Aklief 50 mcg/g krem

Grupa farmakoterapeutyczna: Retinoidy stosowane miejscowo w leczeniu trądziku, kod ATC: D10AD06

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Aklief zawiera w jednym gramie 50 mikrogramów (mcg/g) (w/w) trifarotenu, który

jest stabilną chemicznie pochodną kwasu terfenylowego o aktywności podobnej do retinoidu. Trifaroten jest silnym agonistą receptora kwasu retinowego γ – RARγ (ang. RARγ - retinoic acid

receptor γ), charakteryzującym się dużą selektywnością wobec tego receptora względem receptorów RARα i RARβ [odpowiednio 50- i 8-krotnie, bez aktywności względem receptora retinoidowego

X - RXR (ang. RXR - retinoic X receptor)].

Ponadto trifaroten moduluje geny docelowe retinoidów (procesy różnicowania i zapalne)

w unieśmiertelnionych keratynocytach i zrekonstruowanym naskórku.

Działanie farmakodynamiczne

Trifaroten wykazał, w modelu Rhino-mouse, silne działanie komedolityczne ze zmniejszeniem liczby zaskórników i znacznym zwiększeniem grubości naskórka. W tym modelu trifaroten wykazał taki sam efekt komedolityczny jak inne znane retinoidy, przy około 10-krotnie mniejszej dawce.

Trifaroten wykazuje również działanie przeciwzapalne i depigmentacyjne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocenę produktu leczniczego Aklief, stosowanego raz na dobę wieczorem przez 12 tygodni, przeprowadzono w dwóch, randomizowanych, wieloośrodkowych, kontrolowanych podłożem badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych; badania te były zaprojektowane w taki sam sposób. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 2420 pacjentów w wieku 9 lat i starszych, z trądzikiem pospolitym na skórze twarzy i tułowia o nasileniu umiarkowanym.

Stopień nasilenia trądziku oceniano za pomocą 5-stopniowej skali ogólnej oceny przez badacza (ang. IGA - Investigator’s Global Assessment) dla skóry twarzy oraz ogólnej oceny przez lekarza (ang. PGA

- Physician’s Global Assessment) dla skóry tułowia, gdzie trądzik pospolity o nasileniu umiarkowanym zdefiniowano jako 3. stopień skali (Tabela 2).

Tabela 2 Skala ogólnej oceny przez badacza i skala ogólnej oceny przez lekarza

W obu podstawowych badaniach były trzy identyczne, równorzędne, pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności: 1) wskaźniki powodzenia określane na podstawie ocen IGA i PGA (odsetek pacjentów z „całkowitym ustąpieniem zmian” lub „prawie całkowitym ustąpieniem zmian”, z poprawą o co najmniej dwa stopnie od wartości wyjściowej) oraz bezwzględna zmiana i procentowa zmiana liczby zmian 2) zapalnych i 3) niezapalnych w 12 tygodniu leczenia względem wartości wyjściowej.

Ogółem 87% pacjentów było rasy białej, a 55% stanowiły kobiety. Trzydziestu czterech pacjentów (1,4%) było w wieku od 9 do 11 lat, 1128 (47%) pacjentów było w wieku od 12 do 17 lat, a 1258 (52%) pacjentów było w wieku 18 lat i starszych. U wszystkich pacjentów występował trądzik pospolity o nasileniu umiarkowanym na skórze twarzy i u 99% pacjentów na skórze tułowia.

Wyjściowo u pacjentów było obecnych od 7 do 200 (średnio 36) zmian zapalnych na twarzy i od 0 do 220 (średnio 38) na tułowiu. Dodatkowo pacjenci mieli 21 do 305 (średnio 52) zmian niezapalnych na twarzy i od 0 do 260 (średnio 46) na tułowiu.

Wskaźniki powodzenia IGA i PGA, średnie bezwzględne i procentowe zmniejszenie liczby zmian trądzikowych od wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia przedstawiono w poniższych tabelach:

Tabela 3 Poprawa stanu trądziku na skórze twarzy w ogólnej ocenie przez badacza i zmiana liczby zmian w 12 tygodniu leczenia (ITT; MI) *

(ITT; MI) *: ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT - intent-to-treat); MI= imputacja wielokrotna (ang. MI – Multiple Imputation);

**Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów

Tabela 4 Poprawa stanu trądziku na skórze tułowia w ogólnej ocenie przez lekarza i zmiana

liczby zmian w 12 tygodniu leczenia (ITT; MI) *

(ITT; MI) *: ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT - intent-to-treat); MI= imputacja wielokrotna (ang. MI – Multiple Imputation);

**Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów

Dzieci

Grupa wiekowa 9 do 11 lat: W badaniach 3 fazy łącznie wzięło udział tylko 34 dzieci, przy czym 19 dzieci wzięło udział w badaniu 18251 a 15 w badaniu 18252. Liczba pacjentów w tej grupie wiekowej była zbyt mała aby udowodnić skuteczność.

Grupa wiekowa 12 do 17 lat: Przeprowadzono badania 3 fazy z udziałem łącznie 1128 dzieci, w wieku od 12 do 17 lat, z trądzikiem pospolitym o nasileniu umiarkowanym, przy czym 573 dzieci wzięło udział w badaniu 18251 a 555 w badaniu 18252.

Wskaźniki powodzenia IGA i PGA, średnie bezwzględne i procentowe zmniejszenie liczby zmian trądzikowych od wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia przedstawiono w poniższych tabelach:

Tabela 5 Poprawa stanu trądziku na skórze twarzy w ogólnej ocenie przez badacza

i zmiana liczby zmian w 12 tygodniu leczenia w grupie wiekowej 12 do 17 lat (ITT;

MI) *

(ITT; MI) *: ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT - intent-to-treat); MI= imputacja wielokrotna (ang. MI – Multiple Imputation);

Tabela 6 Poprawa stanu trądziku na skórze tułowia w ogólnej ocenie przez lekarza i zmiana liczby zmian w 12 tygodniu leczenia w grupie wiekowej 12 do 17 lat (ITT; MI) *

(ITT; MI) *: ITT= populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT - intent-to-treat); MI= imputacja wielokrotna (ang. MI – Multiple Imputation);

Skuteczność długotrwała

W otwartym, trwającym rok badaniu bezpieczeństwa o nazwie „Study 3”, z udziałem 453 pacjentów w wieku 9 lat i starszych, z umiarkowanym trądzikiem pospolitym na skórze twarzy i tułowia, krem Aklief wykazał klinicznie znaczącą poprawę poprzez wzrost wartości wskaźników powodzenia IGA i PGA:

• z 26,6% podczas wizyty w 12 tygodniu leczenia do 65,1% podczas wizyty w 52 tygodniu dla skóry twarzy

• z 38,6% podczas wizyty w 12 tygodniu leczenia do 66,9% podczas wizyty w 52 tygodniu dla skóry

tułowia.

Wskaźniki powodzenia IGA i PGA dla tego samego pacjenta wzrosły z 22,0% w 12 tygodniu leczenia do 57,9% w 52 tygodniu leczenia.

Badanie START

Działanie kremu Aklief na blizny potrądzikowe podczas leczenia trądziku pospolitego zostało zbadane w badaniu START. Badanie START to wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane podłożem badanie z zastosowaniem porównania wewnątrzosobniczego (prawa połowa twarzy w porównaniu z lewą połową twarzy) oceniające liczbę zanikowych blizn potrądzikowych

w ciągu 24 tygodni leczenia.

Badanie START obejmowało głównie uczestników z umiarkowanym trądzikiem na początku badania (ponad 90% uczestników z wynikiem IGA 3). U 121 uczestników badania nasilenie zanikowych blizn potrądzikowych było w większości łagodne i umiarkowane na obu połowach twarzy według ogólnej oceny blizn dokonanej przez badacza (ang. Scar Global Assessment).

Mediana wieku wszystkich badanych wynosiła 22 lata (przy minimalnym wieku 17 lat, maksymalnym wieku 34 lat). Większość badanych (102 [84,3%]) były to osoby dorosłe (≥18 lat), kobiety (88 [72,7%] badanych), rasy białej (97 [80,2%]) i innej niż populacja hiszpańska bądź latynoska (95 [78,5%]).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była bezwzględna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej liczby zanikowych blizn potrądzikowych na połowie twarzy w 24. tygodniu. Całkowita liczba zanikowych blizn potrądzikowych znacząco się zmniejszyła po stosowaniu produktu leczniczego Aklief w porównaniu do podłoża (patrz Tabela 7).

Tabela 7: Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej liczby zanikowych blizn potrądzikowych w 24. tygodniu po uwzględnieniu brakujących danych przy użyciu wielokrotnej imputacji przy założeniu losowego braku danych (populacja ITT)

Statystyki opisowe wykazały, że liczbowo trifaroten działał lepiej w przypadku blizn zanikowych

o wielkości 2-4 mm w porównaniu z bliznami zanikowymi >4 mm.

Wchłanianie

Wchłanianie trifarotenu z kremu Aklief oceniano w badaniu z udziałem pacjentów dorosłych i dzieci (w wieku 10-17 lat) z trądzikiem pospolitym. Pacjentom nakładano około 2 g kremu Aklief raz na dobę przez okres 30 dni na twarz, ramiona, klatkę piersiową i górną część pleców.

Ogólnie poziomy ogólnoustrojowej ekspozycji były niskie i podobne wśród osób dorosłych i populacji

pediatrycznej.

Po 4 tygodniach leczenia, u siedmiu z dziewiętnastu (37%) dorosłych pacjentów stwierdzono mierzalne stężenia trifarotenu w osoczu. Cmax mieściło się w zakresie od poniżej granicy oznaczalności (ang. LOQ - limit of quantification,) <5 pg/mL do 10 pg/mL, a AUC 0-24h wahało się od 75 do 104 pg.hr/mL.

Trzech z siedemnastu (18%) pacjentów pediatrycznych wykazało mierzalną ekspozycję ogólnoustrojową. Cmax mieściło się w zakresie od poniżej granicy oznaczalności (ang. LOQ - limit of quantification,) <5 pg/mL do 9 pg/mL, a AUC 0-24h wahało się od 89 do 106 pg.hr/mL.

Stan stacjonarny uzyskano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci po 2 tygodniach stosowania miejscowego. W przypadku długotrwałego stosowania nie przewiduje się kumulacji leku.

Dystrybucja

Trifaroten wnika w głąb skóry zgodnie z rozkładem wykładniczym od warstwy rogowej naskórka do

naskórka i skóry właściwej.

W badaniu in vitro wykazano, że trifaroten jest w ponad 99,9% związany z białkami osocza. Nie zaobserwowano znaczącego wiązania trifarotenu z erytrocytami.

Metabolizm

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych enzymów CYP450 wykazano, że trifaroten jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP2B6.

Potencjalne interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że krem Aklief w stężeniach osiąganych ogólnoustrojowo po podaniu miejscowym nie hamował izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) takich jak: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 i nie indukował CYP1A2, 2B6 ani 3A4.

Badania in vitro wykazały, że krem Aklief w stężeniach osiąganych ogólnoustrojowo po podaniu miejscowym nie hamował transporterów wychwytu MATE, OATP, OAT lub OCT ani transporterów typu efflux BCRP, PgP, BSEP lub MPR.

Alantoina

Simulgel 600 PHA (kopolimer akryloamidu i sodu akryloilodimetylotaurynianu, izoheksadekan, polisorbat 80 (E433), sorbitanu oleinian)

Cyklometykon Etanol 96% Fenoksyetanol

Glikol propylenowy (E1520)

Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha

Woda oczyszczona

Nie dotyczy.

2 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego: 6 miesięcy.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Tuba [5 g]

Tuba aluminiowa laminowana (LDPE/Aluminium/HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP). Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

Pojemnik hermetyczny wielodawkowy z pompką

[15 g, 30 g, 75 g]

Biała hermetyczna butelka z polipropylenu (PP) / polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zamknięta białą pompką z polipropylenu (PP) i białą nasadką z polipropylenu (PP).

Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

Wielkości opakowań: 1 tuba zawierająca 5 g kremu; 1 pojemnik hermetyczny wielodawkowy

z pompką zawierający 15 g, 30 g lub 75 g kremu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.