoskurcz, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt nosa występują „często” (tj. ≥1/100 do

  <1/10) u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100)

  w populacji pacjentów dorosłych.

• Zapalenie spojówek występuje „często” (tj. ≥1/100 do <1/10) u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz „rzadko” (tj. ≥1/10 000 do <1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.

• Drżenie i pokrzywka występują „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100) u pacjentów z grupy

dzieci i młodzieży oraz „rzadko” (tj. ≥1/10 000 do <1/1000) w populacji pacjentów dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu w przypadku pacjentów pediatrycznych nie rożni się znacząco od profilu bezpieczeństwa obserwowanego wśród osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy

Dotyczące ramiprylu

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: nadmierne rozszerzenie

naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem tętniczym, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niewydolność nerek.

Dotyczące indapamidu

Nie stwierdzono toksycznego działania indapamidu w dawce do 40 mg, czyli około 16-krotnie

większych niż dawka terapeutyczna.

Objawy ostrego zatrucia wynikają z zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hiponatremia, hipokaliemia). Mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, skurcze, zawroty głowy, senność, splątanie, wielomocz, skąpomocz aż do bezmoczu (w wyniku hipowolemii).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy jak najszybciej wykonać płukanie żołądka i (lub) podać węgiel

aktywny, a także przywrócić równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych.

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do zalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka, podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat,

aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie

hemodializy.