Vincristine Teva 1 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Produkt leczniczy Vincristine Teva jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu:

1. Ostrej białaczki limfocytowej

2. Chłoniaków złośliwych, w tym ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych

3. Szpiczaka mnogiego

4. Nowotworów litych, w tym raka piersi (z przerzutami) i drobnokomórkowego raka płuca

5. Mięsaka Ewinga, płodowego mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego, pierwotnych guzów neuroektodermalnych (takich jak rdzeniak zarodkowy czy nerwiak zarodkowy), guza Wilmsa i siatkówczaka

6. Idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ang. idiopathic thromocytopenic purpura – ITP).

Pacjenci z ITP odporną na splenektomię i krótkoterminowe leczenie adrenokortykosteroidami mogą wykazywać odpowiedź na winkrystynę, jednakże ten produkt leczniczy nie jest zalecany jako terapia podstawowa w tej chorobie. Zalecane tygodniowe dawki winkrystyny podawane przez okres od 3 do 4 tygodni wywoływały trwałą remisję u niektórych pacjentów. Jednakże, jeśli odpowiedź na produkt leczniczy nie wystąpi u pacjenta po podaniu 3 do 6 dawek, jest mało prawdopodobne, aby kolejne dawki produktu leczniczego przyniosły jakiekolwiek korzyści terapeutyczne.

Patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki, ponieważ

przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu. Podczas stosowania w monoterapii, kolejne dawki powinny być podawane w odstępach tygodniowych. W przypadku skojarzenia z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, częstość dawkowania zależy od ustalonego protokołu.

Zwykle stosowana dawka:

Dorośli

Zazwyczaj stosowana dawka dla dorosłych to: 1,4 mg/m² (maksymalnie 2 mg) raz na tydzień.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki siarczanu

winkrystyny, ponieważ przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu.

Dawki nie należy zwiększać ponad poziom zapewniający korzyści terapeutyczne. Zasadniczo, indywidualne dawki nie powinny przekraczać 2 mg. Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy zbadać liczbę białych krwinek.

Dzieci i młodzież

Dzieci mogą tolerować większe dawki: Dla dzieci o masie ciała powyżej 10 kg, zazwyczaj stosowana dawka to 1,5-2,0 mg/m² raz na tydzień.

Dla dzieci o masie ciała 10 kg lub mniej, zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 0,05 mg/kg raz na tydzień.

Ważne: U niemowląt dawkę oblicza się na podstawie indywidualnej masy ciała (nie na podstawie powierzchni ciała). Stosunek powierzchni ciała do masy ciała jest niekorzystny u niemowląt, a po chemioterapii ostrej białaczki mogą wystąpić wyraźne neurologiczne i wątrobowe działania

niepożądane w porównaniu ze starszymi dziećmi.

Zwykle stosowane dawkowanie u osób dorosłych jest również odpowiednie u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub stężeniem bilirubiny bezpośredniej w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 µmol/l), zaleca się zmniejszenie dawki siarczanu winkrystyny o 50%. Ze względu na metabolizm wątrobowy oraz wydalanie winkrystyny przez drogi żółciowe, zaleca się

zmniejszenie dawek u pacjentów z żółtaczką mechaniczną lub innymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zmniejszone wydalanie żółci, mogą wystąpić nasilone działania niepożądane produktu leczniczego.

W przypadkach ciężkiej neurotoksyczności, ze szczególnym uwzględnieniem niedowładu, nie należy podawać siarczanu winkrystyny. Jeżeli dolegliwości zmniejszą się po odstawieniu siarczanu

winkrystyny, można wznowić leczenie, stosując 50% dawki.

Sposób podawania

Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi.

Dooponowe podanie winkrystyny powoduje śmiertelną neurotoksyczność. Siarczan winkrystyny może być podawany dożylnie poprzez wlew lub szybkie wstrzyknięcie (bolus) trwające co najmniej

1 minutę w ciągłym wlewie.

Uwaga: niezwykle istotne jest, aby igła znajdowała się we właściwej pozycji przed wstrzyknięciem jakiegokolwiek leku.

Należy zwrócić szczególną uwagę, aby nie dopuścić do infiltracji tkanek podskórnych.

Wynaczynienie podczas dożylnego podawania siarczanu winkrystyny może powodować znaczne podrażnienie (patrz punkt 4.4). Aby uniknąć podrażnienia naczyń, żyłę należy starannie przepłukać po zakończeniu podawania siarczanu winkrystyny.

Siarczan winkrystyny jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. demielinizacyjną odmianą choroby Charcota, Mariego – Tootha);

• z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby;

• zaparciami lub zagrażającą niedrożnością jelita, szczególnie u dzieci;

• radioterapią obejmującą wątrobę.

  Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku stanów wymienionych w punkcie 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi.

Strzykawki zawierające ten produkt leczniczy powinny być opatrzone napisem:

„WINKRYSTYNA PRZEZNACZONA WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOŻYLNEGO. PODANIE INNĄ DROGĄ MOŻE PROWADZIĆ DO ZGONU.”

Przypadkowe podanie dooponowe

W przypadku nieumyślnego dooponowego podania, konieczna jest natychmiastowa interwencja neurochirurgiczna, aby zapobiec postępującemu paraliżowi prowadzącemu do zgonu. U bardzo nielicznej grupy pacjentów udało się zapobiec zagrażającemu życiu paraliżowi i zgonowi

następującemu wskutek paraliżu, jednakże wystąpiły wyniszczające następstwa neurologiczne, odwracalne w ograniczonym stopniu.

Opierając się na opublikowanych opisach postępowania w przypadkach, w których pacjentom udało się przeżyć, kiedy winkrystyna zostanie nieumyślnie podana drogą dooponową, należy niezwłocznie po wstrzyknięciu, zastosować następujące leczenie:

1. Usunąć w sposób bezpieczny dla pacjenta jak największą możliwą ilość płynu mózgowo- rdzeniowego poprzez dostęp lędźwiowy.

2. Wprowadzić cewnik nadtwardówkowy do przestrzeni podpajęczynówkowej poprzez przestrzeń międzykręgową powyżej początkowego dostępu lędźwiowego i przeprowadzić irygację płynu mózgowo-rdzeniowego roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu. Należy postarać się o zamrożone świeże osocze i – jeśli jest dostępne – dodać 25 ml do każdego litra roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu.

3. Wprowadzić wewnątrzkomorowy drenaż lub cewnik (zabieg wykonuje neurochirurg)

   i kontynuować irygację płynu mózgowo-rdzeniowego przy jednoczesnym usuwaniu płynu przez

   dostęp lędźwiowy podłączony do zamkniętego systemu drenującego. Roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu należy podawać we wlewie ciągłym z szybkością 150 ml/h lub 75 ml/h, w przypadku dodawania zamrożonego świeżego osocza, zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi powyżej.

   Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby utrzymywać stężenie białek w płynie rdzeniowym na poziomie 150 mg/dl.

   Dodatkowo, stosowano następujące działania, które nie są jednak konieczne:

   • Pacjentom podawano dożylnie kwas folinowy w formie szybkiego wstrzyknięcia (bolus) w dawce 100 mg, a następnie w postaci wlewu z szybkością 25 mg/h przez 24 godziny.

     Następnie stosowano szybkie wstrzyknięcia w dawce 25 mg co sześć godzin przez okres 1 tygodnia.

   • Ponadto, dożylnie podawano kwas glutaminowy w dawce 10 g przez 24 godziny, a następnie doustnie w dawce 500 mg trzy razy na dobę przez okres jednego miesiąca.

   • Stosowana była także pirydoksyna w dawce 50 mg co 8 godzin w formie wlewu dożylnego trwającego 30 minut.

Znaczenie tych substancji w łagodzeniu neurotoksyczności nie zostało wyjaśnione. Kontakt ze skórą i błonami śluzowymi

Należy uważać, aby unikać kontaktu siarczanu winkrystyny z oczami. Kontakt taki może powodować ciężkie podrażnienie lub owrzodzenie rogówki (szczególnie, gdy produkt leczniczy podawany jest pod ciśnieniem). W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu z oczami, należy natychmiast przepłukać oczy

dużą ilością wody. Jeżeli podrażnienie utrzymuje się, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem ogólnym lub okulistą.

W razie przypadkowego kontaktu ze skórą, należy przepłukać skórę dużą ilością wody, następnie przemyć łagodnym mydłem i dokładnie spłukać wodą.

Wynaczynienie

Należy unikać wynaczynienia. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia, należy natychmiast wstrzymać wstrzykiwanie produktu leczniczego, a pozostałą dawkę wstrzyknąć do innej żyły.

Miejscowe podanie hialuronidazy w dawce 250 j.m./ml (1 ml podskórnie w okolicy zmiany) oraz umiarkowane ogrzewanie miejsca, w którym doszło do wynaczynienia, może pomóc w

rozprowadzeniu leku oraz ograniczyć dyskomfort i potencjalne zapalenie tkanki łącznej do minimum. Na oddziale, na którym podawany jest siarczan winkrystyny, powinien być dostępny szpitalny zestaw na wypadek wynaczynienia leków cytostatycznych.

Mielotoksyczność

Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia leukopenii, lekarz i pacjent powinni zwrócić uwagę na

możliwość wystąpienia zakażenia. W przypadku wystąpienia leukopenii, należy podjąć odpowiednie działania oraz starannie rozważyć termin podania kolejnej dawki siarczanu winkrystyny. Przed

podaniem każdej dawki należy wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem.

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii i trombocytopenii, konieczne jest

dokładniejsze monitorowanie w przypadku pacjentów, u których wcześniejsze leczenie lub sama choroba doprowadziły do zahamowania czynności szpiku kostnego.

Neurotoksyczność

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z istniejącymi zaburzeniami neurologicznymi. Uważna obserwacja pacjenta jest konieczna w przypadku skojarzonego stosowania winkrystyny i leków o potencjalnie neurotoksycznym działaniu.

Neurotoksyczne działanie siarczanu winkrystyny może się sumować z działaniem innych środków neurotoksycznych lub ulec nasileniu wskutek napromieniania rdzenia kręgowego lub chorób neurologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na neurotoksyczne

działanie siarczanu winkrystyny.

Interakcje z azolowymi środkami przeciwgrzybiczymi

Jednoczesne podawanie azolowych środków przeciwgrzybiczych i winkrystyny wiąże się z neurotoksycznością i innymi poważnymi działaniami niepożądanymi, w tym drgawkami, obwodową, zespołem nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i porażenną

niedrożnością jelit. Azolowe leki przeciwgrzybicze można podawać wyłącznie tym otrzymującym winkrystynę pacjentom, dla których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenia winkrystyny we krwi i okres półtrwania winkrystyny w osoczu, oraz nasilać działania niepożądane, ponieważ winkrystyna jest

metabolizowana głównie w wątrobie. Winkrystyny nie należy podawać pacjentom poddawanym radioterapii, jeśli pole promieniowania obejmuje wątrobę.

Czynność wątroby i nerek, morfologię krwi i funkcje neurologiczne należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia oraz przed każdym cyklem leczenia. W przypadku wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego, następną dawkę należy podać dopiero po dokładnej ocenie obrazu klinicznego. To samo dotyczy wystąpienia objawów neurologicznych, ponieważ w przypadku kontynuacji leczenia mogą rozwinąć się ciężkie neuropatie.

U pacjentów poddanych chemioterapii winkrystyną w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi o stwierdzonym działaniu rakotwórczym doszło do powstania wtórnych nowotworów złośliwych. Nie ustalono, jaką rolę w rozwoju tych nowotworów odegrała winkrystyna. Zaleca się stosowanie środków profilaktycznych zapobiegających zaparciom, w tym zmodyfikowanej diety i środków przeczyszczających, a w szczególności laktulozy.

Należy zachować ostrożność podczas podawania winkrystyny pacjentom z chorobą niedokrwienną serca.

Ostre podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi może wystąpić w okresie indukcji remisji ostrej białaczki. W związku z tym, stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi powinno być często oznaczane w ciągu pierwszych 3–4 tygodni leczenia lub też należy podjąć stosowne działania w celu zapobieżenia wystąpieniu neuropatii wywołanej przez kwas moczowy.

Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.6).

Substancje pomocnicze

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytostatycznych

Ze względu na wzrost ryzyka zakrzepów w przypadku nowotworów złośliwych, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na duże zróżnicowanie międzyosobnicze krzepliwości w trakcie chorób oraz możliwość interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową, jeżeli podjęta zostanie decyzja o podawaniu pacjentowi doustnych

antagonistów witaminy K, należy zwiększyć częstotliwość monitorowania INR (ang. International Normalised Ratio – Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany).

Inhibitory izoenzymów cytochromu P450 i P-glikoproteiny

Alkaloidy barwinka różowego są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i są substratami P-glikoproteiny. W związku z tym, mogą wystąpić zwiększone stężenia winkrystyny w osoczu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 i P-glikoproteiny, takich jak np. rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina czy nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i winkrystyny wiązano z wcześniejszym

wystąpieniem i (lub) nasilonymi działaniami niepożądanymi o charakterze nerwowo-mięśniowym, co było prawdopodobnie wynikiem hamowania metabolizmu winkrystyny.

Jednoczesne podawanie azolowych środków przeciwgrzybiczych (np. itrakonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, izawukonazolu i flukonazolu) z winkrystyną może zwiększać stężenie winkrystyny w osoczu, co może prowadzić do wczesnego wystąpienia lub nasilenia neurotoksyczności oraz innych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas

stosowania azolowych środków przeciwgrzybiczych u pacjentów otrzymujących winkrystynę i

stosować je tylko wtedy, gdy alternatywne możliwości leczenia przeciwgrzybiczego nie są dostępne lub gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem skojarzenia tych leków. Podczas

jednoczesnego stosowania tych leków należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane.

Nifedypina

Należy zwrócić uwagę na możliwą interakcję pomiędzy siarczanem winkrystyny a blokerami kanału wapniowego, zwłaszcza nifedypiną. Jednoczesne podawanie siarczanu winkrystyny i nifedypiny może powodować zmniejszenie klirensu osoczowego siarczanu winkrystyny z ryzykiem zwiększenia

toksyczności.

Fenytoina i fosfenytoina

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie fenytoiny i przeciwnowotworowych chemioterapeutyków, między innymi winkrystyny, może powodować obniżenie stężenia fenytoiny we krwi i zwiększać

działanie prodrgawkowe. Połączenie takie nie jest zalecane. Jeśli nie można go uniknąć, dawkę należy dostosować na podstawie oznaczeń stężenia we krwi.

Inne cytostatyczne produkty lecznicze

Możliwe są interakcje farmakodynamiczne z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi: nasilenie działania terapeutycznego oraz toksycznego. Jednoczesne stosowanie winkrystyny i innych produktów leczniczych hamujących czynność szpiku kostnego, takich jak doksorubicyna (szczególnie w skojarzeniu z prednizonem) może nasilić działanie hamujące czynność szpiku kostnego.

Asparaginaza/ izoniazyd i inne produkty lecznicze o działaniu neurotoksycznym

Gdy winkrystyna jest stosowana w skojarzeniu z L-asparaginazą, winkrystynę należy podać 12-24 godziny przed podaniem L-asparaginazy, ponieważ zmniejszenie klirensu wątrobowego siarczanu winkrystyny może prowadzić do kumulacji hepatotoksyczności.

Ze względu na neurotoksyczność siarczanu winkrystyny nie należy podawać jednocześnie innych potencjalnie neurotoksycznych produktów leczniczych, takich jak cyklosporyna i izoniazyd.

Szczepionki/ martwe wirusy

Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być

ograniczone. Odstęp pomiędzy odstawieniem produktów leczniczych powodujących immunosupresję a odzyskaniem zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności

działania i rodzaju leku immunosupresyjnego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku.

Szczepionki/ żywe wirusy

Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, jednoczesne podawanie szczepionki z żywymi wirusami może doprowadzić do nasilenia replikacji i działań niepożądanych szczepionki, a tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone. Tacy pacjenci mogą być szczepieni z zachowaniem najwyższej ostrożności, po wnikliwej ocenie stanu hematologicznego oraz za zgodą lekarza prowadzącego.

Odstęp czasu pomiędzy odstawieniem leków powodujących immunosupresję a odzyskaniem

zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności działania i rodzaju immunosupresyjnego produktu leczniczego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi

szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku. Chorzy na białaczkę w okresie remisji nie powinni przyjmować szczepionek z żywymi wirusami przez okres co najmniej 3 miesięcy od ostatniej chemioterapii.

Digoksyna

U pacjentów leczonych chemioterapią wchłanianie digoksyny może ulec zmniejszeniu. W związku z tym, u niektórych pacjentów może wystąpić osłabienie działania terapeutycznego digoksyny.

Dlatego też zaleca się ostrożność w przypadku stosowania takiego połączenia oraz, w razie potrzeby, odpowiednie dostosowanie dawki digoksyny.

Mitomycyna C

Mogą wystąpić ostre reakcje ze strony płuc.

Radioterapia

Radioterapia może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyny.

Cyklosporyna i takrolimus

Może wystąpić nadmierne działanie immunosupresyjne wraz z ryzykiem wystąpienia limfoproliferacji.

Inne

W trakcie jednoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF, GM-CSF) zgłaszano częstsze przypadki wystąpienia atypowych neuropatii z uczuciem kłucia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn.

U pacjentów z guzem Wilmsa opisywano przypadki wystąpienia ciężkiej toksyczności wątrobowej podczas jednoczesnego podawania winkrystyny i daktynomycyny.

W skojarzeniu z bleomycyną, winkrystyna może powodować zespół Raynauda w sposób zależny od dawki.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania winkrystyny u pacjentek w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na

zwierzętach wykazały działanie teratogenne i inne rodzaje toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz właściwości farmakodynamiczne

winkrystyny, nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w trakcie ciąży, a szczególnie w pierwszym trymestrze. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, pacjentka powinna zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.4).

Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia, powinny zostać poinformowane o zagrożeniach dla rozwoju płodu i znajdować się pod ścisłą obserwacją.

Winkrystyna może wykazywać działania genotoksyczne. W związku z tym, należy rozważyć

możliwość skorzystania z poradnictwa genetycznego przez pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie

leczenia winkrystyną, a także przez pacjentki, które planują urodzenie dziecka po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy winkrystyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia siarczanem winkrystyny.

Płodność

Leczenie winkrystyną może spowodować nieodwracalną bezpłodność. Odwracalność działania powodującego bezpłodność uzależniona jest od wieku pacjenta i podanej dawki leku. U mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z wykorzystaniem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub

mechloretaminą i prokarbazyną, często obserwowano azoospermię. U kobiet leczonych chemioterapią z udziałem winkrystyny rzadziej zgłaszano zatrzymanie miesiączkowania.

Pacjenci powinni zostać poinformowani o perspektywach dotyczących płodności w przyszłości. Pacjentom płci męskiej należy zalecić rozważenie przechowywania nasienia.

Ze względu na działania niepożądane (neurologiczne i żołądkowo-jelitowe), ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zasadniczo, działania niepożądane są odwracalne i zależne od dawki. Najważniejsze toksyczne działania winkrystyny związane są z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najczęściej

występującymi działaniami niepożądanymi są neurotoksyczność i łysienie. Najbardziej dotkliwe działania niepożądane mają pochodzenie nerwowo-mięśniowe. Działania niepożądane mogą być wyraźne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu zmniejszonego metabolizmu i opóźnionego wydalania z żółcią.

Działania niepożądane wymieniono według częstości, najczęstsze jako pierwsze, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).W obrębie każdej grupy o określonej częstości

występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem.

Związane z leczeniem nowotwory wtórne.

U pacjentów leczonych winkrystyną w skojarzeniu z innymi cytostatykami o znanym działaniu rakotwórczym, dochodziło do rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych.

Często

Przemijająca trombocytoza.

Niezbyt często

Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, anemia, leukopenia i trombocytopenia.

Często

Nagłe wystąpienie duszności i skurczu oskrzeli, które mogą mieć przebieg ciężki i zagrażający życiu. Objawy te były obserwowane po podaniu alkaloidów barwinka (takich jak winkrystyna), szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania mitomycyny. Reakcja może wystąpić w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu alkaloidu barwinka lub do dwóch tygodni po podaniu dawki mitomycyny.

Rzadko

Reakcje alergiczne, takie jak anafilaksja, wysypka i obrzęk, potencjalnie związane z leczeniem winkrystyną, były obserwowane u pacjentów leczonych chemioterapią wielolekową z udziałem winkrystyny.

Toksyczność neurologiczna jest najbardziej poważnym działaniem niepożądanym winkrystyny. Neurotoksyczność zależy od dawki i wieku pacjenta. W wyniku neurotoksycznego działania, mogą wystąpić również zaparcia i niedrożność jelit (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”).

Często

Najczęściej występującym neurotoksycznym działaniem niepożądanym jest neuropatia obwodowa (postać mieszana ruchowo-czuciowa), która występuje u prawie wszystkich pacjentów. Często, nerwowo-mięśniowe działania niepożądane pojawiają się w określonej kolejności. Na początku występują tylko zaburzenia czuciowe i parestezja. W dalszym toku leczenia występują nerwobóle (między innymi żuchwy i jąder), a następnie zaburzenia motoryczne. U pacjentów kontynuujących

leczenie opisywano zniesienie odruchów głębokich, zespół opadającej stopy, słabość mięśni, ataksję i porażenia. Winkrystyna może wpłynąć na nerwy czaszkowe, prowadząc do niedowładu i (lub) porażenia poszczególnych mięśni kontrolowanych przez nerwy czaszkowe, bez jednoczesnego

osłabienia innych mięśni.

Porażenie nerwu czaszkowego i osłabienie mięśni krtani może powodować zachrypnięcie oraz

niedowład strun głosowych, wraz z zagrażającym życiu obustronnym niedowładem strun głosowych. Osłabienie mięśni zewnątrzgałkowych oczu może powodować opadanie powiek oraz neuropatię oczną i zewnątrzgałkową. Opisywano przypadki przemijającej ślepoty korowej. Winkrystyna wywołuje

również toksyczność autonomicznego oraz ośrodkowego układu nerwowego, choć rzadziej niż neuropatię obwodową. Obserwowano przypadki podwójnego widzenia oraz atrofii ocznej.

Niezbyt często

U kilku pacjentów otrzymujących siarczan winkrystyny wystąpiły drgawki, często w połączeniu

z nadciśnieniem. U dzieci donoszono o kilku przypadkach drgawek, po których wystąpiła śpiączka. Winkrystyna wywołuje również toksyczność autonomicznego oraz ośrodkowego układu nerwowego, choć rzadziej niż neuropatię obwodową. Działania na OUN obejmują np. zaburzenia świadomości oraz zmiany psychiczne, takie jak depresja, pobudzenie, bezsenność, splątanie, psychozy i halucynacje.

Częstość nieznana

Leukoencefalopatia.

Niezbyt często

Głuchota.

Niezbyt często

Choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego.

Choroby naczyń wieńcowych i zawał mięśnia sercowego występowały u pacjentów leczonych

chemioterapią z udziałem winkrystyny, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii śródpiersia.

Rzadko

Nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze.

Często

Ciężki skurcz oskrzeli i duszność zgłaszano po leczeniu alkaloidami barwinka, w niektórych przypadkach w skojarzeniu z mitomycyną C.

Często

Nudności, wymioty, zaparcia i ból brzucha. Zaparcia mogą wystąpić w wyniku obstrukcji w górnym odcinku jelit, podczas gdy odbytnica jest pusta. Mogą wystąpić bóle brzucha o charakterze kolkowym.

Niezbyt często

Osłabienie apetytu, utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność porażenna jelit. Niedrożność porażenna jelit może wystąpić szczególnie u małych dzieci.

Rzadko

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica i (lub) perforacja jelit.

Bardzo rzadko

Zapalenie trzustki.

Rzadko

Choroba zarostowa żył wątrobowych, szczególnie u dzieci.

Bardzo często

Łysienie (odwracalne po odstawieniu winkrystyny).

U pacjentów w podeszłym wieku przyjmowanie leków powodujących zatrzymanie moczu należy przerwać w krótkim okresie po rozpoczęciu podawania winkrystyny.

Niezbyt często

Poliuria, dyzuria, zatrzymanie moczu w wyniku atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, nefropatia moczanowa.

Rzadko

Zespół SIADH (ang. syndrome of inappropriate excretion of antidiuretic hormone, zespół

nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Zespół ten może być związany z neurotoksycznością produktu leczniczego, prawdopodobnie wskutek bezpośredniego działania na podwzgórze. U takich pacjentów występuje hiponatremia, w połączeniu z wydalaniem sodu z

moczem, bez oznak zaburzeń ze strony nerek lub nadnerczy, niedociśnienia, odwodnienia, azotemii czy obrzęku. Hiponatremię i utratę sodu poprzez nerki można skorygować poprzez ograniczenie

płynów.

Bardzo rzadko

Nietrzymanie moczu.

Nieodwracalna bezpłodność po chemioterapii z udziałem winkrystyny występuje częściej u mężczyzn, niż u kobiet.

Często

Azoospermię obserwowano u mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z udziałem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną.

Niezbyt często

Brak menstruacji.

Często

Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Niezbyt często

Gorączka, zapalenie żył, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica. Objawy te mogą wystąpić po podrażnieniu ściany naczynia lub wynaczynieniu w trakcie podawania produktu leczniczego.

Rzadko

Ból głowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy

Przedawkowanie winkrystyny prowadzi do wystąpienia opisanych powyżej działań niepożądanych w nasilonym stopniu. U dzieci w wieku poniżej 13 lat, podanie dawki dziesięciokrotnie większej od

zalecanej doprowadziło do zgonu. W tej grupie pacjentów, ciężkie objawy mogą wystąpić po dawkach

wynoszących od 3 do 4 mg/m². U dorosłych pacjentów, ciężkich objawów należy spodziewać się po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 3 mg/m² lub większej.

Główne objawy kliniczne przedawkowania to ból brzucha, objawy neurotoksyczne takie jak arefleksja, zaburzenia czucia i motoryki, senność, trombocytopenia, leukopenia i porażenna niedrożność jelit.

Środki zaradcze

Nie jest znane antidotum dla siarczanu winkrystyny. Leczenie ma charakter objawowy i

podtrzymujący. Po przedawkowaniu, konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta. Należy rozważyć zastosowanie następujących środków:

• Uważne monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz bilansu płynów. W przypadku wystąpienia objawów nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH), należy ograniczyć podaż płynów.

• Podawanie środka przeciwdrgawkowego przez co najmniej tydzień po przedawkowaniu.

• Stosowanie wlewów doodbytniczych w celu zapobieżenia niedrożności jelit.

• Monitorowanie układu krążenia.

• Monitorowanie obrazu krwi oraz podjęcie stosownych działań w przypadku zaobserwowania zahamowania czynności szpiku kostnego.

• Można zastosować folinian. Proponowany schemat dawkowania to 100 mg dożylnie co 3 godziny przez 24 godziny, a następnie co 6 godzin przez co najmniej 48 godzin.

Ze względu na bardzo niewielką ilość produktu leczniczego podlegającą dializie, zastosowanie hemodializy w przypadku przedawkowania prawdopodobnie nie jest skuteczne.