Itovebi 3 mg tabletki powlekane

Produkt leczniczy Itovebi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora estrogenowego (ER-dodatnim) i niewykazującym ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym), oraz mutacją PIK3CA,

w przypadku progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia hormonalnego leczenia adjuwantowego (patrz punkt 5.1).

U pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem CDK 4/6 w ramach leczenia (neo)adjuwantowego musi nastąpić co najmniej 12-miesięczny odstęp między zakończeniem leczenia inhibitorem CDK 4/6 a wykryciem nawrotu choroby.

U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn hormonoterapię należy stosować

w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

Leczenie produktem leczniczym Itovebi powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

Do leczenia produktem leczniczym Itovebi należy kwalifikować pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi na podstawie obecności co najmniej jednej mutacji PIK3CA w próbce guza lub osocza wykrytej przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu (patrz punkt 5.1).

Jeżeli dany wyrób medyczny do IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy użyć innej zwalidowanej metody analitycznej. Jeżeli mutacja nie zostanie wykryta w próbce jednego rodzaju tkanki, może zostać wykryta w próbce innego rodzaju tkanki, jeśli jest dostępna.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Itovebi wynosi 9 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Produkt leczniczy Itovebi należy podawać w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem. Zalecana dawka palbocyklibu wynosi 125 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu, co stanowi pełny cykl trwający 28 dni. Zalecana dawka fulwestrantu wynosi 500 mg, podawana domięśniowo w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz w miesiącu. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) palbocyklibu i fulwestrantu.

Leczenie produktem leczniczym Itovebi kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym oraz mężczyzn powinno obejmować również stosowanie agonisty LHRH zgodnie z lokalną praktyką kliniczną.

Czas trwania leczenia

Zaleca się, aby leczenie produktem leczniczym Itovebi kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Opóźnienie lub pominięcie dawki

Przepisaną dawkę leku należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Itovebi, można ją przyjąć w ciągu 9 godzin od zwykłej pory przyjmowania leku. Jeśli upłynie ponad 9 godzin dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć.

Następnego dnia produkt leczniczy Itovebi należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Itovebi u pacjenta wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować tego dnia dodatkowej dawki. Następnego dnia pacjent powinien wznowić leczenie według zwykłego schematu dawkowania, przyjmując dawkę o zwykłej porze.

Modyfikacje dawki

W razie wystąpienia działań niepożądanych postępowanie może wymagać czasowego wstrzymania podawania, zmniejszenia dawki lub zaprzestania podawania produktu leczniczego Itovebi. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1: Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Na podstawie oceny klinicznej stanu pacjenta przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego dawkę produktu leczniczego Itovebi można ponownie zwiększyć do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 9 mg. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 2–4.

Hiperglikemia

Tabela 2: Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia hiperglikemii

• Modyfikacja dawki produktu leczniczego Itovebi nie jest konieczna.

• Rozważyć modyfikację diety (np. dieta niskowęglowodanowa) i zapewnić odpowiednie nawodnienie.

• Rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowego^b w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hiperglikemii^c.

• Przerwać podawanie produktu leczniczego Itovebi do czasu zmniejszenia stężenia glukozy na czczo do ≤160 mg/dl

• Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe^b.

• Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w tej samej dawce.

• Jeśli stężenie glukozy na czczo utrzymuje się na poziomie

• Przerwać podawanie produktu leczniczego Itovebi.

• Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe^b.

• W razie potrzeby podać odpowiednie nawodnienie.

• Jeśli stężenie glukozy na czczo zmniejszy się do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) w ciągu 7 dni, wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w tej samej dawce.

• Jeśli stężenie glukozy na czczo zmniejszy się do ≤160 mg/dl, (≤8,9 mmol/l) w ciągu ≥8 dni, należy wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w dawce mniejszej o jeden

• Jeśli stężenie glukozy na czczo >250 do 500 mg/dl (>13,9-27,8 mmol/l) powróci w ciągu 30 dni, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Itovebi do czasu zmniejszenia stężenia glukozy na czczo do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l). Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w dawce

• Przerwać podawanie produktu leczniczego Itovebi.

• Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe^b.

• Określić niedobór płynów i ketozę oraz zastosować

• Jeśli stężenie glukozy na czczo zmniejszy się do ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l), wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w dawce niższej o jeden poziom (patrz Tabela 1).

• Jeśli stężenie glukozy na czczo >500 mg/dl (>27,8 mmol/l) powróci w ciągu 30 dni, należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Itovebi.

Zapalenie jamy ustnej

Tabela 3: Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej

• Modyfikacja dawki produktu leczniczego Itovebi nie jest konieczna.

• Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie (np. płukanie jamy ustnej z zastosowaniem kortykosteroidów) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Itovebi do czasu

• Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie farmakologiczne. Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w tej samej dawce.

• W przypadku nawracającego zapalenia jamy ustnej Stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Itovebi do czasu zmniejszenia nasilenia objawów do Stopnia ≤1., a

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Itovebi do czasu

• Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie farmakologiczne. Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w dawce mniejszej o jeden poziom (patrz Tabela 1).

• Trwale odstawić produkt leczniczy Itovebi.

Inne działania niepożądane

Tabela 4: Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych

• Modyfikacja dawki produktu leczniczego Itovebi nie jest konieczna.

• Jeśli istnieją wskazania kliniczne rozważyć przerwanie

• Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w tej samej dawce.

• Przerwać stosowanie produktu leczniczego Itovebi do czasu

• Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w tej samej dawce lub dawce mniejszej o jeden poziom, na podstawie oceny klinicznej (patrz Tabela 1).

• Przerwać stosowanie produktu leczniczego Itovebi do czasu

• Wznowić stosowanie produktu leczniczego Itovebi w dawce

• Trwale odstawić produkt leczniczy Itovebi.

Szczególne populacje

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Itovebi u dzieci i

młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Itovebi u pacjentów w wieku ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku

≥65 lat są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Itovebi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min wg wzoru CKD-EPI) wynosi 6 mg doustnie raz na dobę, a w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR <30 ml/min wg wzoru CKD-EPI) wynosi 3 mg doustnie raz na dobę. Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60 do <90 ml/min) nie jest wymagane.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >GGN do ≤1,5 × GGN lub aktywność AST >GGN i stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN) nie jest wymagane. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Itovebi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Itovebi jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1.

Hiperglikemia

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Itovebi u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagających ciągłego leczenia przeciwcukrzycowego, ponieważ pacjentów tych nie włączono do badania INAVO120. Tylko 1 pacjent z cukrzycą typu 2

został włączony do ramienia z produktem leczniczym Itovebi badania INAVO120, co należy wziąć pod uwagę przepisując produkt leczniczy Itovebi pacjentom z cukrzycą. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensywniejszego leczenia przeciwcukrzycowego i częstszego oznaczania stężenia glukozy na czczo w trakcie leczenia produktem leczniczym Itovebi. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Itovebi do czasu uzyskania optymalnego stężenia glukozy na czczo.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Itovebi należy rozważyć konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu hiperglikemii.

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi często zgłaszano przypadki hiperglikemii. Występowały ciężkie przypadki hiperglikemii, w tym kwasica ketonowa z powikłaniami zakończonymi zgonem.

W badaniu INAVO120 postępowanie w przypadku wystąpienia hiperglikemii obejmowało podawanie leczenia przeciwcukrzycowego i dostosowywanie dawki produktu leczniczego Itovebi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.8). Insulina krótkodziałająca może być stosowana jako leczenie doraźne w hiperglikemii. Doświadczenie dotyczące stosowania insuliny u pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi jest ograniczone. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania leków przeciwcukrzycowych (np. insuliny, pochodnych sulfonylomocznika), jeśli były stosowane do leczenia hiperglikemii przed przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania produktu leczniczego Itovebi.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Itovebi należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. nadmiernym pragnieniu, częstszym oddawaniu moczu, niewyraźnym widzeniu, uczuciu splątania, trudnościach w oddychaniu lub zwiększonym apetycie, któremu towarzyszy utrata masy ciała) oraz o konieczności natychmiastowego kontaktu z fachowym personelem medycznym, jeśli te objawy wystąpią. Należy utrzymywać optymalny poziom nawodnienia zarówno przed jak i w trakcie leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Itovebi oraz w trakcie leczenia w regularnych ^{odstępach czasu u pacjentów należy oznaczać stężenie glukozy na czczo (FPG lub FBG) i HbA}1C (patrz Tabela 5). Należy rozważyć rozpoczęcie monitorowania stężenia glukozy na czczo w domu w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hiperglikemii, lub u których występuje hiperglikemia. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hiperglikemii można rozważyć premedykację metforminą. Wszystkich pacjentów należy poinstruować o konieczności zmiany stylu życia (np. modyfikacji diety, aktywności fizycznej).

Tabela 5: Harmonogram monitorowania stężenia glukozy na czczo i HbA1C

Zapalenie jamy ustnej

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 4.8). W zależności od nasilenia zapalenia jamy ustnej można przerwać podawanie produktu leczniczego Itovebi, zmniejszyć dawkę lub trwale zakończyć leczenie (patrz Tabela 3).

W badaniu INAVO120 jako profilaktykę zapalenia jamy ustnej zalecano stosowanie płynów do płukania jamy ustnej na bazie kortykosteroidów. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem, profilaktykę obejmującą deksametazon lub triamcynolon stosowano odpowiednio u 19,1% i 1,2% pacjentów.

Po wystąpieniu pierwszych objawów zapalenia jamy ustnej pacjentom należy zalecić stosowanie bezalkoholowego płynu do płukania jamy ustnej na bazie kortykosteroidów oraz unikanie płukania jamy ustnej płynami zawierającymi alkohol lub nadtlenek wodoru, ponieważ może to zaostrzyć stan pacjenta (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć modyfikację diety (np. unikanie pikantnych pokarmów).

Stosowanie u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem CDK 4/6

Dane na temat skuteczności leczenia produktem leczniczym Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem CDK 4/6 w ramach leczenia (neo)adjuwantowego są bardzo ograniczone. W tej grupie pacjentów skuteczność może być mniejsza.

Laktoza

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Sód

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się

za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych. Inhibitory i induktory CYP

Wyniki badań klinicznych wykazały, że główne metabolity inawolisybu nie są metabolizowane przez enzymy CYP, oraz że głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza. Sugeruje to niskie prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji między inawolisybem a inhibitorami lub induktorami CYP.

Substraty CYP

Inawolisyb indukuje CYP3A i jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A w warunkach in vitro. W związku z tym inawolisyb należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takimi jak alfentanyl, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, chinidyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ inawolisyb może zwiększać lub zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na te substraty.

Ponadto inawolisyb indukuje CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro.

W związku z tym inawolisyb należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych enzymów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. paklitakselem, warfaryną, fenytoiną, S-mefenytoiną), ponieważ inawolisyb może zmniejszać ich ekspozycję ogólnoustrojową i w konsekwencji prowadzić do zmniejszenia skuteczności.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety

Pacjentkom należy zalecić stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Itovebi i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Itovebi.

Mężczyźni

Nie wiadomo czy inawolisyb jest obecny w nasieniu. Aby uniknąć potencjalnego narażenia płodu w czasie ciąży, pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym lub w ciąży powinni stosować prezerwatywę podczas leczenia produktem leczniczym Itovebi i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Itovebi.

Ciąża

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Itovebi należy sprawdzić czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w ciąży należy wyraźnie poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inawolisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Itovebi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy inawolisyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Itovebi i przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Itovebi.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu inawolisybu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że inawolisyb może wpływać na płodność u kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Itovebi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia produktem leczniczym Itovebi zgłaszano zmęczenie.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Itovebi były: hiperglikemia (59,9%), zapalenie jamy ustnej (51,2%), biegunka (48,1%), małopłytkowość (48,1%), zmęczenie (37,7%), niedokrwistość (37%), nudności (27,8%), zmniejszenie

apetytu (23,5%), wysypka (22,8%), ból głowy (21%), zmniejszenie masy ciała (17,3%), wymioty

(14,8%) i zakażenie dróg moczowych (13%).

Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Itovebi były: niedokrwistość (1,9%), biegunka (1,2%) i zakażenie dróg moczowych (1,2%).

Trwałe odstawienie produktu leczniczego Itovebi ze względu na działanie niepożądane miało miejsce u 3,1% pacjentów. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego odstawienia produktu leczniczego Itovebi były: hiperglikemia (1,2%), zapalenie jamy ustnej (0,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (0,6%) i zmniejszenie masy ciała (0,6%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zebrane na podstawie danych uzyskanych od 162 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi, którzy otrzymywali produkt leczniczy Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem w randomizowanym badaniu fazy III INAVO120 oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, zostały wymienione według klasyfikacji układów i

narządów MedDRA w Tabeli 6. Mediana czasu trwania terapii produktem leczniczym Itovebi w

momencie analizy wyniosła 9,2 miesiąca (zakres: 0 do 38,8 miesiąca).

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od występujących najczęściej. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 6: Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperglikemia

W badaniu INAVO120 hiperglikemię dowolnego stopnia zgłoszono u 59,9% pacjentów leczonych

produktem leczniczym Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem; zdarzenia Stopnia 2. i

3. zgłoszono odpowiednio u 38,3% i 5,6% pacjentów (według CTCAE w wersji 5.0). Wśród pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, częstość występowania nowych przypadków hiperglikemii była największa podczas pierwszych dwóch miesięcy leczenia, a mediana czasu do pojawienia się pierwszych objawów wyniosła 7 dni (zakres: 2 do 955 dni).

Spośród 97 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem i u których wystąpiła hiperglikemia, 74,2% (72/97) otrzymywało leki przeciwcukrzycowe, w tym inhibitory SGLT2, tiazolidynodiony i inhibitory DPP-4, w ramach profilaktyki lub leczenia hiperglikemii. Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe otrzymywało metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami

przeciwcukrzycowymi (tj. insuliną, inhibitorami DPP-4 i pochodnymi sulfonylomocznika); a 11,3%

(11/97) otrzymywało insulinę (patrz punkt 4.4).

U pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo >160 mg/dl (>8,9 mmol/l), u których nastąpiła poprawa stężenia glukozy we krwi na czczo o co najmniej jeden poziom (patrz Tabela 2) (n=52), mediana czasu do poprawy wyniosła 8 dni (zakres: 2 do 43 dni).

Hiperglikemia była przyczyną wstrzymania podawania produktu leczniczego Itovebi u 27,8% pacjentów, zmniejszenia dawki produktu leczniczego Itovebi u 2,5% pacjentów i trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Itovebi u 1,2% pacjentów.

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej zgłoszono u 51,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem; zdarzenia Stopnia 1. zgłoszono u 32,1% pacjentów, zdarzenia Stopnia 2. u 13,6% pacjentów, a zdarzenia Stopnia 3. u 5,6% pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiło zapalenie jamy ustnej, mediana czasu do pojawienia się pierwszych objawów wyniosła 13 dni (zakres: 1 do 610 dni).

Zapalenie jamy ustnej było przyczyną wstrzymania podawania produktu leczniczego Itovebi u 9,9% pacjentów, zmniejszenia dawki produktu leczniczego Itovebi u 3,7% pacjentów i trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Itovebi u 0,6% pacjentów.

W leczeniu zapalenia jamy ustnej 24,1% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem, stosowało płyn do płukania jamy ustnej zawierający deksametazon (patrz punkt 4.4).

Biegunka

Biegunkę zgłoszono u 48,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem; zdarzenia Stopnia 1. zgłoszono u 27,8% pacjentów, zdarzenia Stopnia

2. u 16,7% pacjentów, a zdarzenia Stopnia 3. u 3,7% pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiła biegunka, mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wyniosła 15 dni (zakres: 2 do 602 dni).

Biegunka prowadziła do wstrzymania podawania produktu leczniczego Itovebi u 6,8% pacjentów, do zmniejszenia dawki produktu leczniczego Itovebi u 1,2% pacjentów i nie doprowadziła do przerwania leczenia produktem leczniczym Itovebi u żadnego pacjenta.

W celu leczenia objawów leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid) stosowano u 28,4% pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Itovebi w skojarzeniu z palbocyklibem i fulwestrantem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Itovebi, porównująca pacjentów w wieku

≥65 lat (14,8%) z młodszymi pacjentami (85,2%), wskazuje na większą częstość modyfikacji dawki

produktu leczniczego Itovebi lub przerywania leczenia (79,2% w porównaniu z 68,1%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa dawka produktu leczniczego Itovebi podana w badaniu INAVO120 wyniosła 18 mg u jednego pacjenta. To zdarzenie w postaci przypadkowego przedawkowania ustąpiło w ciągu jednej doby i nie wymagało leczenia ani nie prowadziło do modyfikacji dawki któregokolwiek z badanych leków.

Pacjenci, u których wystąpi przedawkowanie, wymagają ścisłego nadzoru i wdrożenia leczenia wspomagającego. Nie istnieje znane antidotum dla produktu leczniczego Itovebi.