Dabigatran etexilate Teva 75 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Dabigatran 75 mg
Pierwotna profilaktyka żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego.
Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u pacjentów pediatrycznych od momentu, gdy
dziecko potrafi połykać miękkie pokarmy, do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
Dawkowanie
Kapsułki Dabigatran Eteksylan Teva mogą być stosowane u dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania produktu należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka.
Na rynku dostępne są inne postaci farmaceutyczne dostosowane do wieku, przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat:
-
Inne postacie farmaceutyczne mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji, takie jak powlekane granulki, które mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy tylko dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy.
-
Inne postacie farmaceutyczne, takie jak proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego, powinny być stosowane wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia.
Profilaktyka pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych
Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ
w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce
pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej.
Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji1- 4 godziny pozakończeniu operacji Początkowa dawka podtrzymująca w pierwszymdniu po operacji Czas trwania leczenia dawką podtrzymującą Pacjenci po planowanym zabiegu kolanaoperacja wymiany jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek110 mg 10 dni Pacjenci po planowym leczeniu stawu biodrowegooperacja wymiany 28- 35 dni Zalecane zmniejszenie dawki Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny(CrCL 30- 50 ml/min) jedna kapsułka 75 mg dabigatranu eteksylanu 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek75 mg 10 dni (operacja wymiany stawukolanowego) lub 28- 35 dni (operacja wymiany stawu Pacjenci otrzymujący jednocześniewerapamil*, amiodaron, chinidyna Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi *W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz “Szczególne grupy pacjentów”.
W przypadku obu operacji, jeśli hemostaza nie jest zapewniona, rozpoczęcie leczenia należy opóźnić. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę.
Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem
U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (> 75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek:
-
Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL < 30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
-
W przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych) należy również ocenić czynność nerek.
Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.
Pominięta dawka
Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej
samej porze następnego dnia.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek indywidualnych.
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na
pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć 0 - 2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylnej niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Leczenie dabigatranem eteksylanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30- 50 ml/min) zaleca się
zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z łagodnymi do umiarkowanych inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem.
Dawkowanie należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takiej
sytuacji dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować jednocześnie.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i jednocześnie leczonych werapamilem należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku
W przypadku pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1
powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).
Masa ciała
Doświadczenie kliniczne u pacjentów o masie ciała < 50 kg lub > 110 kg w zalecanym dawkowaniu jest bardzo ograniczone. Biorąc pod uwagę dostępne dane kliniczne i kinetyczne, dostosowanie nie jest konieczne (patrz punkt 5.2), ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.4).
Płeć
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie ma istotnego zastosowania dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży we wskazaniu pierwotnej profilaktyki ŻChZZ u pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego.
Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży
W leczeniu VTE u pacjentów pediatrycznych leczenie należy rozpocząć po leczeniu pozajelitowym antykoagulantem przez co najmniej 5 dni. W zapobieganiu nawrotom VTE leczenie należy rozpocząć po wcześniejszym leczeniu.
Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.
Zalecana dawka kapsułek dabigatranu eteksylanu zależy od masy ciała i wieku pacjenta, jak
przedstawiono w tabeli 2. Dawkę należy dostosować do wieku i masy ciała w miarę postępu leczenia.
W przypadku zakresów masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
Tabela 2: Pojedyncza i całkowita dobowa dawka dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach.
Zakresy masy ciała i wieku Pojedyncza dawka Całkowita dawka dobowa Waga w kg Wiek w latach 11 do <13 8 do < 9 75 150 13 do < 16 8 do < 11 110 220 16 do < 21 8 do < 14 110 220 21 do < 26 8 do < 16 150 300 26 do < 31 8 do < 18 150 300 31 do < 41 8 do < 18 185 370 41 do < 51 8 do < 18 220 440 51 do < 61 8 do < 18 260 520 61 do < 71 8 do < 18 300 600 71 do < 81 8 do < 18 300 600 > 81 10 do < 18 300 600 Pojedyncze dawki wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:
300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub
cztery kapsułki 75 mg
260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub
jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg 220 mg: dwie kapsułki 110 mg
185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg 150 mg: jedna kapsułka 150 mg
lub dwie kapsułki 75 mg
Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie
Przed rozpoczęciem leczenia należy oszacować współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).
Leczenie dabigatranem eteksylanem u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Pacjenci z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 powinni być leczeni dawką zgodną z tabelą 2.
Podczas leczenia czynność nerek powinna być oceniana w pewnych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się, że czynność nerek może ulec pogorszeniu (takich jak hipowolemia, odwodnienie, niektóre leki stosowane jednocześnie itp.).
Czas stosowania
Czas trwania terapii powinien być zindywidualizowany w oparciu o ocenę ryzyka korzyści.
Pominięcie dawki
Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Od 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką należy pominąć pominiętą dawkę.
Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych dawek
indywidualnych.
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez zalecenia lekarza. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:
Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na
pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan:
Należy odstawić pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed planowanym podaniem kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub
w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. dożylne podawanie
niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5).
Leczenie dabigatranem eteksylanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu.
Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR należy interpretować z ostrożnością.
Z VKA na dabigatran eteksylan:
Należy odstawić VKA. Dabigatran eteksylan można podać, gdy tylko INR wyniesie < 2,0. Sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego.
Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, aby ułatwić ich dostarczenie do żołądka.
Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko
krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
-
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 ml/min) u dorosłych pacjentów
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 u pacjentów pediatrycznych
-
Aktywne klinicznie istotne krwawienie
-
Uszkodzenie lub stan chorobowy uznany za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia. Może to obejmować obecne lub niedawne owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawną znane lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub poważne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzmózgowe nieprawidłowości naczyniowe.
-
Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności.Są to: zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach koniecznych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków (patrz punkt 4.5).
-
Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć wpływ na przeżycie
-
Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem podawanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i skojarzeniem o ustalonej dawce glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5).
-
Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego
(patrz punkt 5.1).
Ryzyko krwotoku
Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub
w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Krwawienie może wystąpić w każdym miejscu podczas leczenia. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.
Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest specyficzny środek odwracający idarucyzumab. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych. Hemodializa może usunąć dabigatran. W przypadku pacjentów dorosłych inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub świeżo mrożone osocze, koncentrat czynnika krzepnięcia (aktywowany lub nieaktywowany), rekombinowany czynnik VIIa lub koncentraty płytek krwi (patrz także punkt 4.9).
Stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także obecność zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.
Czynniki ryzyka
Tabela 3 podsumowuje czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
Tabela 3: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
| Czynnik ryzyka | |
| Czynniki farmakodynamiczne i kinetyczne | Wiek ≥ 75 lat |
| Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu wosoczu | Główne:u dorosłych pacjentów (30- 50 ml/min CrCL)Dodatkowe:pacjentów |
| Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5) | takie jak klopidogrel |
| Choroby / zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku | refluks żołądkowo-przełykowy |
-
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek
-
Łagodny do umiarkowanego inhibitor P-gp jednoczesne stosowanie leków (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5)
-
Niska masa ciała (< 50 kg) u dorosłych
-
ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi,
-
NLPZ
-
SSRI lub SNRI
-
Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę
-
Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia
-
Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi
-
Niedawna biopsja, poważny uraz
-
Bakteryjne zapalenie wsierdzia
-
Zapalenie przełyku, zapalenie żołądka lub
Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9.
Ocena stosunku korzyści do ryzyka
Obecność zmian chorobowych, schorzeń, procedur i/lub leczenia farmakologicznego (takich jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które znacząco zwiększają ryzyko poważnych krwawień, wymaga starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów dabigatran eteksylan należy podawać tylko
wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko krwawienia.
Ścisły nadzór kliniczny
Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku jednoczesnego występowania czynników ryzyka (patrz tabela 3 powyżej). Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitory P--gp), a zwłaszcza w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (patrz punkt 4.5).
Ścisła obserwacja pod kątem objawów krwawienia jest zalecana u pacjentów jednocześnie leczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy odstawić dabigatran eteksylan (patrz także punkt 4.3).
W przypadku wystąpienia ciężkich krwawień należy przerwać leczenie, zbadać źródło krwawienia i rozważyć zastosowanie specyficznego środka odwracającego działanie (idarucyzumabu) u dorosłych pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży. Hemodializa może usunąć dabigatran.
Stosowanie inhibitorów pompy protonowej
W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń dotyczących oznakowania inhibitorów pompy protonowej.
Laboratoryjne parametry krzepnięcia
Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocny w wykrywaniu nadmiernie wysokiej ekspozycji na dabigatran w obecności dodatkowych czynników ryzyka.
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), czas krzepnięcia ekaryny (ECT) i aktywowany czas częściowej tromboplastyny (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) jest niewiarygodny u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wzrostu INR. Dlatego nie należy wykonywać testów INR.
Tabela 4 przedstawia wartości progowe testu krzepnięcia dla dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Odpowiednie wartości progowe dla pacjentów pediatrycznych nie są znane (patrz punkt 5.1).
Tabela 4: Wartości progowe testu krzepnięcia dla dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
| Test (wartość minimalna) | Próg |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| ECT [x-krotność górnej granicy normy] | Brak danych |
| aPTT [x-krotność górnej granicy normy] | > 1,3 |
| INR | Nie należy wykonywać |
Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu
Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu można rozważyć, jeśli u pacjenta występuje dTT, ECT lub aPTT nieprzekraczające górnej granicy normy (ULN) zgodnie z lokalnym zakresem referencyjnym.
Chirurgia i interwencje
Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego zabiegi chirurgiczne mogą wymagać tymczasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu.
Należy zachować ostrożność w przypadku tymczasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i konieczności monitorowania leczenia przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów
z niewydolnością nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy wziąć to pod uwagę przed jakimikolwiek zabiegami. W takich przypadkach badanie krzepnięcia (patrz punkty 4.4 i 5.1) może pomóc w ustaleniu, czy hemostaza jest nadal zaburzona.
Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne
Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest specyficzny środek odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab) u dorosłych pacjentów. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży. Hemodializa może usunąć dabigatran.
Przerwanie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być ponownie wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.
Podostre zabiegi chirurgiczne/interwencje
Należy tymczasowo przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Operację lub zabieg chirurgiczny należy w miarę możliwości opóźnić do co najmniej 12 godzin po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Ryzyko krwawienia należy porównać z pilnością interwencji.
Planowane zabiegi chirurgiczne
Jeśli to możliwe, dabigatran eteksylan należy odstawić co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu 2- 4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
Tabela 5 podsumowuje zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi
u dorosłych pacjentów.
Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub
chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.
| Czynność nerek (CrCLw ml/min) | Szacowany okres półtrwania (godziny) | Należy przerwać stosowanie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. | |
| Wysokie ryzyko krwawienia lubpoważna operacja | Ryzyko standardowe | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dni wcześniej | 24 godziny przed |
| ≥ 50- < 80 | ~ 15 | 2- 3 dni wcześniej | 1- 2 dni wcześniej |
| ≥ 30- < 50 | ~ 18 | 4 dni wcześniej | 2- 3 dni przed (> 48 godzin) |
Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
podsumowano w tabeli 6.
Tabela 6: Zasady przerwania leczenia przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży.
| Czynność nerek(eGFR w ml/min/1,73 m2) | Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem chirurgicznym |
| > 80 | 24 godziny przed |
| 50- 80 | 2 dni wcześniej |
| < 50 | Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). |
Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe
Procedury takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności
hemostatycznej.
Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy zachować odstęp co najmniej 2 godzin przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.
Faza pooperacyjna
Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę.
Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na produkt, a zwłaszcza pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz również tabela 3).
Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi czynnikami ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.
Operacja złamania biodra
Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych operacji
złamania biodra. Z tego względu leczenie tym produktem nie jest zalecane.
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci z zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych > 2 ULN zostali wykluczeni z głównych badań. Brak jest doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć jakikolwiek wpływ na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).
Interakcje z induktorami P-gp
Oczekuje się, że jednoczesne podawanie leków indukujących P-gp spowoduje zmniejszenie
stężenia dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać ich stosowania (patrz punkty 4.5 i 5.2). Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Doustne antykoagulanty o bezpośrednim działaniu (DOAC), w tym dabigatran eteksylan, nie są zalecane u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których zdiagnozowano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie DOAC może wiązać się ze zwiększoną częstością nawracających zdarzeń zakrzepowych
w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K.
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (dzieci i młodzież z ŻChZZ)
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z czynną chorobą nowotworową są ograniczone.
Dzieci i młodzież
W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
Dabigatran eteksylan jest substratem dla transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne
podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 7) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu. Jeśli nie opisano inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami
P-- gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Zmniejszenie dawki może być wymagane w połączeniu z niektórymi inhibitorami P-gp (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
| Inhibitory P-gp | |
| Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,5- krotnie.2,35-krotnie, odpowiednio, po podaniu jednorazowej dawki doustnej 400 mg oraz 2,53- krotnie i 3,5-krotnie po podaniu jednorazowej dawki doustnej 400 mg.2,49-krotnie, odpowiednio, po wielokrotnym doustnym podaniu 400 mgketokonazolu raz na dobę. |
| Dronedaron | Gdy dabigatran eteksylan i dronedaron były podawane jednocześnie, to wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły odpowiednio około 2,4-krotnie i 2,3--krotnie po wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu na dobę orazodpowiednio około 2,1- krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporyna | Na podstawie wyników in vitro można oczekiwać podobnego działania jakw przypadku ketokonazolu. |
| Glecaprevir i pibrentasvir | Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z ustaloną dawką kombinacji inhibitorów P-gp glekaprewir i pibrentaswir zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. |
| Nie zaleca się jednoczesnego stosowania | |
| Takrolimus | W badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus ma podobny poziom działania hamującego na P-gp, jak w przypadku itrakonazolu i cyklosporyny. Dabigatran eteksylan nie był badany klinicznie w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne z innym substratem P-gp (ewerolimusem) sugerują, że hamowanie P-gp przez takrolimus jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp. |
| Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). | |
| Werapamil | W przypadku jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu (150 mg)i werapamilu doustnie, Cmax i AUC dabigatranu były zwiększone, lecz zakres tych zmian różniła się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten stopniowo zmniejszał się po podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax o około 1,9 raza i AUC o około 1,7 raza) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax o około 1,6 raza i AUC o około1,5 raza).Nie zaobserwowano znaczącej interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny podabigatranie eteksylanie (wzrost Cmaxo około 1,1 raza i AUC o około 1,2 raza).Wynika to z pełnego wchłaniania dabigatranu po 2 godzinach. |
| Amiodaron | Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu, zakres i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA były zasadniczo niezmienione. AUC i Cmax dabigatranu były zwiększone o ok. odpowiednio 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilkatygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Chinidyna | Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez niej. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Klarytromycyna | Gdy klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) była podawana razemz dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników, obserwowano około1,19--krotne zwiększenie AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. |
| Tikagrelor | Gdy pojedyncza dawka 75 mg dabigatranu eteksylanu była podawana jednocześnie z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru, AUC i Cmaxdabigatranu były zwiększone odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu dawki 90 mg tikagreloru zwiększenie ekspozycji na dabigatran jest 1,56-krotne i 1,46-krotne odpowiednio dla Cmax i AUC.Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu odpowiednio 1,49-krotnie i 1,65-krotnie w porównaniu z samym dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru została podana 2 godziny po dawce 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu został obniżony do 1,27-krotnego i 1,23-krotnego w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. Takie rozłożone w czasie przyjmowanie jest zalecanym sposobem rozpoczynania leczenia tikagrelorem od dawki nasycającej.Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu. odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie w porównaniu z dabigatranem eteksylanem w monoterapii. |
| Posakonazol | Posakonazol również w pewnym stopniu hamuje P-gp, ale nie był badany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z posakonazolem. |
| Induktory P-gp | |
| Należy unikać jednoczesnego stosowania. | |
| np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina | Oczekuje się, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie stężeniadabigatranu.Wstępne podawanie induktora sondy, ryfampicyny, w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszało szczytową i całkowitą ekspozycję na dabigatran odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukujący zmniejszał się, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w 7. dniu po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności. |
| Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir | |
| Nie zaleca się jednoczesnego stosowania | |
| np. rytonawir i jego kombinacje z innymi inhibitory proteazy | Wpływają one na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Nie zostały one zbadane i niesą zatem zalecane do jednoczesnego leczenia dabigatranem eteksylanem. |
| Substrat P-gp | |
| Digoksyna | W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, gdy dabigatran eteksylan był podawany jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano zmianw działaniu digoksyny ani istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na dabigatran. |
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze zapobiegające agregacji płytek krwi
Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desirudyna), trombolityczne produkty lecznicze i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz przeciwpłytkowe produkty lecznicze, takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tiklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).
Tabela 8: Interakcje z przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi produktami leczniczymi.
| NLPZ | Wykazano, że w trakcie podawania NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawieniadabigatranem eteksylanem.W przypadku przewlekłego stosowania w badaniu klinicznym III fazy porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY), leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około50% |
| Klopidogrel | U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z monoterapią klopidogrelem. Ponadto, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz pomiary krzepliwości dla działania dabigatranu lub hamowanie agregacji płytek krwi jako miara działania klopidogrelu pozostały zasadniczo niezmienione w porównaniu z leczeniem skojarzonym i odpowiednimi monoterapiami. Przy dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranubyły zwiększone o około 30- 40% (patrz punkt 4.4). |
| ASA | Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania odpowiednio 81 mg i 325 mg kwasu acetylosalicylowego. |
| LMWH | Jednoczesne stosowanie LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan, nie zostało szczegółowo zbadane. Po zmianie z trzydniowego leczenia enoksaparyną podawaną podskórnie raz na dobę w dawce 40 mg, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco mniejsza niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu z enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie ma znaczenia klinicznego. Wyniki pozostałych testów przeciwzakrzepowych związane z dabigatranem nie zmieniły się istotnie pod wpływem wstępnego leczenia enoksaparyną. |
Inne interakcje
Tabela 9: Inne interakcje.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia we wszystkich grupach leczonych w badaniu III fazy.Badanie kliniczne porównujące dabigatran z warfaryną w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY). |
| Substancje wpływające na pH żołądka | |
| Pantoprazol | Gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z pantoprazolem, obserwowano zmniejszenie stężenia dabigatranu w surowicy.Zaobserwowano AUC wynoszące około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanemw badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu. |
| Ranitydyna | Podawanie ranitydyny razem z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na |
Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu
Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie mają wpływu w badaniach in vitro na ludzkie enzymy cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych interakcji produktów leczniczych z dabigatranem.
Dzieci i młodzież
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia dabigatranem eteksylanem.
Ciąża
Dane dotyczące stosowania dabigatranu eteksylanu u kobiet w ciąży są ograniczone.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Dabigatran eteksylan nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.
W badaniach na zwierzętach zaobserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby implantacji i zwiększenia utraty przedimplantacyjnej w dawce 70 mg/kg (co odpowiada 5-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie zaobserwowano żadnego innego wpływu na płodność kobiet. Nie zaobserwowano wpływu na płodność mężczyzn. Przy dawkach, które były toksyczne dla matek (co odpowiada 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi narażenia w osoczu w porównaniu z pacjentami), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i żywotności zarodka i płodu wraz ze wzrostem zmian płodowych. W badaniu przed i po urodzeniu
zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów przy dawkach toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca poziomowi narażenia w osoczu 4-krotnie wyższemu niż obserwowany u pacjentów).
Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym
około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.
W aktywnie kontrolowanych badaniach profilaktyki VTE 6 684 pacjentów leczono dawką 150 mg lub 220 mg dabigatranu eteksylanu na dobę.
Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były krwawienia występujące u około 14% pacjentów; częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień w miejscu rany) wynosi mniej niż 2%.
Mimo rzadkiej częstości występowania w badaniach klinicznych, może wystąpić duże lub silne krwawienie, które niezależnie od lokalizacji może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet zgonu.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Tabela 10 przedstawia działania niepożądane uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 10: Działania niepożądane.
| Klasyfikacja układów i narządów/ Zalecany termin | Częstość |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Spadek stężenia hemoglobiny | Często |
| Niedokrwistość | Niezbyt często |
| Spadek hematokrytu | Niezbyt często |
| Małopłytkowość | Rzadko |
| Neutropenia | Nieznana |
| Agranulocytoza | Nieznana |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Nadwrażliwość na lek | Niezbyt często |
| Reakcja anafilaktyczna | Rzadko |
| Obrzęk naczynioruchowy | Rzadko |
| Pokrzywka | Rzadko |
| Wysypka | Rzadko |
| Świąd | Rzadko |
| Skurcz oskrzeli | Nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Krwotok wewnątrzczaszkowy | Rzadko |
| Zaburzenia układu naczyniowego | |
| Krwiak | Niezbyt często |
| Krwotok z rany | Niezbyt często |
| Krwotok | Rzadko |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Krwawienie z nosa | Niezbyt często |
| Krwioplucie | Rzadko |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Krwotok z przewodu pokarmowego | Niezbyt często |
| Krwotok z odbytnicy | Niezbyt często |
| Krwotok z żylaków odbytu | Niezbyt często |
| Biegunka | Niezbyt często |
| Nudności | Niezbyt często |
| Wymioty | Niezbyt często |
| Wrzód żołądka lub jelit,w tym owrzodzenie przełyku | Rzadko |
| Zapalenie żołądka i przełyku | Rzadko |
| Refluks żołądkowo-przełykowy | Rzadko |
| Ból brzucha | Rzadko |
| Niestrawność | Rzadko |
| Dysfagia | Rzadko |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Nieprawidłowa czynność wątroby/Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby | Często |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej | Niezbyt często |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej | Niezbyt często |
| Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | Niezbyt często |
| Hiperbilirubinemia | Niezbyt często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Krwotok do skóry | Niezbyt często |
| Łysienie | Nieznana |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Krwiak wewnątrzstawowy | Niezbyt często |
| Zaburzenia nerek i układu moczowego | |
| Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz | Niezbyt często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Krwotok w miejscu wstrzyknięcia | Rzadko |
| Krwotok w miejscu cewnikowania | Rzadko |
| Krwisty wyciek | Rzadko |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | |
| Krwotok urazowy | Niezbyt często |
| Krwiak po zabiegu | Niezbyt często |
| Krwotok po zabiegu | Niezbyt często |
| Wyciek po zabiegu | Niezbyt często |
| Wydzielina z rany | Niezbyt często |
| Krwotok w miejscu nacięcia | Rzadko |
| Niedokrwistość pooperacyjna | Rzadko |
| Procedury chirurgiczne i medyczne | |
| Drenaż ran | Rzadko |
| Drenaż po zabiegu | Rzadko |
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w postaci krwawień
Ze względu na farmakologiczny sposób działania, stosowanie dabigatranu eteksylanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz ich nasilenie (w tym skutek śmiertelny) będą się różnić w zależności od umiejscowienia i stopnia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości. W badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego) obserwowano częściej podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanem w porównaniu z leczeniem VKA. W związku z tym, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mają wartość w wykrywaniu krwawień utajonych. Ryzyko krwawień może być zwiększone w niektórych grupach pacjentów, np. u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i/lub jednocześnie leczonych lekami wpływającymi na hemostazę lub silnymi inhibitorami P-gp (patrz punkt 4.4 Ryzyko krwotoku). Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.
W przypadku dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek spowodowana obniżoną perfuzją oraz nefropatia związana ze stosowaniem leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. W związku z tym podczas oceny stanu pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).
Tabela 11 przedstawia liczbę (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia w okresie leczenia we wskazaniu pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo- zatorowej po operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, w zależności od dawki.
Tabela 11: Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło działanie niepożądane w postaci krwawienia
| Dabigatran eteksylan 150 mgN (%) | Dabigatran eteksylan 220 mgN (%) | EnoksaparynaN (%) | |
| Pacjenci leczeni | 1 866 (100,0) | 1 825 (100,0) | 1 848 (100,0) |
| Duże krwawienie | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Każde krwawienie | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocytoza i neutropenia
Agranulocytoza i neutropenia były zgłaszane bardzo rzadko podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w okresie po wprowadzeniu. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, nie jest możliwe dokładne określenie ich częstości występowania. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku agranulocytozy i 5 zdarzeń na 1 milion pacjentolat w przypadku neutropenii.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu VTE i zapobieganiu nawrotom VTE u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach III fazy (DIVERSITY i 1160,108). Łącznie 328 dzieci i młodzieży było leczonych dabigatranem eteksylanem. Pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i
masy ciała dawki dabigatranu eteksylanu w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku. Ogólnie rzecz biorąc, oczekuje się, że profil bezpieczeństwa u dzieci będzie taki sam jak u dorosłych.
Ogółem działania niepożądane wystąpiły u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanem z powodu VTE i w celu zapobiegania nawrotom VTE.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 12 przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach dotyczących leczenia
ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży.
Zostały one uszeregowane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i częstotliwości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 12: Działania niepożądane.
| Częstość | |
| Klasyfikacja układów i narządów/Zalecany termin. | Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotomŻChZZ u dzieci i młodzieży |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Niedokrwistość | Często |
| Spadek stężenia hemoglobiny | Niezbyt często |
| Małopłytkowość | Często |
| Spadek hematokrytu | Niezbyt często |
| Neutropenia | Niezbyt często |
| Agranulocytoza | Nieznana |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Nadwrażliwość na lek | Niezbyt często |
| Wysypka | Często |
| Świąd | Niezbyt często |
| Reakcja anafilaktyczna | Nieznana |
| Obrzęk naczynioruchowy | Nieznana |
| Pokrzywka | Często |
| Skurcz oskrzeli | Nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Krwotok wewnątrzczaszkowy | Niezbyt często |
| Zaburzenia naczyniowe | |
| Krwiak | Często |
| Krwotok | Nieznana |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Krwawienie z nosa | Często |
| Krwioplucie | Niezbyt często |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Krwotok do przewodu pokarmowego | Niezbyt często |
| Ból brzucha | Niezbyt często |
| Biegunka | Często |
| Niestrawność | Często |
| Nudności | Często |
| Krwotok z odbytnicy | Niezbyt często |
| Krwotok z żylaków odbytu | Nieznana |
| Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie | Nieznana |
| przełyku | |
| Zapalenie żołądka i przełyku | Niezbyt często |
| Refluks żołądkowo-przełykowy | Często |
| Wymioty | Często |
| Dysfagia | Niezbyt często |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Nieprawidłowa czynność wątroby/ Nieprawidłowe wyniki badan czynności wątroby | Nieznana |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej | Niezbyt często |
| Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej | Niezbyt często |
| Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | Często |
| Hiperbilirubinemia | Niezbyt często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Krwotok do skóry | Niezbyt często |
| Łysienie | Często |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Krwiak wewnątrzstawowy | Nieznana |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Krwotok w obrębie układumoczowo- płciowego, w tym krwiomocz | Niezbyt często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Krwotok w miejscu wstrzyknięcia | Nieznana |
| Krwotok w miejscu cewnikowania | Nieznana |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | |
| Krwotok urazowy | Niezbyt często |
| Krwotok w miejscu nacięcia | Nieznana |
Reakcje w postaci krwawień
W dwóch badaniach III fazy dotyczących wskazań do leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży u 7 pacjentów (2,1%) wystąpiło duże krwawienie, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne inne niż duże krwawienie, a u 75 pacjentów (22,9%) małe krwawienie. Częstość występowania krwawień była ogólnie wyższa w najstarszej grupie wiekowej (od 12 do < 18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do < 2 lat: 23,3%; od 2 do < 12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może prowadzić do niepełnosprawności, zagrożenia życia, a nawet śmierci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dawki dabigatranu eteksylanu większe niż zalecane narażają pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia.
W przypadku podejrzenia przedawkowania, testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Skalibrowany ilościowy test dTT lub powtarzane pomiary dTT
pozwalają przewidzieć czas, w którym zostaną osiągnięte określone poziomy dabigatranu (patrz punkt 5.1), również w przypadku rozpoczęcia dodatkowych działań, np. dializy.
Nadmierna działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, należy utrzymywać odpowiednią diurezę. Ponieważ stopień wiązania z białkami jest niski, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy; istnieje ograniczone dane kliniczne wykazujące przydatność tego podejścia w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia
W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, takie jak chirurgiczna hemostaza i przetoczenie objętości krwi, według decyzji lekarza przepisującego lek.
Dla dorosłych pacjentów w sytuacjach, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, dostępny jest swoisty środek odwracający (idarucyzumab) antagonizujący farmakodynamiczne działanie dabigatranu. Skuteczność i bezpieczeństwo idarucyzumabu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).
Można wziąć pod uwagę koncentraty czynników krzepnięcia (aktywowane lub nieaktywowane) lub rekombinowany czynnik VIIa. Istnieją pewne dowody eksperymentalne potwierdzające rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, ale dane na temat ich przydatności w warunkach klinicznych, a także na temat możliwego ryzyka nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej są bardzo ograniczone. Testy krzepnięcia mogą stać się niewiarygodne po podaniu sugerowanych koncentratów czynników krzepnięcia. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych testów. Należy również rozważyć podanie koncentratów płytek krwi w przypadku trombocytopenii lub stosowania długo działających leków przeciwpłytkowych. Wszelkie leczenie objawowe powinno być prowadzone zgodnie z oceną lekarza.
W zależności od lokalnej dostępności, w przypadku poważnych krwawień należy rozważyć konsultację z ekspertem ds. krzepnięcia.
Właściwości farmakologiczne - Dabigatran 75 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory trombiny, kod ATC:
B01AE07.
Mechanizm działania
Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem, który nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko wchłaniany i przekształcany do dabigatranu w wyniku hydrolizy katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i wątrobie. Dabigatran jest silnym, kompetycyjnym, odwracalnym bezpośrednim inhibitorem trombiny i jest główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.
Ponieważ trombina (proteaza serynowa) umożliwia przekształcenie fibrynogenu w fibrynę podczas kaskady krzepnięcia, jej zahamowanie zapobiega powstawaniu zakrzepów. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.
Działanie farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywność przeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i dabigatranu eteksylanu po podaniu doustnym w różnych zwierzęcych modelach zakrzepicy.
Istnieje związek między stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych II fazy. Dabigatran wydłuża czas trombinowy (TT), ECT i aPTT.
Skalibrowany ilościowe badanie trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT) zapewnia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które można porównać z oczekiwanym stężeniem dabigatranu w osoczu. Gdy skalibrowany test dTT daje wynik stężenia dabigatranu w osoczu na poziomie lub poniżej granicy oznaczalności, należy rozważyć wykonanie dodatkowego testu krzepnięcia, takiego jak TT, ECT lub aPTT.
ECT może zapewnić bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.
Badanie aPTT jest powszechnie dostępne i zapewnia przybliżone wskazanie intensywności działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie aPTT ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się do precyzyjnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, zwłaszcza przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. Chociaż wysokie wartości aPTT należy interpretować z ostrożnością, wysoka wartość aPTT wskazuje, że u pacjenta występuje antykoagulacja.
Ogólnie można założyć, że te badania działania przeciwzakrzepowego mogą odzwierciedlać stężenie dabigatranu i mogą dostarczać wskazówek do oceny ryzyka krwawienia, tj. przekroczenie 90. percentyla minimalnych stężeń dabigatranu lub badanie krzepnięcia, takiego jak aPTT mierzony na poziomie minimalnym (wartości graniczne aPTT patrz punkt 4.4, tabela 4), jest uważane za związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.
Prewencja pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej
Średnie geometryczne szczytowe stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym (po 3. dniach), mierzone około 2 godziny po podaniu 220 mg dabigatranu eteksylanu, wynosiło 70,8 ng/ml, z zakresem 35,2- 162 ng/ml (25- 75. percentyl). Średnie geometryczne najniższego stężenia dabigatranu, mierzone pod koniec okresu dawkowania (tj. 24 godziny po podaniu dawki 220 mg dabigatranu), wynosiło średnio 22,0 ng/ml, z zakresem 13,0- 35,7 ng/ml (25- 75. percentyl).
W dedykowanym badaniu przeprowadzonym wyłącznie u pacjentów z nasileniem umiarkowanym zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30- 50 ml/min) leczonych dabigatranem eteksylanem w dawce 150 mg na dobę, średnie geometryczne najniższego stężenia dabigatranu, mierzone pod koniec okresu dawkowania, wynosiło średnio 47,5 ng/ml, z zakresem 29,6- 72,2 ng/ml (zakres 25- 75. percentyla).
U pacjentów leczonych w celu zapobiegania ŻChZZ po operacji wymiany stawu biodrowego lub
kolanowego dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę,
-
90. percentyl stężeniadabigatranu w osoczu wynosił 67 n g / m l , mierzony w punkcie
końcowym (20- 28 godzin po poprzedniej dawce) (patrz punkty 4.4 i 4.9),
-
90. percentyl aPTT w punkcie krytycznym (20- 28 godzin po poprzedniej dawce) wynosił
51 sekund, co stanowiłoby 1,3-krotność górnej granicy normy.
Nie mierzono ECT u pacjentów leczonych w celu zapobiegania ŻChZZ po operacji wymiany stawu
biodrowego lub kolanowego dabigatranem eteksylanem w dawce 220 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Pochodzenie etniczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, rasy czarnej,
pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległych operacjach wymiany stawów
W dwóch dużych randomizowanych, równoległych badaniach z podwójnie ślepą próbą, potwierdzających wielkość dawki, pacjenci poddawani planowym rozległym operacjom ortopedycznym (jedna operacja wymiany stawu kolanowego i jedna operacja wymiany stawu biodrowego) otrzymywali 75 mg lub 110 mg dabigatranu eteksylanu w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220 mg raz na dobę o ile zapewniono hemostazę lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu poprzedzającym operację, a następnie codziennie.
W badaniu RE-MODEL (wymiana stawu kolanowego) leczenie trwało 6 do 10 dni, a w badaniu RE--NOVATE (wymiana stawu biodrowego) 28 do 35 dni. Łącznie leczono odpowiednio 2 076 pacjentów (kolano) i 3 494 (biodro).
Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była złożona całkowita VTE (w tym zatorowość płucna (PE), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (DVT), niezależnie od tego, czy objawowa, czy bezobjawowa wykryta w rutynowej wenografii) oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Złożona poważna VTE (w tym PE i proksymalna DVT, niezależnie od objawów lub bezobjawowych wykrytych w rutynowej wenografii) i śmiertelność związana z VTE stanowiły drugorzędowy punkt końcowy i są uważane za mające większe znaczenie kliniczne.
Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu eteksylanu w dawkach 220 mg i 150 mg było statystycznie nie gorsze niż enoksaparyny w odniesieniu do całkowitej VTE i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Oszacowanie punktowe częstości występowania dużych epizodów VTE i śmiertelności związanej z VTE dla dawki 150 mg było nieco gorsze niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13). Lepsze wyniki zaobserwowano w przypadku dawki 220 mg, gdzie punktowe oszacowanie częstości występowania poważnej VTE było nieco lepsze niż w przypadku enoksaparyny (tabela 13).
Badania kliniczne przeprowadzono w populacji pacjentów w średnim wieku > 65 lat.
W badaniach klinicznych fazy 3 nie stwierdzono różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania pomiędzy mężczyznami i kobietami.
W badanej populacji pacjentów RE-MODEL i RE-NOVATE (5 539 leczonych pacjentów) u 51% występowało nadciśnienie tętnicze, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa, i u 20% niewydolność żylna w wywiadzie. Żadna z tych chorób nie wykazywała wpływu na wynik działania dabigatranu w zapobieganiu VTE lub częstości krwawień.
Dane dotyczące głównego punktu końcowego epizodu VTE i śmiertelności związanej z VTE były jednorodne w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności i przedstawiono je w tabeli 13.
Dane dotyczące punktu końcowego dużego epizodu VTE i śmiertelności z wszystkich przyczyn przedstawiono w tabeli 14.
Dane dla ocenianych punktów końcowych dotyczących dużych krwawień przedstawiono w tabeli 15 poniżej.
Tabela 13: Analiza dużego epizodu ŻChZZ i śmiertelności związanej z ŻChZZ w okresie leczenia w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE dotyczących chirurgii ortopedycznej.
| Badanie | Dabigatran eteksylan 220 mg | Dabigatran eteksylan 150 mg | Enoksaparyna 40 mg |
| RE-NOVATE (biodro) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Częstość występowania (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu doenoksaparyny | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48; 1,27 | 0,70; 1,70 | |
| RE-MODEL (kolano) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Częstość występowania (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36; 1,47 | 0,58; 2,01 | |
Tabela 14: Analiza łącznych epizodów VTE i wszystkich przyczyn w okresie leczenia w grupie RE-NOVATE i badania chirurgii ortopedycznej RE-MODEL.
| Badanie | Dabigatran eteksylan 220 mg | Dabigatran eteksylan 150 mg | Enoksaparyna 40 mg |
| RE-NOVATE (biodro) | |||
| N | 88 0 | 874 | 897 |
| Częstość występowania(%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (kolano) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Częstość występowania(%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do enoksaparyny | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
Tabela 15: Incydent dużych krwawień w zależności od leczenia w poszczególnych badaniach
RE-MODEL i RE-NOVATE.
| Badanie | Dabigatran eteksylan 220 mg | Dabigatran eteksylan 150 mg | Enoksaparyna 40 mg |
| RE-NOVATE (biodro) | |||
| Leczeni pacjenci N | 1 146 | 1 163 | 1 154 |
| Liczba MBE N (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (kolano) | |||
| Leczeni pacjenci N | 679 | 703 | 694 |
| Liczba MBE N (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z protezami zastawek serca
W badaniu II fazy badano dabigatran eteksylan i warfarynę u łącznie 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia zastawki mechanicznej serca (tj. w trakcie obecnego pobytu w szpitalu) oraz u pacjentów, którzy otrzymali mechaniczną wymianę zastawki serca ponad trzy miesiące temu. W przypadku stosowania dabigatranu eteksylanu zaobserwowano więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów i objawowej/ bezobjawowej zakrzepicy protezy zastawki) oraz więcej przypadków krwawienia niż w przypadku stosowania warfaryny. U pacjentów we wczesnym okresie pooperacyjnym duże krwawienia objawiały się głównie jako krwotoczne wysięki osierdziowe, szczególnie u pacjentów, u których stosowanie dabigatranu eteksylanu rozpoczęto wcześnie (tj. w 3. dniu) po operacji wymiany zastawki serca (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Badania kliniczne dotyczące zapobiegania ŻChZZ po rozległych operacjach wymiany stawów
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań dabigatranu eteksylanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zdarzeniom
zakrzepowo-zatorowym we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ u pacjentów poddanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego (informacje na temat stosowania w pediatrii, patrz punkt 4.2).
Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardową opieką (SOC) w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Badanie zostało zaprojektowane jako otwarte, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, mających na celu potwierdzenie nie mniejszej skuteczności (ang.
„non-inferiority”). Pacjenci włączeni do badania byli randomizowani według schematu 2:1 do grupy przyjmującej dabigatran eteksylan w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku (kapsułki, powlekane granulki lub roztwór doustny) (dawki dostosowane do wieku i masy ciała) albo do standardowego leczenia obejmującego heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) lub antagonistów witaminy K (VKA) lub fondaparynuksu (1 pacjent w wieku 12 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony punkt końcowy obejmujący pacjentów z całkowitym rozpuszczeniem zakrzepu, brakiem nawrotów ŻChZZ i brakiem zgonów związanych z ŻChZZ. Kryteria wykluczenia obejmowały aktywne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu i ropień wewnątrzczaszkowy.
Łącznie randomizacją objęto 267 pacjentów. Spośród nich 176 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem, a 90 pacjentów zgodnie z standardowym leczeniem (1 randomizowany pacjent nie był leczony). 168 pacjentów było w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, 64 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 12 lat, a 35 pacjentów było młodszych niż 2 lata.
Spośród 267 randomizowanych pacjentów 81 pacjentów (45,8%) w grupie dabigatranu eteksylanu i 38 pacjentów (42,2%) w grupie SOC spełniło kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (całkowite ustąpienie skrzepliny, brak nawrotów VTE i brak VTE związanej ze śmiertelnością). Odpowiednia różnica wskaźników wykazała, że dabigatran eteksylan nie był gorszy od SOC. Ogólnie rzecz biorąc, spójne wyniki zaobserwowano również w podgrupach: nie było istotnych różnic w efekcie leczenia w podgrupach według wieku, płci, regionu i obecności niektórych czynników ryzyka. Dla 3 różnych warstw wiekowych odsetek pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności w grupach dabigatranu eteksylanu i SOC wynosił odpowiednio 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) dla pacjentów od urodzenia do < 2 lat, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) dla pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat oraz 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) dla pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat.
Duże krwawienie odnotowano u 4 pacjentów (2,3%) w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 2 pacjentów (2,2%) w grupie otrzymującej SOC. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego poważnego krwawienia. Trzydziestu ośmiu pacjentów (21,6%) w ramieniu dabigatranu eteksylanu i 22 pacjentów (24,4%) w ramieniu SOC miało jakiekolwiek orzeczone
krwawienie, z których większość sklasyfikowano jako niewielkie. Łączny punkt końcowy w postaci dużego krwawienia (MBE) lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże (CRNM) (podczas leczenia) odnotowano u 6 (3,4%) pacjentów w grupie dabigatranu eteksylanu i 3 (3,3%) pacjentów w grupie SOC.
Przeprowadzono otwarte, jednoramienne, prospektywne, kohortowe, wieloośrodkowe badanie III fazy (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawracającej VTE u pacjentów pediatrycznych w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Do badania mogli zostać włączeni pacjenci, którzy wymagali dalszej antykoagulacji z powodu obecności klinicznego czynnika ryzyka po zakończeniu wstępnego leczenia potwierdzonej VTE (przez co najmniej 3 miesiące) lub po zakończeniu badania DIVERSITY. Kwalifikujący się pacjenci otrzymywali dostosowane do wieku i masy ciała dawki odpowiedniego dla wieku preparatu (kapsułki, powlekane granulki lub roztwór doustny) dabigatranu eteksylanu do czasu ustąpienia klinicznego czynnika ryzyka lub maksymalnie do 12 miesięcy. Pierwszorzędowe punkty końcowe badania obejmowały nawrót VTE, poważne i drobne krwawienia oraz śmiertelność (ogólną i związaną ze zdarzeniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi) po 6 i 12 miesiącach. Zdarzenia końcowe były oceniane przez niezależny, zaślepiony komitet oceniający.
Ogółem do badania włączono 214 pacjentów, w tym 162 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do mniej niż 18 lat), 43 pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do mniej niż 12 lat) i 9 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od urodzenia do mniej niż 2 lat). W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpiła potwierdzona orzeczeniem nawracająca ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przypadki krwawienia potwierdzone orzeczeniem w okresie leczenia zgłoszono u 48 pacjentów (22,5%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Większość krwawień miała niewielkie nasilenie. U 3 pacjentów (1,4%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy wystąpiło poważne krwawienie potwierdzone orzeczeniem. U 3 pacjentów (1,4%) w ciągu pierwszych 12 miesięcy zgłoszono krwawienie z CRNM potwierdzone orzeczeniem. Nie wystąpiły zgony w trakcie leczenia. W okresie leczenia u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił zespół pozakrzepowy (PTS) lub pogorszenie PTS w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan jest szybko i całkowicie przekształcany do dabigatranu, który jest aktywną postacią leku w osoczu. Rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu przez hydrolizę katalizowaną esterazą do aktywnej zasady dabigatranu jest dominującą reakcją metaboliczną. Bezwzględna biodostępność dabigatranu po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%. Po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia w osoczu z Cmax osiąganym w ciągu 0,5 i 2,0 godzin po podaniu.
Wchłanianie
Badanie oceniające pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1- 3 godzin od zabiegu chirurgicznego, wykazało stosunkowo powolne wchłanianie w porównaniu z wchłanianiem u zdrowych ochotników, wykazując łagodny profil stężenia w osoczu w czasie bez wysokich szczytowych stężeń w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu są osiągane po 6 godzinach od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na czynniki przyczyniające się, takie jak znieczulenie, niedowład żołądkowo-jelitowy i efekty zabiegu chirurgicznego niezależne od postaci doustnego produktu leczniczego. W kolejnym badaniu wykazano, że powolne i opóźnione wchłanianie występuje zwykle tylko w dniu zabiegu chirurgicznego. W kolejnych dniach wchłanianie dabigatranu jest szybkie, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2 godziny po podaniu produktu leczniczego.
Pokarm nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, ale wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.
Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.
Biodostępność po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu pojedynczej dawki i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu z referencyjnym preparatem w postaci kapsułek, gdy peletki są przyjmowane bez otoczki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). W związku z tym podczas stosowania klinicznego należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja
Zaobserwowano małe (34- 35%) niezależne od stężenia wiązanie dabigatranu z białkami ludzkiego osocza. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca 60- do 70 L przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję dabigatranu w tkankach.
Metabolizm
Metabolizm i wydalanie dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dożylnej dawki radioznakowanego dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym radioaktywność pochodząca z dabigatranu była eliminowana głównie z moczem (85%). Wydalanie z kałem stanowiło 6% podanej dawki. Stopień odzysku całkowitej radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.
Dabigatran podlega koniugacji, tworząc farmakologicznie aktywne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acyloglukuronid, z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitej ilości dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne tylko przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych. Dabigatran jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min odpowiadającą współczynnikowi filtracji kłębuszkowej.
Eliminacja
U zdrowych ochotników w podeszłym wieku stężenie dabigatranu w osoczu wykazywało dwuwykładniczy spadek ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym obserwowano okres półtrwania wynoszący około 12 do 14 godzin. Okres półtrwania był niezależny od dawki. Okres półtrwania wydłuża się w przypadku zaburzeń czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 16.
Szczególne grupy pacjentów
Niewydolność nerek
W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7-krotnie większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL między 30 a 50 ml/min) niż u osób bez niewydolności nerek.
U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10- 30 ml/min) ekspozycja (AUC) na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż obserwowany w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 16: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
| Współczynnik przesączania kłębuszkowego(CrCL,)[ml/min] | gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania[h] |
| > 80 | 13,4 (25,7%; 11,0- 21,6) |
| > 50- ≤ 80 | 15,3 (42,7%;11,7- 34,1) |
| > 30- ≤ 50 | 18,4 (18,5%;13,3- 23,0) |
| ≤ 30 | 27,2(15,3%; 21,6- 35,0) |
Dodatkowo, ekspozycję na dabigatran (stężenie minimalne i maksymalne) oceniano w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z NVAF i z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCl] 15- 30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Schemat ten skutkował średnim geometrycznym stężeniem minimalnym wynoszącym 155 ng/ml (gCV 76,9%), mierzonym bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki oraz średnim geometrycznym stężeniem maksymalnym wynoszącym 202 ng/ml (gCV 70,6%), mierzonym dwie godziny po podaniu ostatniej dawki.
Klirens dabigatranu podczas hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) bez migotania przedsionków. Dializę prowadzono z szybkością przepływu dializatu 700 ml/min, przez cztery godziny i z szybkością przepływu krwi 200 ml/min lub 350- 390 ml/min. Spowodowało to usunięcie odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość substancji usuwanej przez dializę jest proporcjonalna do szybkości przepływu krwi do szybkości przepływu krwi 300 ml/min. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejszała się wraz ze spadkiem stężenia w osoczu, a procedura nie miała wpływu na zależność PK/PD.
Pacjenci w podeszłym wieku
Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały
wzrost AUC o 40-60% i Cmax o ponad 25% w porównaniu z pacjentami młodymi.
Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY z około 31% wyższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i o około 22% niższym stężeniem minimalnym u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku od 65 do 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaobserwowano zmian w ekspozycji na dabigatran u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (Child-Pugh B) w porównaniu z 12 pacjentami z grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Masa ciała
Stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała
> 100 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała 50- 100 kg. Większość (80,8%) badanych należała do kategorii ≥ 50 kg i < 100 kg, przy czym nie stwierdzono wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg.
Płeć
Ekspozycja na substancję czynną w badaniach profilaktyki pierwotnej VTE była o około 40% do 50%
wyższa u pacjentek i nie zaleca się dostosowywania dawki.
Pochodzenie etniczne
W odniesieniu do farmakokinetyki i farmakodynamiki dabigatranu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic etnicznych między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej
Dzieci i młodzież
Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z algorytmem dawkowania określonym w protokole skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych z DVT / PE. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowane średnie geometryczne wartości minimalne ekspozycji wynosiły 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u pacjentów w wieku od 0 do < 2- lat, od 2 do < 12 lat i od 12 do < 18 lat.
Interakcje farmakokinetyczne
Badania interakcji in vitro nie wykazały hamowania lub indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Zostało to potwierdzone w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, którzy nie wykazali żadnych interakcji między tym leczeniem a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcja z transporterem P-gp) i diklofenakiem (CYP2C9).
Dane farmaceutyczne - Dabigatran 75 mg
Zawartość kapsułki
Kwas winowy Hydroksypropyloceluloza Talk
Hypromeloza
Otoczka kapsułki
Potasu chlorek Karagen
Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza
Blister
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Blister
Blister OPA-Aluminium-PVC/Aluminium zawierający 10, 30 lub 60 kapsułek twardych.
Perforowane blistry OPA-Aluminium-PVC/Aluminium zawierające 10 x 1, 30 x 1 i 60 x 1
kapsułek twardych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.