Aloxi 250 mcg/5 ml roztwór do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, antagoniści receptorów serotoninowych 5-HT³, kod ATC: A04AA05

Palonosetron jest wybiórczym, o wysokim powinowactwie antagonistą receptora 5-HT³.

W dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1132 pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≤50 mg/m² pc., karboplatyny, cyklofosfamidu w dawce ≤1500 mg/m² pc. i doksorubicyny w dawce >25 mg/m² pc., porównywano działanie palonosetronu w dawce

250 mikrogramów i 750 mikrogramów oraz ondansetronu w dawce 32 mg (okres półtrwania: 4 godz.) lub dolasetronu w dawce 100 mg (okres półtrwania: 7,3 godz.), podawanych dożylnie w 1. dniu bez deksametazonu. W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 667 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym działaniu wymiotnym, przy użyciu cisplatyny w dawce ≥60 mg/m² pc., cyklofosfamidu w dawce >1500 mg/m² pc. i dakarbazyny, porównywano działanie palonosetronu w dawce 250 mikrogramów i 750 mikrogramów z działaniem ondansetronu w dawce 32 mg podawanego dożylnie w 1. dniu. Deksametazon podano profilaktycznie przed rozpoczęciem chemioterapii 67% pacjentów.

Badania o kluczowym znaczeniu nie zostały opracowane z myślą o ocenie skuteczności palonosetronu w leczeniu nudności i wymiotów o opóźnionym początku. Działanie przeciwwymiotne obserwowano w okresie 0-24 godz., 24-120 godz. i 0-120 godz. W tabeli poniżej zestawiono wyniki badań dotyczące chemioterapii o umiarkowanie silnym działaniu wymiotnym oraz badania dotyczącego chemioterapii o silnym działaniu wymiotnym.

Wykazano równoważność palonosetronu z badanymi lekami w terapii ostrej fazy wymiotów w leczeniu o umiarkowanym lub silnym działaniu wymiotnym.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano porównywalnej skuteczności palonosetronu u pacjentów otrzymujących chemioterapię policykliczną. Niemniej jednak 875 pacjentów zakwalifikowanych do 3 badań fazy III kontynuowało udział w badaniu bezpieczeństwa prowadzonym metodą otwartej próby; pacjenci otrzymywali palonosetron w dawce 750 mikrogramów nawet przez 9 dodatkowych cykli chemioterapii. Podczas wszystkich cykli ogólne bezpieczeństwo leczenia było zachowane.

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

a Kohorta zgodna z zaplanowanym leczeniem.

b Badanie zaplanowano tak, by wykazać ich równoważność. Dolna granica o wartości większej niż -15 % wskazuje równoważność preparatu Aloxi i porównywanego związku.

c Test chi-kwadrat; poziom istotności α = 0,05.

Wpływ palonosetronu na ciśnienie tętnicze, częstość akcji serca, parametry EKG w tym QTc, był porównywalny w badaniach klinicznych CINV do ondansetronu i dolasetronu. W badaniach nieklinicznych palonosetron wykazuje zdolność blokowania kanałów jonowych zaangażowanych w de- i repolaryzację komorową oraz wydłużenie trwania potencjału czynnościowego.

Wpływ palonosetronu na wydłużenie odstępu QT oceniany był u dorosłych kobiet i mężczyzn w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo oraz kontrolowanym pozytywnie (moxifloksacyna). Celem badania była ocena wpływu na parametry EKG po jednorazowym podaniu dożylnym palonosetronu w dawkach 0,25; 0,75 lub 2,25 mg, u 221 zdrowych osobników. Badanie wykazało brak wpływu na wydłużenie odstępu QT/QTc, jak również innych odstępów EKG, dla dawek do 2,25 mg. Brak zmian o znaczeniu klinicznym w częstości akcji serca, przewodnictwie przedsionkowo-komorowym i repolaryzacji serca.

Dzieci i młodzież

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią (ang. Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV):

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 3 µg/kg i 10 µg/kg, analizowano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym

72 pacjentów otrzymujących chemioterapię o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy (12 pacjentów), 2 do 11 lat

(31 pacjentów) i 12 do 17 lat (29 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa dla żadnej wielkości dawki. Główną zmienną dotyczącą skuteczności, był odsetek pacjentów, u których wystąpiła pełna odpowiedź (zdefiniowana jako brak epizodu wymiotów i brak konieczności podania leków dodatkowych) w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia podawania chemioterapii.

Skuteczność po podaniu palonosteronu w dawce 10 µg/kg w porównaniu do palonosetronu w dawce 3 µg/kg wynosiła odpowiednio 54,1% i 37,1%.

Skuteczność produktu leczniczego Aloxi w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią u dzieci i młodzieży wykazano w drugim kluczowym badaniu klinicznym

dotyczącym równoważności, w którym porównano leczenie palonosetronem w pojedynczej infuzji dożylnej z dożylnym leczeniem ondansetronem. Sumarycznie, 493 pacjentów z grupy dzieci

i młodzieży w wieku od 64 dni do 16,9 lat otrzymujących chemioterapię o silnym (30,8%) i umiarkowanym działaniu wymiotnym (69,2%) leczono palonosetronem w dawce 10 µg/kg (nie więcej niż 0,75 mg), palonosetronem w dawce 20 µg/kg (nie więcej niż 1,5 mg) lub ondansetronem (3 x

0,15 mg/kg, dawka całkowita nie większa niż 32 mg) 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii o działaniu wymiotnym podczas 1 cyklu leczenia. Większość pacjentów we wszystkich grupach

otrzymywała wcześniej chemioterapię (78,5%). Do chemioterapii o działaniu wymiotnym zaliczano leczenie doksorubicyną, cyklofosfamidem (<1500 mg/m²), ifosfamidem, cisplatyną, daktynomycyną, karboplatyną oraz daunorubicyną. Uzupełniająco w przypadku 55% pacjentów podawano kortykosteroidy, włączając w to deksametazon. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w ostrej fazie pierwszego cyklu chemioterapii, zdefiniowana jako brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak konieczności stosowania leczenia doraźnego w czasie pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Skuteczność wykazano na podstawie równoważności leczenia palonosetronem podawanym dożylnie z leczeniem ondansetronem podawanym dożylnie. Kryteria równoważności były spełnione, jeżeli dolna granica 97,5% przedziału ufności dla różnicy odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym palonosetronem oraz odsetka przypadków z odpowiedzią całkowitą przy leczeniu dożylnym ondansetronem była większa niż -15%. W grupach otrzymujących palonosetron w dawkach 10 µg/kg, 20 µg/kg oraz ondansetron, odsetek pacjentów z odpowiedzią całkowitą w czasie pierwszych

24 godzin leczenia (CR^0-24h) wynosił odpowiednio 54,2%, 59,4% oraz 58,6%. Ponieważ 97.5% przedział ufności (dopasowany do warstw test Mantela-Haenszela) różnicy CR^0-24h pomiędzy palonosetronem w dawce 20 µg/kg oraz ondansetronem wynosił [-11,7%, 12,4%], wykazano, że palonosetron w dawce 20 µg/kg jest równoważny ondansetronowi.

Chociaż w niniejszym badaniu wykazano, że dzieci i młodzież wymagają wyższej dawki palonosetronu niż osoby dorosłe dla zapobieżenia nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią, profil bezpieczeństwa jest spójny z ustalonym dla osób dorosłych (patrz punkt 4.8). Informacje dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2.

Zapobieganie nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (ang. Post Operative Nausea and Vomiting, PONV):

Przeprowadzone zostały dwa badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania palonosetronu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach 1 µg/kg i 3 µg/kg, porównano w pierwszym badaniu klinicznym obejmującym 150 pacjentów poddanych planowanej operacji i należących do następujących grup wiekowych: >28 dni do 23 miesięcy

(7 pacjentów), 2 do 11 lat (96 pacjentów) i 12 do 16 lat (47 pacjentów). Nie zgłaszano problemów w zakresie bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup. Odsetek pacjentów, u których w ciągu 72 godzin po operacji nie wystąpiły wymioty był podobny dla palonosetronu w dawce 1 µg/kg i 3 µg/kg (88% vs 84%).

Drugie badanie kliniczne było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, maskowanym, randomizowanym, badaniem dotyczącym równoważności po podaniu pojedynczej dawki, z kontrolą aktywną, z udziałem grup porównawczych, porównującym dożylny palonosetron (1 µg/kg, nie więcej niż 0,075 mg) z dożylnym ondansetronem. Sumarycznie, w badaniu uczestniczyło 670 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zabiegu chirurgicznym, w wieku od 30 dni do 16,9 lat. Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowitą odpowiedź (CR: brak wymiotów, odruchu wymiotnego oraz brak

konieczności stosowania leczenia doraźnego) w czasie pierwszych 24 godzin po zabiegu chirurgicznym, uzyskano u 78,2% pacjentów w grupie otrzymującej palonosetron oraz u 82,7% pacjentów w grupie otrzymującej ondansetron. Uwzględniając ustalony uprzednio margines -10% dla równoważności, przedział ufności dopasowany do warstw testu Mantela-Haenszela dla różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, odpowiedzi całkowitej (CR), wynosił [-10.5, 1.7%]. W związku z powyższym nie wykazano równoważności. Nie pojawiły się nowe kwestie związane z bezpieczeństwem w żadnej grupie leczonej.

Informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym następuje początkowe zmniejszenie stężenia w osoczu, a następnie powolna faza eliminacji z organizmu; średni okres półtrwania eliminacji wynosi około 40 godz. U zdrowych osób oraz u pacjentów z chorobą nowotworową średnie maksymalne stężenie w osoczu (C^max) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC0-∞) generalnie zmieniają się w sposób proporcjonalny do dawki dla dawek w zakresie 0,3-90 µg/kg mc.

Po trzykrotnym podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg co drugi dzień u 11 pacjentów z rakiem jądra, średni (± SD) wzrost stężenia w osoczu od dnia 1. do dnia 5. wyniósł 42 ± 34 %. Po podaniu dożylnym palonosetronu w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 dni, u 12 zdrowych ochotników, średni (± SD) wzrost stężenia palonosetronu w osoczu od dnia 1. do dnia 3. wyniósł 110

± 45 %.

Symulacje farmakokinetyczne wskazują, że całkowita ekspozycja (AUC0-∞), dla palonosetronu podawanego dożylnie w dawce 0,25 mg raz na dobę przez 3 kolejne dni, była podobna do jednorazowego podania dawki 0,75 mg, pomimo że C^max dla dawki pojedynczej 0,75 mg było wyższe.

Dystrybucja

Palonosetron stosowany w zalecanej dawce podlega szerokiej dystrybucji w organizmie — objętość dystrybucji wynosi około 6,9-7,9 l/kg. Około 62 % palonosetronu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Eliminacja palonosetronu przebiega na dwa sposoby: około 40 % leku jest wydalane przez nerki, a około 50 % podlega przemianie do dwóch głównych metabolitów, wykazujących mniej niż 1 % aktywności antagonistycznej wobec receptorów 5-HT³. W badaniach in vitro ustalono, że metabolizm palonosetronu przebiega z udziałem CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Niemniej jednak różnice pod względem istotnych klinicznie parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami o powolnym i szybkim metabolizmie substratów enzymu CYP2D6 nie są znaczne. Palonosetron w stężeniach istotnych klinicznie nie powoduje hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P-450.

Eliminacja

Po 144 godz. od podania palonosetronu znakowanego węglem C¹⁴ w jednorazowej dożylnej dawce 10 mikrogramów/kg wartość odzysku dawki w moczu wynosiła 80 %, z czego 40 % przypadało na palonosetron w nie zmienionej, aktywnej postaci. Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u osób dorosłych całkowity klirens palonosetronu wynosił 173 ± 73 ml/min, a klirens nerkowy

53 ± 29 ml/min. Na skutek niskiego klirensu całkowitego i dużej objętości dystrybucji całkowity osoczowy okres półtrwania fazy eliminacji wynosi około 40 godz. U 10 % pacjentów średni okres półtrwania fazy eliminacji jest większy niż 100 godz.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki.

Płeć

Płeć nie wpływa na własności farmakokinetyczne palonosetronu. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki podawanego dożylnie produktu leczniczego Aloxi uzyskano na podstawie badania z udziałem podgrupy pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży (n=280), którzy otrzymali produkt w dawce 10 µg/kg lub 20 µg/kg. Przy podniesieniu dawki z 10 µg/kg do 20 µg/kg obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost średniej wartości AUC. Po pojedynczej dawce 20 µg/kg produktu Aloxi podanego dożylnie w infuzji, maksymalne stężenie w osoczu (C^T) na końcu 15 minutowej infuzji było wysoce zmienne we wszystkich grupach wiekowych. C^T było w większości przypadków niższe u pacjentów w wieku < 6 lat niż u starszych dzieci. Mediana czasu półtrwania wynosiła 29,5 godziny we wszystkich grupach wiekowych i po podaniu produktu w dawce 20 µg/kg mieściła się w zakresie od około 20 godzin do 30 godzin we wszystkich grupach wiekowych.

Całkowity klirens z organizmu (l/h/kg) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat był podobny do obserwowanego u zdrowych osób dorosłych. Nie obserwowano wyraźnych różnić w objętości dystrybucji, przy wyrażeniu jej w l/kg.

^a Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia geometryczna (CV), z wyjątkiem T^½, którą określa mediana.

b Parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako średnia arytmetyczna (SD)

c Klirens oraz objętość dystrybucji u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży obliczono na podstawie masy ciała pacjentów z obydwu grup, 10 µg/kg oraz 20 µg/kg. U dorosłych wyszczególniono wartości dla poszczególnych dawek.

^d V^ss odnosi się do pacjentów nowotworowych z grupy dzieci i młodzieży, natomiast V^z do dorosłych pacjentów nowotworowych.

Zaburzenie czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne palonosetronu nie ulegają znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Niemniej jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego, jednak klirens całkowity pozostaje na poziomie zbliżonym do wartości prawidłowych. U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów hemodializowanych.

Zaburzenie czynności wątroby

W porównaniu ze zdrowymi osobami całkowity klirens palonosetronu nie ulega znaczącej zmianie u osób z zaburzeniem czynności wątroby. Wprawdzie końcowy okres półtrwania eliminacji i uśredniona ekspozycja układowa palonosetronu ulegają zwiększeniu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, niemniej jednak nie ma konieczności zmniejszenia dawki.

Mannitol

Disodu edetynian Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

5 lat.

Po otwarciu fiolki, natychmiast użyć i usunąć niewykorzystany roztwór.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Fiolka ze szkła typu I z korkiem z silikonowej gumy chlorobutylowej i aluminiową nakrywką. Dostępne w opakowaniach zawierających 1 fiolkę z 5 ml roztworu.

Wyłącznie do użytku jednorazowego — niewykorzystany roztwór należy usunąć.Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.