Orkambi 200 mg + 125 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Orkambi 200 mg + 125 mg
Tabletki Orkambi wskazane są w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF.
Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR.
Dawkowanie
Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych
| Wiek | Moc | Dawka (co 12 godzin) | |
| Rano | Wieczorem | ||
| 6 do <12 lat | lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg | 2 tabletki | 2 tabletki |
| 12 lat i starsi | lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg | 2 tabletki | 2 tabletki |
Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia.
Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2).
Pominięcie dawki
Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A. Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2).
Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A
| Wiek | Moc | 1. tydzieńleczenia | Od 2. tygodnia |
| 6 do <12 lat | lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg | 1 tabletkana dobę | Począwszy od 8. doby należy stosować zalecaną dawkędobową |
| 12 lat i starsi | lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg |
Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie
w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po wznowieniu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.
Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu,
po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 3).
Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów
z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby
| Wiek | Moc | Całkowita dawka dobowa | |||
| Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha) | Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha) | ||||
| Rano | Wieczorem | Rano | Wieczorem | ||
| 6 do <12 lat | lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg | 2 tabletki | 1 tabletka | 1 tabletka lubrzadziej* | 1 tabletkalub rzadziej* |
| 12 lat istarsi | lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg | ||||
* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji; częstość podawania można zmniejszyć zarówno w przypadku dawki porannej, jak i dawki wieczornej.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek.
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1).
Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III)
Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru
w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego
Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in
1 second, ppFEV1) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV1. Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem
w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc.
Wpływ na ciśnienie tętnicze
U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).
Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby
U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia narządu zgłaszano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia
u pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby i bez niej, leczonych innymi modulatorami CFTR.
Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).
Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu
z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na
rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby.
U pacjentów, u których wystąpią kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie produktu leczniczego i niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy. W przypadku aktywności AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź aktywności AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2 × GGN i (lub) żółtaczki klinicznej należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Należy bardzo dokładnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
Pacjentów, którzy wznowią leczenie po przerwaniu, należy bardzo dokładnie kontrolować. Depresja
U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności sprawdzania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu, lęk lub bezsenność oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Substraty CYP3A
Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5).
Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5).
Silne induktory CYP3A
Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2.
i 5.2).
Zaćma
Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia
związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia.
Pacjenci po przeszczepieniu narządu
Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych.
Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor
w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych.
Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem
Inhibitory CYP3A
Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor. Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w jego stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin.
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A.
Induktory CYP3A
Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A.
Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych
Substraty CYP3A
Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu
z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru
w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4).
Substraty P-gp
Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu
z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty.
Substraty CYP2B6 i CYP2C
Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8
i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6.
Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami
Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu.
Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3.
Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje
W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro. Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie
„Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej.
Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje - zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej | ||
| Leki przeciwalergiczne: | ||
| montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast | Nie zaleca się dostosowywania dawki | |
| Ze względu na | montelukastu. W uzasadnionych | |
| indukcję | przypadkach w czasie jednoczesnego | |
| CYP3A/2C8/2C9 przez | podawania z lumakaftorem w skojarzeniu | |
| LUM | z iwakaftorem należy odpowiednio | |
| monitorować stan kliniczny pacjenta. | ||
| Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem | ||
| może zmniejszać ekspozycję na | ||
| montelukast, co może zmniejszać jego | ||
| skuteczność. | ||
| feksofenadyna | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ lub ↓ feksofenadyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę. | |
| Antybiotyki: | ||
| klarytromycyna, telitromycyna | ↔ LUM↑ IVAZe względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę | Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. |
| ↓ klarytromycyna, telitromycynaZe względu na indukcję CYP3A przez LUM | Rozpoczynając stosowanie lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. | |
| Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność. | ||
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| erytromycyna | ↔ LUM↑ IVAZe względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę | Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz erytromycyną. |
| ↓ erytromycyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM | Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność. | |
| Leki przeciwdrgawkowe: | ||
| karbamazepina, fenobarbital, fenytoina | ↔ LUM↓ IVAZe względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe | |
| ↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych. | |
| Leki przeciwgrzybicze: | ||
| itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol | ↔ LUM↑ IVAZe względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze | Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna sięu pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. |
| ↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM | Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę. | |
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| ↓ pozakonazol Ze względu naindukcję UGT przez LUM | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność. | |
| flukonazol | ↔ LUM↑ IVAZe względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol | Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz flukonazolem. |
| ↓ flukonazol Ze względu naindukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów. | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol, co może zmniejszać jego skuteczność. | |
| Leki przeciwzapalne: | ||
| ibuprofen | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofen Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9 przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność. | |
| Antybiotyki przeciwprątkowe: | ||
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna | ↔ LUM↓ IVAZe względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe | |
| ↓ ryfabutyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja naiwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem.Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność. | |
| ↔ ryfampicyna, ryfapentyna | ||
| Benzodiazepiny: | ||
| midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolam Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność. | |
| Hormonalne środki antykoncepcyjne: | ||
| etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny | ↓ etynyloestradiol, noretyndron i inne progestagenyZ powodu indukcji CYP3A/UGT przez LUM | W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. |
| Leki immunosupresyjne: | ||
| cyklosporyna, | ↔ LUM, IVA | |
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu) | ↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimusZe względu na indukcję CYP3A przez LUM | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoru w skojarzeniuz iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu. |
| Inhibitory pompy protonowej: | ||
| ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol Ze względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność. | |
| Leki ziołowe: | ||
| Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) | ↔ LUM↓ IVAZe względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego.Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. |
| Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej | ||
| Leki przeciwarytmiczne: | ||
| digoksyna | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ lub ↓ digoksyna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp | Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę. | |
| Leki przeciwzakrzepowe: | ||
| dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| ↑ lub ↓ dabigatran Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp | W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran. | |
| warfaryna | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ lub ↓ warfaryna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM | Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfarynyz lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę. | |
| Leki przeciwdepresyjne: | ||
| cytalopram, escytalopram, sertralina | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ cytalopram, escytalopram, sertralinaZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. | |
| bupropion | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ bupropionZe względu na indukcję CYP2B6 przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. | |
| Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: | ||
| metyloprednizolon, | ↔ LUM, IVA | |
| Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej | Działanie | Uwagi kliniczne |
| prednizon | ↓ metyloprednizolon, prednizonZe względu na indukcję CYP3A przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidówo działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność. |
| Antagoniści receptora H2: | ||
| ranitydyna | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ lub ↓ ranitydyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę. | |
| Doustne leki przeciwcukrzycowe: | ||
| repaglinid | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinid Ze względu naindukcję CYP3A/2C8 przez LUM | Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem możezmniejszać ekspozycję na repaglinid, co może zmniejszać jego skuteczność. | |
Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IVA = iwakaftor.
* Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi
Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC
U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro-cannabinol, THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.
Karmienie piersią
Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na organizm noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak danych dotyczących wpływu lumakaftoru i (lub) iwakaftoru na płodność u ludzi. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).
Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania produktu Orkambi wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność (14,0%), biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%).
Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem i iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych i badaniach bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do
<1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko
(<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | bardzo często | Zapalenie nosogardła* |
| często | Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa | |
| Zaburzenia psychiczne | nieznana | Depresja |
| Zaburzenia naczyniowe | niezbyt często | Nadciśnienie tętnicze |
| Zaburzenia układunerwowego | bardzo często | Ból głowy, zawroty głowy* |
| niezbyt często | Encefalopatia wątrobowa† |
| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zaburzenia ucha i błędnika | często | Ból ucha*, dyskomfort w uchu*, szumy uszne*, przekrwienie błony bębenkowej*, zaburzenie przedsionkowe* |
| niezbyt często | Niedrożność przewodu słuchowego* | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | bardzo często | Niedrożność nosa, duszność, kaszel produktywny, zwiększona ilość plwociny |
| często | Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność zatok*, wyciek z nosa, zaczerwienienie gardła*, skurcz oskrzeli | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często | Ból w jamie brzusznej*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności |
| często | Wzdęcia, wymioty | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | często | Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych |
| niezbyt często | Cholestatyczne zapalenie wątroby‡ | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | często | Wysypka |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | często | Menstruacja nieregularna, bolesne miesiączkowanie, krwotok maciczny, guzy wpiersi* |
| niezbyt często | Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, zbyt częsta miesiączka, zapalenie piersi*, ginekomastia*, zaburzenia brodaweksutkowych*, ból brodawki sutkowej*, rzadkie miesiączkowanie | |
| Badania diagnostyczne | bardzo często | Bakterie w plwocinie* |
| często | Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowejwe krwi | |
| niezbyt często | Podwyższone ciśnienie tętnicze |
*Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru
w monoterapii.
† 1 pacjent z 738
‡ 2 pacjentów z 738
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z 96-tygodniowego badania uzupełniającego (809-105) były zgodne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania pochodzącymi z badań fazy III (badania 809-103 i 809-104).
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych
W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz
w grupie placebo. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu
z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4).
Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta. Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło
po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu i (lub) zgonu (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane ze strony układu oddechowego
W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV1. W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku.
W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).
W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-106) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV1 < 40) (średnia wartość ppFEV1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki
co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u
18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%. Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia miesiączkowania
W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo. Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie.
U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni.
Podwyższone ciśnienie tętnicze
W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo.
U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.
Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano
u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych. Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104.
Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. W populacjach obejmujących dzieci i młodzież zgłaszane są nieliczne wybrane działania niepożądane.
Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trzech trwających 96 tygodni badań przedłużonych z udziałem 52, 57 i 239 pacjentów w wieku 1 roku i starszych (badanie 809-124), 2 lat i starszych (badanie 809-116) i 6 lat i starszych (badanie 809-110)
z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających. Badania poprzedzające przeprowadzono u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 2 lat (badanie 809-122 poprzedzające badanie 809-124), w wieku od 2 do 5 lat (badanie
809-115 poprzedzające badanie 809-116) i w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109
poprzedzające badanie 809-110).
Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat
Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych
W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN.
Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu.
W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9%
u pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz.
Działania niepożądane ze strony układu oddechowego
W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58).
W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV1 przestała spadać po podaniu leku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Leczenie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia
podtrzymującego obejmującego monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.
Działania niepożądane, które wystąpiły z częstością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek wyższych niż terapeutyczne, w porównaniu do okresu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz.
Właściwości farmakologiczne - Orkambi 200 mg + 125 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30.
Mechanizm działania
Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez
zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane.
Działanie farmakodynamiczne
Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie
W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub
w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. W badaniu tym
10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del) ukończyło badanie,
otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i
wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4).
W badaniu 809-109 (patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła 20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001).
Zmiany FEV1
W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu
z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV1, wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI:
–1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem).
Zmniejszenie częstości akcji serca
W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od
4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania. Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Elektrofizjologia serca
W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano podawanie lumakaftoru 600 mg
raz na dobę + iwakaftoru 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftoru 1000 mg raz na dobę + iwakaftoru 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani
w ciśnieniu tętniczym.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją
F508del genu CFTR
Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg
co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez
24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby.
W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]). W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN).
Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV1, od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia.
W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV1, w porównaniu
do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p<0,0001). Poprawę wartości ppFEV1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego. Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu
z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano
u pacjentów z ppFEV1 ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku
pacjentów z wartością ppFEV1 <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p<0,0001) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV1 ≥40.
Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników
badania 809-103 i badania 809-104*
| Badanie 809-103 | Badanie 809-104 | Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) | |||||
| Placebo (n=184) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz. (n=182) | Placebo (n=187) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz. (n=187) | Placebo (n=371) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz.(n=369) | ||
| Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodniu (punkty procentowe) | Różnica pomiędzy grupamileczenia | – | 2,41 (p=0,0003)† | – | 2,65 (p=0,0011)† | – | 2,55 (p<0,000 1) |
| Zmiana w obrębie grupyleczenia | -0,73 (p=0,216 8) | 1,68 (p=0,0051) | -0,02 (p=0,973 0) | 2,63 (p<0,0001) | -0,39 (p<0,349 4) | 2,16 (p<0,000 1) | |
| Względna zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodniu(%) | Różnica pomiędzy grupamileczenia | – | 4,15 (p=0,0028)† | – | 4,69 (p=0,0009)† | – | 4,4 (p<0,000 1) |
| Zmiana w obrębie grupyleczenia | -0,85 (p=0,393 4) | 3,3 (p=0,0011) | 0,16 (p=0,879 3) | 4,85 (p<0,0001) | -0,34 (p=0,637 5) | 4,1 (p<0,000 1) | |
| Bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w24. tygodniu(kg/m2) | Różnica pomiędzy grupamileczenia | – | 0,13 (p=0,1938) | – | 0,36 (p=0,0001)† | – | 0,24 (p=0,000 4) |
| Zmiana w obrębiegrupy leczenia | 0,19 (p=0,006 5) | 0,32 (p<0,0001) | 0,07 (p=0,289 2) | 0,43 (p<0,0001) | 0,13 (p=0,006 6) | 0,37 (p<0,000 1) | |
| Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionarius za CFQ-R w24. tygodniu (punkty) | Różnica pomiędzy grupamileczenia | – | 1,5 (p=0,3569) | – | 2,9 (p=0,0736) | – | 2,2 (p=0,051 2) |
| Zmiana w obrębie grupy leczenia | 1,1 (p=0,342 3) | 2,6 (p=0,0295) | 2,8 (p=0,015 2) | 5,7 (p<0,0001) | 1,9 (p=0,021 3) | 4,1 (p<0,000 1) | |
| Odsetek | % | 25% | 32% | 26% | 41% | 26% | 37% |
| Badanie 809-103 | Badanie 809-104 | Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104) | |||||
| Placebo (n=184) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz. (n=182) | Placebo (n=187) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz. (n=187) | Placebo (n=371) | LUM400 mg co12 godz./ IVA250 mg co12 godz.(n=369) | ||
| pacjentów ze względną zmianą ppFEV1 w24. tygodniu≥5% | Iloraz szans | – | 1,43 (p=0,1208) | – | 1,90 (p=0,0032) | – | 1,66 (p=0,001 3) |
| Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do24. tygodnia | liczba zdarzeń (odsetek/48 tyg.) | 112(1,07) | 73 (0,71) | 139(1,18) | 79 (0,67) | 251(1,14) | 152(0,70) |
| Iloraz wskaźników | – | 0,66 (p=0,0169) | – | 0,57 (p=0,0002) | – | 0,61 (p<0,0001) | |
*W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej.
†Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną.
W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu
z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo. Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w
porównaniu do placebo (iloraz wskaźników=0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań.
Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej
Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz
iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni). Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona
na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105.
U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych
u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz
w Tabeli 7.
Zmiana bezwzględnej wartości ppFEV1,
średnie obliczone metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego†
| Wart.pocz d tydz. tydz. tydz. tydz. kont. kont. kont. kont. | kont. | kont. | kont. | kont. | kont. | kont. |
| 15 4 8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24 | tydz. 36 | tydz.48 | tydz. 60 | tydz.72 | tydz. 84 | tydz. 96 |
Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin
Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo
† Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105.
Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem
w badaniu 809-105*
| Wartość początkowai końcowa | Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)** | Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)† | ||||
| Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartośćp | Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartość p | |
| Wartość początkowa | 60,2 | 60,5 | ||||
| ppFEV1‡ | (14,7) | (14,1) | ||||
| Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe) | ||||||
| 72. tydzień przedłużenia | (n=134) 1,5(0,2; 2,9) | 0,0254 | (n=273) 0,5(-0,4; 1,5) | 0,2806 | ||
| 96. tydzień | (n=75) | (n=147) | ||||
| przedłużenia | 0,8 | 0,3495 | 0,5 | 0,4231 | ||
| (-0,8; 2,3) | (-0,7; 1,6) | |||||
| Wartość początkowai końcowa | Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)** | Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)† | ||||
| Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartośćp | Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartość p | |
| Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%) | ||||||
| 72. tydzień przedłużenia | (n=134) 2,6(0,2; 5,0) | 0,0332 | (n=273) 1,4(-0,3; 3,2) | 0,1074 | ||
| 96. tydzień przedłużenia | (n=75)1,1(-1,7; 3,9) | 0,4415 | (n=147) 1,2(-0,8; 3,3) | 0,2372 | ||
| Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡ | 20,9(2,8) | 21,5(3,0) | ||||
| Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) | ||||||
| 72. tydzień przedłużenia | (n=145) 0,62(0,45; 0,79) | <0,0001 | (n=289) 0,69(0,56; 0,81) | <0,0001 | ||
| 96. tydzień przedłużenia | (n=80)0,76(0,56; 0,97) | <0,0001 | (n=155)0,96(0,81; 1,11) | <0,0001 | ||
| Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)‡ | 70,4(18,5) | 68,3(18,0) | ||||
| Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty) | ||||||
| 72. tydzień przedłużenia | (n=135) 3,3(0,7; 5,9) | 0,0124 | (n=269) 5,7(3,8; 7,5) | <0,0001 | ||
| 96. tydzień przedłużenia | (n=81)0,5(-2,7; 3,6) | 0,7665 | (n=165)3,5(1,3; 5,8) | 0,0018 | ||
| Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń)** † *** | ||||||
| Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni) | 0,69(0,56; 0,85) | 0,65(0,56; 0,75) | ||||
| Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni) | 0,30(0,22; 0,40) | 0,24(0,19; 0,29) | ||||
| Wartość początkowai końcowa | Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)** | Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)† | ||||
| Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartośćp | Średnia(SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Wartość p | |
| Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni) | 0,37(0,29; 0,49) | 0,32(0,26; 0,38) | ||||
* W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło
96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo.
** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem.
*** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni
† W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem.
‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104.
Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR
Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych,
z wartością ppFEV1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru.
Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR
Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku).
W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI2,5) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV1 89,8 na początku
badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN.
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24. tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do
24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej:
Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych
w badaniu 809-109
| Placebo (n=101) | 200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godz.(n=103) | ||
| Pierwszorzędowy punkt końcowy | |||
| Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początku badaniado 24. tygodnia | Różnica między grupami leczenia | – | -1,09 (p<0,0001) |
| Zmiana wewnątrzgrupowa | 0,08 (p=0,5390) | -1,01 (p<0,0001) | |
| Główne drugorzędowe punkty końcowe* | |||
| Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w24. tygodniu (kg/m2) | Różnica między grupami leczenia | – | 0,11 (p=0,2522) |
| Zmiana wewnątrzgrupowa | 0,27 (p=0,0002) | 0,38 (p<0,0001) | |
| Bezwzględna zmiana oceny punktowej wg CFQ-R do24. tygodnia | Różnica między grupami leczenia | – | 2,5 (p=0,0628) |
| Zmiana wewnątrzgrupowa | 3,0 (p=0,0035) | 5,5 (p<0,0001) | |
* Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe.
Oceniano także procent wartości należnej FEV1 (ppFEV1) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV1 od początku badania do
24. tygodnia wynosiła 2,4 (p=0,0182).
Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III
(badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne
w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9.
Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem
w badaniu 809-110
| Wartość początkowai końcowa | Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)* | Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)* | ||
| Średnia (SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | Średnia (SD) | Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI) | |
| n = 101 | n = 128 | |||
| Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡** | 10,26 (2,24) | 10,24 (2,42) | ||
| Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania | ||||
| 96. tydzień przedłużenia | (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) | (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) | ||
| n = 101 | n = 161 | |||
| Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡ | 16,55 (1,96) | 16,56 (1,77) | ||
| Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2) | ||||
| 96. tydzień przedłużenia | (n = 83)2,04(1,77; 2,31) | (n = 130)1,78(1,56; 1,99) | ||
| n = 78 | n = 135 | |||
| Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R‡ (punkty) | 77,1(15,5) | 78,5(14,3) | ||
| Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty) | ||||
| 96. tydzień przedłużenia | (n = 65)6,6(3,1; 10,0) | (n = 108)7,4(4,8; 10,0) | ||
| Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)† | ||||
| Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) | n = 960,30(0,21; 0,43) | n = 1030,45(0,33; 0,61) | ||
* Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-109 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu
z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy
w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I-L/I).
‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego),
a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym.
** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I.
† FAS = pełna populacja objęta analizą (ang. full analysis set) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I
w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja
zmiany leczenia (ang. rollover set) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I
w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7. dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5).
Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC0-12h oraz Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8) µg∙h/ml oraz 25,0 (7,96) µg/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66
(2,25) µg∙h/ml oraz 0,602 (0.304) µg/ml dla iwakaftoru. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC0-12h i Cmax w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20) µg∙h/ml oraz 1,12 (0,319) µg/ml.
Wchłanianie
Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze,
w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) Tmax lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku. Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu
z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) Tmax iwakaftoru wynosi około
4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku. Dystrybucja
Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%).
Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę
i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu
z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%).
Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP). Metabolizm
Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest
w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji.
Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny.
Eliminacja
Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej.
Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%).
Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego
w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25,1 l/godz. (40,5%). Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC0-12h o około 50% a Cmax o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%.
Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8).
Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej). W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Osoby w podeszłym wieku
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem
u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
Płeć
Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego
w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.
Dzieci i młodzież
Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 10:
Tabela 10. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych
| Grupawiekowa | Dawka | Średnia(SD)ekspozycja na lumakaftorAUCss (μg∙h/ml) | Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftorAUCss (μg∙h/ml) |
| Pacjenci w wieku od 6 do<12 lat | 200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin | 203 (57,4) | 5,26 (3,08) |
| Pacjenci w wieku od 12 do<18 lat | 400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin | 241 (61,4) | 3,90 (1,56) |
| Pacjenci w wieku 18 lat istarsi | 400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin | 198 (64,8) | 3,66 (2,25) |
Dane farmaceutyczne - Orkambi 200 mg + 125 mg
Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Powidon (K30)
Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian
Otoczka tabletki
Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350
Talk
Karmina (E120)
Błękit brylantowy FCF (E133) Indygokarmin (E132)
Tusz do nadruku
Szelak
Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony
Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane
-
lata
Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane
-
lata
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/poli(chlorku winylu) (PVC) z pokrywającą folią aluminiową, pokrytą warstwą papieru.
Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane
Opakowanie zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych.
Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane
Opakowanie zbiorcze zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.