Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny Kod ATC: L02BA03

Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne

Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER) o powinowactwie porównywalnym z estradiolem. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów bez nawet częściowego działania agonistycznego (estrogenopodobnego). Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego.

W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że

w porównaniu z placebo fulwestrant znacząco zmniejsza ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe. Stwierdzono także znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. Wykazano również, że w neoadjuwantowym leczeniu guzów piersi u kobiet po menopauzie fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg.

Bezpieczeństwo kliniczne i skuteczność w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia

Badanie kliniczne III fazy ukończyło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, z nawrotem w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego albo z progresją choroby po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Badanie objęło 423 pacjentki,

u których nastąpił nawrót albo progresja w trakcie leczenia antyestrogenowego (podgrupa AE) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI). Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), zaś najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceniające skuteczność leczenia objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3.

Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe.

Zmienna Sposób

oceny; porównanie

Fulwestrant 500 mg (N=362)

Fulwestrant 250 mg (N=374)

Porównanie grup (fulwestrant 500 mg/

fulwestrant 250 mg)

Zmienna Sposób

oceny;

porównanie

Fulwestrant 500 mg (N=362)

Fulwestrant 250 mg (N=374)

Porównanie grup (fulwestrant 500 mg / fulwestrant 250 mg)

leczenia

ORR^d % pacjentek z OR;

bezwzględna różnica w %

Bezwzględna różnica w %

95% CI

CBR^e % pacjentek z CB;

bezwzględna różnica w %

a Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których nastąpił nawrót lub progresja choroby podczas leczenia antyestrogenowego. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy nie są rozstrzygające.

b Wartość OS (całkowite przeżycie) dla końcowej analizy przeżycia przy 75% dojrzałości wyników.

c Nominalna wartość p bez korekty poziomu istotności dla testów wielokrotnych (dwa testy: przy

50% i 75% dojrzałości wyników).

d ORR oceniano u pacjentek, które na wstępie zakwalifikowano do grupy podlegającej ocenie odpowiedzi na leczenie (tzn. do grupy pacjentek, u których na początku badania możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych: 240 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant

w dawce 500 mg i 261 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w dawce 250 mg).

e Pacjentki z odpowiedzią obiektywną całkowitą, częściową lub stabilną chorobą ≥24 tygodni.

PFS: przeżycie wolne od progresji choroby; ORR: odsetek odpowiedzi obiektywnych; OR: odpowiedź

obiektywna; CRB: odsetek korzyści klinicznych; CB: korzyść kliniczna; OS: całkowite przeżycie;

K-M: krzywe Kaplana-Meiera; CI: przedział ufności, IA: inhibitory aromatazy; AE: antyestrogeny.

Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie pozorowane badanie trzeciej fazy z podwójnie ślepą próbą, porównujące fulwestrant o mocy 500 mg z anastrozolem o mocy 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i (lub) PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. Łącznie

462 pacjentki były sekwencyjnie losowo przydzielane w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 500 mg fulwestrantu lub do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu.

Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub rozsiana), wcześniejszej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby i obecności zmian możliwych do oceny.

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).

Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite

(OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) przed rozpoczęciem badania występowały przerzuty; u 55% pacjentek występowały przerzuty do narządów miąższowych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej, a u 84,2% pacjentek możliwa była ocena wielkości zmian nowotworowych.

W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów miąższowych (n=208) wartość HR wyniosła 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów

miąższowych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON przedstawiono w tabeli 4. i na rycinie 1.

Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) w badaniu FALCON

* (31% dojrzałość danych) - nieostateczna analiza OS

** u pacjentek ze zmianami mierzalnymi

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) w badaniu FALCON

Czas od randomizacji (miesiące)

Leczenie Fulwestrant 500 mg (N=230)- - - - - - Anastrozol 1 mg (N=232) Liczba pacjentek obarczonych ryzykiem:

Dwa badania kliniczne III fazy ukończyło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z nawrotem choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego lub

z progresją choroby podczas leczenia hormonalnego zaawansowanego raka piersi. U 77% pacjentek biorących udział w badaniach wykazano obecność receptora estrogenowego w komórkach raka piersi. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fulwestrantu podawanego co miesiąc w dawce 250 mg i anastrozolu (inhibitora aromatazy) podawanego codziennie w dawce

1 mg. Stwierdzono, że fulwestrant w comiesięcznej dawce 250 mg jest co najmniej tak skuteczny, jak anastrozol w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między obiema grupami

w odniesieniu do żadnego z punktów końcowych badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby. Łączna analiza wyników obu badań wykazała, że progresja choroby wystąpiła u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant i u 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. W tej analizie współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce 250 mg z anastrozolem w odniesieniu do czasu wolnego od progresji choroby wyniósł 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Odsetek obiektywnych odpowiedzi dla fulwestrantu 250 mg wynosił 19,2%, a dla anastrozolu 16,5%. Mediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca u pacjentek otrzymujących fulwestrant i 27,6 miesiąca u pacjentek leczonych anastrozolem. Współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu 250 mg z anastrozolem pod względem czasu do wystąpienia zgonu wynosił 1,01 (95% CI 0,86 do 1,19).

Leczenie skojarzone z palbocyklibem

Przeprowadzono międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, badanie III fazy w grupach

równoległych z podwójnie ślepą próbą, które porównywało leczenie fulwestrantem 500 mg

w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z hormonozależnym, miejscowo zaawansowanym rakiem piersi bez nadmiernej ekspresji HER2, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z rozsianym rakiem piersi (niezależnie od statusu menopauzy), u których nastąpiła progresja choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub

w chorobie rozsianej.

Łącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby po lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub po albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu

z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant i placebo. Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem

pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych. Kobiety w okresie przed-

/okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę (agonista LHRH). Pacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych i z ryzykiem wystąpienia

w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi

wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc

i zajęciem ponad 50% miąższu wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania.

Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona.

Pacjentki z grupy fulwestrant z palbocyklibem i z grupy fulwestrant z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 57 lat (zakres od 29 do 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek było w okresie przed-

/okołomenopauzalnym. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie systemowe, a większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów miąższowych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii

z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu.

W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły predefiniowaną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135) wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 5.

Po obserwacji o medianie czasu trwania wynoszącej 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 zdarzeń (60% zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę w medianie OS wynoszącą 6,9 miesiąca między grupą otrzymującą palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z fulwestrantem; ten wynik nie był statystycznie znamienny przy określonym a priori poziomie istotności wynoszącym 0,0235 (test 1-

stronny). W grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem 15,5% zrandomizowanych pacjentek otrzymało następnie palbocyklib lub inne inhibitory CDK w ramach kolejnych linii leczenia po progresji choroby.

Wyniki dotyczące danych o PFS według oceny badaczy i końcowych danych o OS w badaniu PALOMA3 przedstawiono w Tabeli 5. Odpowiednie wykresy Kaplana-Meiera pokazano na Rycinach 2 i 3.

Tabela 5 Wyniki badania PALOMA3 dotyczące skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia)

CBR= korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek; OR=odpowiedź obiektywna; Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1.

* Nieznamienne statystycznie.

†1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji.

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z intencją leczenia) w badaniu PALOMA3 (data ucięcia danych: 23 października 2015)

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo

Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant z palbocyklibem

obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu

o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści obserwowano również niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia

(HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia (populacja zgodna z intencją leczenia) w badaniu PALOMA3 (data ucięcia danych 13 kwietnia 2018)

FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo

Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6.

Tabela 6 Wyniki badania PALOMA3 dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez (populacja zgodna z intencją leczenia)

* Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi.

N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR=odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej

odpowiedzi ze strony guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu

z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym

a pierwszym zwiększeniem względem stanu wyjściowego o ≥10 punktów wyników dotyczących

objawów bólowych. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy vs 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie

Badania niekliniczne nie wskazują, aby fulwestrant miał działanie pobudzające na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). Trwające 2 tygodnie badanie kliniczne z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie otrzymujących raz na dobę 20 mikrogramów etynyloestradiolu wykazało, że leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg znacząco zmniejsza, w porównaniu z placebo, pobudzenie błony śluzowej macicy, co oceniano mierząc ultrasonograficznie grubość endometrium.

Trwające do 16 tygodni leczenie neoadjuwantowe fulwestrantem w dawce 500 mg lub 250 mg nie spowodowało u pacjentek z rakiem piersi znaczącej klinicznie zmiany grubości endometrium, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie dowiedziono niekorzystnego wpływu na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi i nie ma danych dotyczących wpływu na jej budowę.

W dwóch krótkotrwałych (trwających 1 i 12 tygodni) badaniach u pacjentek przed menopauzą

z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości

endometrium (mierzonej ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i grupą placebo.

Wpływ na kości

Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Trwające do

16 tygodni neoadjuwantowe leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub 250 mg nie spowodowało

u pacjentek z rakiem piersi znaczącej klinicznie zmiany stężenia markerów metabolizmu kości

w surowicy.

Dzieci i młodzież

Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

W otwartym badaniu II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od roku do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. progressive precocious puberty) związanym z zespołem McCune’a- Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały co miesiąc domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg mc. To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS

i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika

zaawansowania wieku kostnego. Minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci

w tym badaniu odpowiadały stężeniom notowanym u dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie dostarczyło żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale wyniki pięcioletniej obserwacji nie są jeszcze dostępne.

Wchłanianie

Fulwestrant o długotrwałym działaniu podany domięśniowo jest wchłaniany powoli i osiąga ^{maksymalne stężenie} w osoczu (Cmax⁾ po około 5 dniach. Fulwestrant podawany w dawce 500 mg osiąga stałe lub prawie stałe stężenia w ciągu pierwszego miesiąca stosowania (średnie wartości ^odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng·dni/ml, Cmax ^25,1 [35,1%] ng/ml, Cmin ^16,3 [25,9%] ng/ml). Stężenia fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, z około 3-krotną różnicą między stężeniem maksymalnym, a minimalnym. Po podaniu domięśniowym ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 50 do 500 mg.

Dystrybucja

Fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie ^stacjonarnym (Vdss⁾ o wartości około 3 do 5 l/kg wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni

pozanaczyniowej. Fulwestrant w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza. Głównymi wiążącymi związkami są lipoproteiny o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji wynikających z kompetycyjnego wiązania z białkami. Nie ustalono roli globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBP).

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale uczestniczy w nim szereg przemian biologicznych, analogicznych jak w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity (w tym 17-keton, sulfonian, 3-siarczan, 3- i 17-glukuronidy) wykazują mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiej wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450, który uczestniczy w procesie oksydacji fulwestrantu, a w warunkach in vivo wydaje się, że główną rolę odgrywają enzymy nienależące do cytochromu P450. Dane in vitro wskazują, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu CYP450.

Wydalanie

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci metabolitów, głównie z kałem, a mniej niż w 1%

z moczem. Fulwestrant ma duży klirens (11±1,7 ml/min/kg), co może świadczyć o dużym udziale ^wątroby w wydalaniu leku. Wartość końcowego okresu półtrwania (t1/2⁾ po podaniu domięśniowym, zależącego od szybkości wchłaniania, oszacowano na 50 dni.

Szczególne grupy pacjentek

Populacyjna analiza danych z badań III fazy wskazuje na brak różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w odniesieniu do wieku (zakres od 33 do 89 lat), masy ciała (40-127 kg) lub rasy.

Zaburzenia czynności nerek

Lekkie do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę fulwestrantu.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym z zastosowaniem dawki pojedynczej u kobiet z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Childa- Pugha). W badaniu stosowano produkt leczniczy o krótszym działaniu, podawany w dużej dawce we wstrzyknięciu domięśniowym. U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC była

w przybliżeniu do 2,5-krotnie większa niż u kobiet zdrowych . Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano pacjentek z ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 30 dziewcząt

z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune’a-Albrighta (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku od roku do 8 lat otrzymywały co miesiąc domięśniowo fulwestrant w dawce

4 mg/kg mc. Geometryczna średnia (OS) minimalnego stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i AUCss wynosiły odpowiednio 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*godz/ml. Mimo ograniczonej liczby zebranych danych wydaje się, że minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci odpowiadają wartościom u dorosłych.

Etanol (96%) Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy

Wobec braku badań zgodności, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi lekami.

2 lata

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

Opakowanie zawiera jedną lub dwie pojedyncze ampułko-strzykawki.

Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła (typ I) pokrytego silikonem, zamknięta korkiem z gumy

bromobutylowej (pokrytym silikonem), pełniącym funkcję tłoka.

Dodatkowo w opakowaniu z ampułko-strzykawką znajduje się jałowa igła jednorazowego użytku. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Instrukcja podania

Wstrzyknięcie należy podawać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości.

UWAGA: Jeśli produkt Fulvestrant Sandoz jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka, należy zachować ostrożność ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4).

Ostrzeżenie – nie umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym przed jej zastosowaniem.

Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą.

Strzykawki są dostarczane z igłą z systemem osłaniającym BD SafetyGlide^® lub Terumo SurGuard^®.

Instrukcja dla igły z systemem osłaniającym BD SafetyGlide^®

Dotyczy każdej strzykawki:

• Ostrożnie wyjąć igłę i strzykawkę z opakowania.

• Zdjąć zabezpieczenie z końcówki strzykawki.

• Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły (BD SafetyGlide). Dołączyć igłę do końcówki Luer-Lock.

• Dokręcić w celu trwałego umocowania z łącznikiem Luer.

• Przez pociągnięcie zdjąć osłonę z igły tak, aby nie uszkodzić jej

• Zdjąć nasadkę z igły.

• Trzymając strzykawkę igłą do góry delikatnie naciskać tłok, aby wprowadzić lek w górę strzykawki. W strzykawce nie powinno być powietrza.

• Lek podawać powoli domięśniowo (wstrzyknięcie trwające 1-2 min), w mięsień pośladkowy. Dla wygody osoby podającej lek ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu osłaniającego igłę.

• Natychmiast po podaniu leku uruchomić (aktywować) system osłaniający igłę przez popchnięcie palcem do przodu jego dźwigni.

Instrukcja dla igły z systemem osłaniającym Terumo SurGuard ^®

Dotyczy każdej strzykawki:

• Ostrożnie wyjąć igłę i strzykawkę z opakowania.

• Zdjąć zabezpieczenie z końcówki strzykawki.

• Połączyć igłę ze strzykawką zachowując jałowość. Trzymając podstawę igły (nie osłonę) przekręcić strzykawkę zgodnie z kierunkiem wskazówek zegarka.

• Uchylić osłonę ochronną od igły w kierunku strzykawki (pod wskazanym na rysunku kątem). Następnie zdjąć nasadkę z igły.

• Trzymając strzykawkę igłą do góry delikatnie naciskać tłok, aby wprowadzić lek w górę strzykawki. W strzykawce nie powinno być powietrza.

• Lek podawać powoli domięśniowo (wstrzyknięcie trwające 1-2 min),

• Po zakończeniu wstrzyknięcia wysunąć igłę ze skóry i uruchomić (aktywować) system osłaniający igłę, stosując jedną z trzech metod:

Usuwanie

Ampułko-strzykawki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.