Repaglinide Teva 2 mg tabletki

Repaglinid jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których hiperglikemia nie może być dłużej właściwie kontrolowana za pomocą diety, zmniejszenia masy ciała i ćwiczeń fizycznych. Repaglinid jest również wskazany w leczeniu skojarzonym z metforminą u dorosłych

z cukrzycą typu 2, u których leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego

wyrównania glikemii.

Leczenie należy rozpocząć jako leczenie wspomagające dietę i wysiłek fizyczny w celu zmniejszenia

stężenia glukozy we krwi wzrastającego po posiłkach.

Dawkowanie

Repaglinid przyjmuje się przed głównymi posiłkami, a dawkowanie jest ustalane indywidualnie w celu uzyskania optymalnej kontroli glikemii. W celu ustalenia najmniejszej, skutecznej dawki, oprócz zwykle stosowanej samokontroli polegającej na pomiarze poziomu cukru we krwi i (lub)

w moczu dokonywanej samodzielnie przez pacjenta, konieczna jest okresowa kontrola glikemii przez

lekarza. Oznaczanie stężenia hemoglobiny glikowanej może również być pomocne w ocenie skuteczności leczenia. Okresowa kontrola jest konieczna w celu wykrycia niewystarczającego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (tzw. nieskuteczność pierwotna) oraz w celu wykrycia zaniku reakcji hipoglikemicznej, która może wystąpić po wstępnym okresie skutecznego działania (tzw. nieskuteczność wtórna).

Krótkotrwałe stosowanie repaglinidu może być skuteczne u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych

jedynie dietą w okresach przejściowego pogorszenia wyrównania metabolicznego.

Dawkowanie początkowe

Dawkowanie powinien ustalić lekarz zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg. Dostosowanie dawki powinno odbywać się stopniowo w odstępach od jednego do dwóch tygodni (na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we krwi). W przypadku zmiany leczenia z innych doustnych leków hipoglikemizujących na repaglinid zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg.

Leczenie podtrzymujące

Największa zalecana dawka jednorazowa wynosi 4 mg przyjmowana z głównymi posiłkami. Nie

należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 16 mg. Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania kliniczne w grupie pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie zostały przeprowadzone.

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na eliminację repaglinidu (patrz punkt 5.2).

Osiem procent jednej dawki repaglinidu jest wydalane przez nerki i klirens osoczowy produktu może ulec zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ wrażliwość na insulinę u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniem czynności nerek jest podwyższona, dawkę produktu leczniczego należy u tych pacjentów ustalać ostrożnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Próby kliniczne w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie zostały przeprowadzone.

Pacjenci osłabieni lub niedożywieni

U pacjentów osłabionych lub niedożywionych należy ostrożnie ustalać dawkę początkową

i podtrzymującą w celu uniknięcia objawów hipoglikemii.

Pacjenci otrzymujący inne doustne produkty lecznicze przeciwcukrzycowe

Pacjentom leczonym innymi lekami hipoglikemizującymi można bezpośrednio zmienić leczenie na repaglinid. Nie istnieje jednak precyzyjnie określona zależność między dawką innych leków hipoglikemizujących, a dawką repaglinidu. Maksymalna zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 1 mg repaglinidu przed głównymi posiłkami.

Możliwe jest stosowanie repaglinidu jednocześnie z metforminą, kiedy leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego wyrównania glikemii. W takiej sytuacji dawkę metforminy należy utrzymać i jednocześnie podawać repaglinid. Dawka początkowa repaglinidu wynosi 0,5 mg przed głównymi posiłkami; dawkę dostosowuje się na podstawie oznaczeń stężenia glukozy we krwi, tak jak w monoterapii repaglinidem.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności repaglinidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Repaglinid należy przyjmować bezpośrednio przed głównymi posiłkami (tj. przed posiłkiem).

Produkt należy przyjmować około 15 minut przed posiłkiem, ale może to być bezpośrednio przed posiłkiem, jak i 30 minut przed nim (np. co oznacza przyjmowanie 2, 3 lub 4 razy na dobę). Pacjenci, którzy pominą posiłek (lub zjedzą dodatkowy) powinni być poinformowani o konieczności pominięcia (lub dodania) dawki leku przed tym posiłkiem.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi substancjami czynnymi należy zapoznać się z

informacjami zawartymi w punktach 4.4 i 4.5 w celu dostosowania dawki.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Cukrzyca typu 1, bez peptydu C.

• Cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (patrz punkt 4.5).

Ogólne

Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, wysiłku fizycznego i zmniejszenia masy ciała.

Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym produktem leczniczym przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, takie jak: gorączka, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, może dojść u niego do zaburzeń wyrównania glikemii. W takich przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i leczenie insuliną.

Hipoglikemia

Repaglinid, podobnie jak większość produktów zwiększających wydzielanie insuliny, może powodować hipoglikemię.

Stosowanie w skojarzeniu z produktami zwiększającymi wydzielanie insuliny

U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi, wywieranego przez lek hipoglikemizujący. Może to być wynikiem postępu choroby lub zmniejszenia reakcji na zastosowany produkt leczniczy. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskuteczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania produkt leczniczy okazuje się nieskuteczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem

wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne.

Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach beta trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej oporności na leki zwiększające wydzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny nie zostały przeprowadzone.

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) lub z tiazolidynodionami Przeprowadzono badania dotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH i z tiazolidynodionami. Jednakże, należy rozważyć korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego.

Stosowanie w skojarzeniu z metforminą

Jednoczesne stosowanie z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ostry zespół wieńcowy

Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu wieńcowego (np. zawału serca), patrz punkt 4.8 i 5.1.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu (patrz punkt 4.5). Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi oraz kontrolować kliniczny stan pacjenta.

Wiele produktów leczniczych wpływa na metabolizm repaglinidu. Lekarz powinien brać pod uwagę możliwe interakcje.

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP2C8, jak również CYP3A4. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników potwierdzają dominującą rolę układu CYP2C8 jako enzymu metabolizującego repaglinid, podczas gdy CYP3A4 ma mniejsze znaczenie, które jednak zwiększa się w przypadku inhibicji układu CYP2C8. Wynika z tego, że metabolizm, a w konsekwencji klirens repaglinidu, może ulec zmianie pod wpływem substancji, które działają hamująco lub indukują aktywność enzymów należących

do cytochromu P-450. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania inhibitorów CYP2C8 lub 3A4 jednocześnie z repaglinidem.

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid może być substratem dla aktywnego wychwytu przez wątrobę (organiczny anion transportujący proteinę OATP1B1). Substancje będące inhibitorami OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać osoczowe stężenie repaglinidu (patrz poniżej).

Następujące substancje mogą zwiększać i (lub) przedłużać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprym, cyklosporyna, deferazyroks, klopidogrel, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), oktreotyd, alkohol i steroidy anaboliczne.

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (600 mg dwa razy dziennie), inhibitora układu CYP2C8

i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC) 8,1-krotnie i C^max 2,4-krotnie. Okres półtrwania zwiększył się z 1,3 godziny do 3,7 godzin, co prawdopodobnie wynika z nasilonego i wydłużonego działania hipoglikemizującego repaglinidu, a stężenie repaglinidu w osoczu w 7 godzinie zwiększyło się po podaniu gemfibrozylu 28,6 razy. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie trimetoprymu (160 mg dwa razy dziennie), umiarkowanego inhibitora układu CYP2C8, i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC), C^max i t^/2 (odpowiednio 1,6, 1,4, 1,2-krotnie) bez statystycznie znamiennego wpływu na stężenie glukozy we krwi. Ten brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy dawkach repaglinidu mniejszych od terapeutycznych. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego połączenia leków nie został ustalony dla dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprymu, jednoczesne stosowanie obu leków nie jest zalecane. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna, silny induktor układu CYP3A4, a także CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu zarówno jako induktor, jak i inhibitor. Siedmiodniowe wstępne leczenie ryfampicyną (600 mg), po którym wprowadzono jednoczesne leczenie repaglinidem (w pojedynczej dawce 4 mg) po kolejnych siedmiu dniach spowodowało zmniejszenie stężenia (AUC) o 50% (wynik jednoczesnej indukcji i inhibicji). Kiedy repaglinid podano w 24 godziny po ostatniej dawce ryfampicyny, zaobserwowano 80% zmniejszenie stężenia (AUC) repaglinidu (wynik wyłącznie indukcji).

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i repaglinidu może zatem spowodować konieczność zmiany

dawki repaglinidu, która powinna być oparta o dokładne pomiary glikemii zarówno na początku leczenia ryfampicyną (ostra inhibicja), w czasie podawania kolejnych dawek (współistnienie indukcji i inhibicji), w czasie odstawienia (jedynie inhibibicja), jak i do około dwóch tygodni po odstawieniu ryfampicyny, kiedy to zanika jej działanie indukujące. Nie można wykluczyć, że inne leki indukujące, takie jak: fentyoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, będą miały podobne działanie.

Wpływ ketokonazolu, silnego kompetycyjnego inhibitora układu CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu został zbadany u zdrowych ochotników. Równoczesne podanie 200 mg ketokonazolu zwiększyło AUC i C^max repaglinidu 1,2-krotnie, podczas gdy profile glikemii przy jednoczesnym podawaniu (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu) były zmienione o mniej niż 8%. Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora układu CYP3A4, również zostało zbadane u zdrowych ochotników i zwiększyło AUC 1,4-krotnie. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu na poziom glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach równoczesne podanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, nieznacznie zwiększyło AUC repaglinidu 1,4-krotnie i C^max 1,7-krotnie oraz zwiększyło średnie przyrostowe osoczowe AUC insuliny 1,5-krotnie i stężenie maksymalne 1,6-krotnie. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest wyjaśniony.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie repaglinidu

(w pojedynczej dawce 0,25 mg) i cyklosporyny (w powtarzanej dawce 100 mg) zwiększało C^max repaglinidu 1,8-krotnie i AUC repaglinidu 2,5-krotnie. Dopóki nie ustalono interakcji między cyklosporyną i repaglinidem w dawce większej niż 0,25 mg, jednoczesne podawanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jednak takie połączenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność

i kontrolować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, jednoczesne podanie deferazyroksu (30 mg/kg masy ciała na dobę, przez 4 dni), umiarkowanego inhibitora CYP2C8 i CYP3A4 oraz repaglinidu (w pojedynczej dawce, 0,5 mg) skutkowało 2,3-krotnym zwiększeniem ekspozycji (AUC) (90% CI [2,03-2,63]), 1,6-krotnym (90% CI [1,42-1,84]) zwiększeniem Cmax i małym, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Nie ustalono dotąd interakcji między deferazyroksem i repaglinidem w dawce większej niż 0,5 mg, więc jednoczesne podawanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jednak takie skojarzenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, jednoczesne podanie klopidogrelu (inhibitor CYP2C8) skutkowało 5,1-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu (AUC0–∞) przy dawce nasycającej klopidogrelu 300 mg i 3,9-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu przy ciągłym, dziennym podawaniu 75 mg klopidogrelu, a także małym, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Ponieważ u tych pacjentów profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie został ustalony, należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu

z repaglinidem. Jeżeli jednak takie skojarzenie jest niezbędne, należy starannie kontrolować stężenie glukozy we krwi oraz prowadzić ścisłe monitorowanie stanu klinicznego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.

Jednoczesne stosowanie repaglinidu z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub symwastatyną, które są metabolizowane przez CYP3A4, nie miało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne repaglinidu.

Repaglinid nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny ani warfaryny w stanie stacjonarnym podczas podawania go zdrowym ochotnikom. Na tej podstawie wydaje się, że zmiana dawkowania digoksyny, teofiliny czy warfaryny nie jest konieczna

w przypadku jednoczesnego podawania repaglinidu.

Następujące substancje mogą zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: doustne produkty lecznicze antykoncepcyjne, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne.

W przypadku zastosowania lub odstawienia wymienionych produktów leczniczych u pacjenta otrzymującego repaglinid, należy starannie kontrolować stan pacjenta, ze względu na możliwość zmian w wyrównaniu glikemii.

Należy rozważyć możliwe interakcje, gdy repaglinid jest podawany równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które są wydzielane, tak jak repaglinid, głównie z żółcią.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji u dzieci i młodzieży nie zostały przeprowadzone.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet w ciąży. Stosowanie repaglinidu w ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet karmiących piersią. Stosowanie repaglinidu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Płodność

Dane otrzymane z testów przeprowadzonych na zwierzętach, badających wpływ na rozwój zarodka, płodu oraz potomstwa, podobnie jak przenikanie leku do mleka, zostały opisane w punkcie 5.3.

Repaglinid nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania

maszyn.

Pacjenci powinni być uprzedzeni o konieczności podjęcia odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo wyraźne lub nie występują, lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest w ogóle prowadzenie pojazdów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zmiany stężenia glukozy we krwi, np. hipoglikemia. Występowanie takich reakcji zależy od czynników osobniczych, jak nawyki żywieniowe, dawka leku, wysiłek fizyczny oraz stres.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W trakcie stosowania repaglinidu i innych leków hipoglikemizujących obserwowano następujące działania niepożądane. Częstość ich występowania określono jako: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000); nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

*patrz punkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje uczuleniowe

Uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja immunologiczna, taka

jak zapalenie naczyń.

Zaburzenia refrakcji

Zaobserwowano, że zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodować chwilowe zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia. Takie zaburzenia stwierdzono u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem. Żaden z tych przypadków nie był przyczyną odstawienia repaglinidu w trakcie badań klinicznych.

Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Stwierdzono odosobnione przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w czasie leczenia repaglinidem. Większość przypadków miała łagodny i krótkotrwały przebieg oraz bardzo niewielu pacjentów zaprzestało leczenia ze względu na zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzono ciężką niewydolność wątroby.

Nadwrażliwość

Mogą wystąpić odczyny skórne z powodu nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki

i pokrzywki. Z powodu różnic w budowie chemicznej nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfynylomocznika.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Repaglinid był podawany w dawkach zwiększanych w odstępach tygodniowych od 4 do 20 mg cztery razy na dobę w okresie 6 tygodni. Nie zaobserwowano objawów sugerujących, że lek nie jest bezpieczny. Ponieważ w badaniu zabezpieczono uczestników przed hipoglikemią poprzez zwiększenie podaży węglowodanów, należy uznać, że względne przedawkowanie może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i wystąpienia objawów hipoglikemii (zawroty głowy, poty, drżenie, ból głowy itd.). W razie wystąpienia takich dolegliwości należy podjąć odpowiednie działania w celu znormalizowania niskiego poziomu glukozy (doustne podanie węglowodanów). Hipoglikemię o cięższym przebiegu, z drgawkami, utratą przytomności lub śpiączką, należy leczyć dożylnym podaniem roztworu glukozy.