Welireg 40 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XX74

Mechanizm działania

Belzutyfan jest inhibitorem czynnika transkrypcyjnego indukowanego niedotlenieniem 2 alfa (ang. HIF-2α, hypoxia-inducible factor 2 alpha). Przy prawidłowych stężeniach tlenu HIF-2α jest

celem degradacji przez białko VHL. Zaburzenie funkcji białka VHL prowadzi do akumulacji HIF-2α.

W konsekwencji HIF-2α przemieszcza się do jądra komórkowego i reguluje ekspresję genów

związanych z proliferacją komórek, angiogenezą i wzrostem guza. Belzutyfan wiąże się z HIF-2α

i w warunkach niedotlenienia lub zaburzenia funkcji białka VHL blokuje interakcje HIF-2α-HIF-1β,

co prowadzi do ograniczonej transkrypcji i ekspresji genów docelowych HIF-2α. Działanie farmakodynamiczne

Stężenia erytropoetyny (ang. EPO, erythropoietin) krążącej w osoczu były monitorowane u pacjentów jako farmakodynamiczny marker inhibicji HIF-2α. Zaobserwowano, że redukcje stężenia EPO były zależne od dawki/ekspozycji i wykazywały efekt plateau po redukcji przy ekspozycjach osiąganych

przy dawkach powyżej 120 mg raz na dobę. Maksymalna supresja EPO wystąpiła po dwóch tygodniach regularnego podawania dawki belzutyfanu (średni procentowy spadek względem wartości wyjściowej wyniósł około 60%). Średnie stężenia EPO stopniowo powracały do wartości wyjściowych po 12 tygodniach leczenia.

W zalecanej dawce (120 mg raz na dobę) belzutyfanu nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na odstęp QTc.

Skuteczność kliniczna

Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC)

Skuteczność leczenia belzutyfanem oceniono w badaniu LITESPARK-005, prowadzonym metodą

otwartej próby, randomizowanym badaniu klinicznym Fazy III z grupą kontrolną przyjmującą

aktywne leczenie, mającym na celu porównanie belzutyfanu z ewerolimusem u 746 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami jasnokomórkowym rakiem nerkowokomórkowym, który ulegał progresji pomimo zastosowania leczenia skojarzonego lub

sekwencyjnego inhibitorami punktu kontrolnego PD-1/L1 oraz terapii ukierunkowanych na receptor VEGF. Pacjenci mogli otrzymać maksymalnie trzy wcześniejsze schematy leczenia, a ich choroba musiała być mierzalna zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. RECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), wersja 1.1. Z badania wykluczono pacjentów

z niedotlenieniem, aktywnymi przerzutami do OUN i klinicznie istotną chorobą serca. Pacjentów losowo przydzielono w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej 120 mg belzutyfanu lub 10 mg

ewerolimusu podawanych doustnie raz na dobę. Randomizacja była stratyfikowana według kategorii ryzyka Międzynarodowego Konsorcjum Baz Danych Przerzutowego Raka Nerkowokomórkowego

(ang. IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium) (rokowanie korzystne albo pośrednie albo niekorzystne) oraz liczby zastosowanych wcześniej schematów leczenia ukierunkowanego na receptor VEGF (1 w porównaniu z 2-3).

Pacjenci byli poddawani ocenie radiologicznej w 9. Tygodniu licząc od daty randomizacji, następnie

co 8 tygodni do 49. Tygodnia i co 12 tygodni od tego momentu.

Spośród 746 pacjentów biorących udział w badaniu LITESPARK-005, 369 pacjentów otrzymało dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF. Do wyjściowych cech charakterystycznych tych pacjentów należały: mediana wieku 63 lata

(zakres: od 33 do 82 lat), 40% osób w wieku 65 lat lub starszych; 11% w wieku 75 lat lub starszych; 79% mężczyzn; 78% osób rasy białej, 12% pochodzenia azjatyckiego; 1% czarnoskórych lub Afroamerykanów; 42% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0 i 56%

z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1. Wcześniejsze linie leczenia: 17%

pacjentów miało 2, 81% miało 3 i 2% miało 4 wcześniejsze linie leczenia. Rozkład pacjentów według kategorii ryzyka IMDC był następujący: 22% z korzystnym rokowaniem, 66% z pośrednim rokowaniem i 12% z niekorzystnym rokowaniem.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. PFS, progression free survival,) mierzony przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 i przeżycie całkowite (ang. OS, overall survival). Drugorzędowymi punktami końcowymi

oceny skuteczności były odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. ORR, objective response

rate) i czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie (ang. DOR, duration of response) mierzone przez BICR zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1.

W całej populacji badanie wykazało statystycznie istotne poprawy w zakresie PFS (HR: 0,75

[95% CI 0,63; 0,90], wartość p 0,00077) i ORR (21,9% w porównaniu z 3,5%; wartość p < 0,00001) u pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej belzutyfan w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus na podstawie wstępnie określonej analizy pośredniej (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,5 miesiąca [zakres: od 0,2 do 31,8 miesiąca]).

W Tabeli 3 przedstawiono główne kryteria oceny skuteczności w podgrupie pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF w badaniu LITESPARK-005. Krzywe KM dla PFS i OS przedstawiono na

Rycinach 1 i 2.

otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-(L)1 i co najmniej dwie terapie ukierunkowane na VEGF

^* Na podstawie pierwszej wstępnie określonej analizy pośredniej (mediana czasu trwania obserwacji

wynosząca 13,2 miesiąca), zgodnie z oceną BICR

† Na podstawie metody limitu iloczynowego (Kaplana-Meiera) dla danych ocenzurowanych

‡ Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa

^¶ Na podstawie analizy końcowej (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 18,9 miesiąca)

+ Oznacza utrzymującą się odpowiedź

NU = nie uzyskano

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi (ang. TTR, time to response,) wynosiła 3,7 miesiąca

(zakres: 1,7-16,6) w grupie przyjmującej belzutyfan i 3,0 miesiąca (zakres: 1,8-5,4) w grupie przyjmującej ewerolimus (mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,5 miesiąca) w podgrupie pacjentów, którzy otrzymali dwie lub więcej linie leczenia zawierające inhibitor PD-L(1) i co najmniej

dwie terapie ukierunkowane na VEGF w badaniu LITESPARK-005.

* Mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 13,2 miesiąca

* Mediana czasu trwania obserwacji wynosząca 18,9 miesiąca

Badanie kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów z guzami związanymi z chorobą von Hippel-Lindau (VHL)

Skuteczność leczenia belzutyfanem oceniono w badaniu LITESPARK-004, badaniu klinicznym

Fazy II prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 61 pacjentów z chorobą VHL, u których występował co najmniej jeden mierzalny guz lity (zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1) zlokalizowany w nerce i którzy nie wymagali natychmiastowego zabiegu chirurgicznego. Pacjenci

mogli również mieć inne nowotwory związane z chorobą VHL, takie jak naczyniaki krwionośne zarodkowe OUN oraz pNET. Pacjenci otrzymywali belzutyfan w dawce 120 mg raz na dobę. Pacjenci byli poddawani ocenie radiologicznej po około 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 12 tygodni. Leczenie prowadzono do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Wymagane było, aby pacjenci mieli wynik oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszący 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów,

u których występowały jakiekolwiek dowody choroby z przerzutami, zarówno raka nerkowokomórkowego, jak i innych nowotworów związanych z chorobą VHL, którzy wymagali natychmiastowej interwencji chirurgicznej w celu leczenia nowotworu; pacjentów, którzy przeszli

jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego produktu leczniczego oraz pacjentów, których poddano wcześniej leczeniu układowemu z powodu RCC związanego z chorobą VHL.

Do wyjściowych cech charakterystycznych wśród 61 pacjentów włączonych do badania LITESPARK-004 należały: mediana wieku 41 lat, 3,3% osób w wieku 65 lat lub starszych; 52,5% mężczyzn;

90,2% osób rasy białej; 82,0% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 0

i 16,4% z wynikiem oceny stanu sprawności w skali ECOG wynoszącym 1. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów przeszło wcześniej zabiegi chirurgiczne związane z leczeniem raka nerkowokomórkowego. Inne nowotwory związane z chorobą VHL u pacjentów obejmowały zmiany w trzustce (100,0%), z których 36,1% stanowiły nowotwory neuroendokrynne trzustki, naczyniaki

krwionośne zarodkowe OUN (82,0%) oraz naczyniaki siatkówki (19,7%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w leczeniu RCC związanym z chorobą VHL był ORR mierzony w badaniu radiologicznym zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1 przez centralną niezależną komisję weryfikacyjną (ang. IRC, independent review committee). Dodatkowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały DOR i TTR. ORR i DOR w przypadku innych nowotworów związanych z chorobą VHL były oceniane jako drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności.

W Tabeli 4 podsumowano wyniki oceny skuteczności w leczeniu nowotworów RCC związanych

z chorobą VHL w badaniu LITESPARK-004 na podstawie analizy etapowej z medianą czasu trwania

obserwacji wynoszącą 49,7 miesiąca.

Dane dotyczące skuteczności przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 49,7 miesiąca (data odcięcia danych

3 kwietnia 2023 r.)

* Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowita lub odpowiedź częściowa

† Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera

+ Oznacza utrzymującą się odpowiedź

NU = nie uzyskano

Punkty końcowe oceny skuteczności leczenia innych nowotworów związanych z chorobą VHL obejmowały ORR i DOR oceniane przez IRC zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 5.

Dane dotyczące skuteczności przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 49,7 miesiąca (data odcięcia danych

3 kwietnia 2023 r.)

* Odpowiedź: Najlepsza obiektywna odpowiedź jako potwierdzona odpowiedź całkowa lub odpowiedzi częściowa

† Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera

+ Oznacza utrzymującą się odpowiedź

NU = nie uzyskano

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego WELIREG we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów nerki i choroby VHL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Procedura dopuszczenia warunkowego

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

Farmakokinetyka belzutyfanu jest podobna u zdrowych osób i pacjentów z guzami litymi, w tym zaawansowanym RCC. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, symulowana średnia ^{geometryczna (CV%) w stanie stacjonarnym C}max ^{wynosi 1,5 mcg/ml (46%), a AUC}0–24h

wynosi 20,8 mcg•h/ml (64%) u pacjentów leczonych belzutyfanem w dawce 120 mg. Stan stacjonarny

osiągany jest po upływie około 3 dni.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 120 mg belzutyfanu maksymalne stężenia belzutyfanu ^{w osoczu (mediana T}max^{) stwierdzono po 1 do 2 godzin od podania dawki.}

Wpływ pokarmu

Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźnił osiągnięcie maksymalnego stężenia belzutyfanu w osoczu o około 2 godziny, ale nie miał wpływu na ekspozycję (AUC). Po spożyciu ^{wysokotłuszczowego,wysokokalorycznegoposiłku nastąpiło umiarkowane zmniejszenie C}max ^{o 24%,} jednak nie było to istotne klinicznie. Zatem, belzutyfan można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosi 120 l (28,2%). Wiązanie belzutyfanu z białkami osocza wynosi 45%. Stosunek stężenia belzutyfanu

we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,88. Metabolizm

Belzutyfan jest metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Zarówno UGT2B17, jak i CYP2C19 wykazują polimorfizmy genetyczne (patrz

„Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19”).

Ocena in vitro interakcji pomiędzy lekami

Belzutyfan jest substratem UGT2B17, CYP2C19 i CYP3A4. Transport aktywny nie jest istotnym czynnikiem determinującym dyspozycję belzutyfanu. Belzutyfan nie jest inhibitorem enzymów CYP, enzymów UGT ani transporterów, z wyjątkiem MATE2-K i potencjalnie MATE1. Belzutyfan nie indukuje CYP1A2, jednak belzutyfan indukuje CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 w sposób zależny od stężenia (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średni (CV%) klirens wynosi 5,89 l/h (60,6%), a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.

Po podaniu doustnym oznaczonego radioizotopem belzutyfanu zdrowym osobom, około 49,6% dawki

zostało wydalone z moczem, a 51,7% z kałem (głównie w postaci nieaktywnych metabolitów). Około

6% dawki zostało odzyskane w postaci leku macierzystego z moczu.

Liniowość

Cmax w osoczu i ^{AUC zwiększały się proporcjonalnie} w zakresie dawek od 40 mg do 120 mg. Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej belzutyfanu u zdrowych osób i pacjentów

z nowotworem nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w średniej ekspozycji na belzutyfan między osobami z prawidłową czynnością nerek a osobami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ocenianymi na podstawie szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR, estimated glomerular filtration rate)). W dedykowanym badaniu ^{farmakokinetycznym ekspozycja na belzutyfan (AUC}0-INF^{) odpowiedniozmniejszyła się o6%}

i zwiększyła się o 14% u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek przed i po hemodializie (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej belzutyfanu u zdrowych osób i pacjentów

z nowotworem, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w średniej ekspozycji na belzutyfan między osobami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita i AspAT ≤ GGN) a osobami z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT). W dedykowanym badaniu ^{farmakokinetycznym ekspozycja na belzutyfan (AUC}0-INF^{)zwiększyła sięo 52% u pacjentów}

z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). Nie badano pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19

U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 ekspozycja na belzutyfan jest większa, co może zwiększać częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych belzutyfanu i wymaga ścisłego monitorowania (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Belzutyfan jest metabolizowany głównie przez UGT2B17 i CYP2C19. Aktywność tych enzymów różni się u różnych osób z różnymi wariantami genów, co może mieć wpływ na stężenia belzutyfanu. Osoby słabo metabolizujące to osoby, u których stwierdza się bardzo małą lub brak aktywności enzymatycznej. U pacjentów słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17 jak i CYP2C19,

główną drogą eliminacji może być CYP3A4.

Około 15% osób rasy białej, 11% osób pochodzenia latynoskiego, 6% Afroamerykanów, 38% osób pochodzących z Azji Południowej i 69% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez UGT2B17. Około 2% osób rasy białej, 1% osób pochodzenia latynoskiego, 5% Afroamerykanów, 8% osób pochodzących z Azji Południowej i 13% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez CYP2C19. Około 0,4% osób rasy białej, 0,1% osób pochodzenia latynoskiego, 0,3% Afroamerykanów, 3% osób pochodzących z Azji Południowej

i 9% osób pochodzących z Azji Wschodniej to osoby słabo metabolizujące przez UGT2B17 i CYP2C19. Przewidywane częstości występowania w populacji japońskiej osób słabo

metabolizujących przez UGT2B17, CYP2C19 oraz osób słabo metabolizujących zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 wynoszą odpowiednio około 77%, 19% i 15%. Przewidywane częstości występowania w populacji Stanów Zjednoczonych osób słabo metabolizujących przez UGT2B17, CYP2C19 oraz zarówno przez UGT2B17, jak i CYP2C19 wynoszą odpowiednio około 16%, 3%

i 0,5% na podstawie zgłaszanego odsetka populacji Stanów Zjednoczonych reprezentowanego przez

główne rasy/grupy etniczne.

Wpływ słabego metabolizowania przez CYP2C19 i UGT2B17 na ekspozycję belzutyfanu oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej

przewiduje się, że u pacjentów słabo metabolizujących przez CYP2C19, UGT2B17 lub zarówno przez

CYP2C19, jak i UGT2B17 ekspozycje będą odpowiednio 1,3-, 2,7- lub 3,3-krotnie większe (stan ^{stacjonarny AUC}0–24h^{) w porównaniu ztypowym pacjentem referencyjnym (silnie metabolizującym} przez UGT2B17, silnie/średnio silnie metabolizującym przez CYP2C19) po podaniu zalecanej dawki.

Na podstawie analizy zależności pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią nie zaleca się dostosowywania dawki pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania oraz profilu ryzyka do korzyści.

Wpływ wieku, płci, przynależności do grupy etnicznej, rasy i masy ciała

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek (zakres: od 19 do 90 lat), płeć, przynależność do grupy etnicznej, rasa i masa ciała (zakres: od 42,1 do 166 kg) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę belzutyfanu. Potencjalne różnice w ekspozycji pomiędzy rasami są możliwe ze względu na różne częstości występowania enzymów metabolizujących (patrz

„Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci słabo metabolizujący produkt leczniczy przez UGT2B17 i CYP2C19”).

Rdzeń tabletki

Octano-bursztynian hypromelozy Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Mannitol (E421)

Kroskarmeloza sodowa (E468) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b)

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521)

Talk (E553b)

Lak aluminiowy z indygotyną (E132)

Nie dotyczy.

4 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

Blistry aluminium/aluminium.

Opakowanie zawierające 90 (3 pudełka tekturowe po 30 tabletek) tabletek powlekanych.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.