Leczenie objawowe ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi.

Produkt leczniczy Sialanar powinni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami neurologicznymi.

Dawkowanie

Ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczy Sialanar zaleca się do krótkotrwałego, okresowego stosowania (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat

W przypadku glikopironium schemat dawkowania ustalany jest na podstawie masy ciała dziecka. Początkowo dawka wynosi około 12,8 mikrogramów/kg mc. (co odpowiada dawce

16 mikrogramów/kg mc. bromku glikopironium) trzy razy na dobę, a następnie jest zwiększana co 7 dni zgodnie z dawkowaniem podanym poniżej w tabeli 1. Proces ustalania dawki należy kontynuować do czasu zrównoważenia stosunku skuteczności produktu do działań niepożądanych,

w razie potrzeby zwiększając lub zmniejszając dawkę, aż do osiągnięcia maksymalnej indywidualnej dawki glikopironium wynoszącej 64 mikrogramy/kg masy ciała lub 6 ml (1,9 mg glikopironium,

co odpowiada 2,4 mg bromku glikopironium) trzy razy na dobę, w zależności od tego, która z nich jest mniejsza. Proces ustalania dawki należy prowadzić w porozumieniu z opiekunem w celu oceny zarówno skuteczności, jak i działań niepożądanych, do czasu uzyskania dopuszczalnej dawki podtrzymującej.

Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę konieczną do kontrolowania objawów. Przed podaniem leku opiekun powinien sprawdzić objętość dawki

w strzykawce. Maksymalna objętość największej dawki wynosi 6 ml. W przypadku wystąpienia znanego działania niepożądanego o charakterze antycholinergicznym podczas zwiększania dawki

należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, niższej wielkości, a działanie niepożądane monitorować (patrz punkt 4.8) należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym.

Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane, co należy uwzględnić podczas każdego dostosowywania dawki leku.

Po zakończeniu procesu ustalania dawki u dziecka należy obserwować przebieg ślinotoku

w porozumieniu z opiekunem w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące w celu oceny zmian skuteczności i (lub) tolerancji leczenia wraz z upływem czasu, a także odpowiednio dostosowywać dawkę.

W tabeli 1 zamieszczono wartości dawek roztworu produktu leczniczego w ml podawanych w zależności od zakresu wartości masy ciała przy każdorazowym zwiększaniu dawki.

Tabela 1. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek.

1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc.

* Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała. Szczególne grupy pacjentów

Dzieci w wieku poniżej 3 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bromku glikopironium u dzieci

od narodzin do wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne.

Dorośli

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania glikopironium u osób dorosłych z patologicznym zaburzeniem wydzielania śliny.

Osoby w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. W przypadku osób w podeszłym wieku produkt leczniczy cechują wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszony klirens. Istnieją również ograniczone dane na poparcie skuteczności produktu podczas krótkotrwałego stosowania. W związku z tym produktu leczniczego Sialanar nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie glikopironium z krążenia ogólnego zachodzi głównie przez nerki, w związku z tym nie uważa się, aby zaburzenia czynności wątroby powodowały istotny klinicznie wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium.

Zaburzenia czynności nerek

Dawki należy zmniejszyć o 30% u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73m² (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR

<30 ml/min/1,73m²), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Tabela 2. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc.

* Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała.

Sposób podawania

Wyłącznie do stosowania doustnego.

Podawanie z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Dawkę produktu należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź też o stałej godzinie w zależności od spożywania pokarmów. Należy unikać żywności o dużej zawartości tłuszczów. W przypadku konieczności stosowania produktu z pokarmem ze względu na indywidualne potrzeby dziecka dawkę należy podawać w sposób stały w trakcie spożywania pokarmu.

Umieścić adapter do strzykawki w szyjce butelki. Umieścić końcówkę strzykawki doustnej

w adapterze i sprawdzić, czy jest dobrze zamocowana. Odwrócić butelkę do góry dnem. Delikatnie pociągnąć tłoczek strzykawki do osiągnięcia prawidłowego poziomu (prawidłowa dawka: patrz tabele 1 i 2). Odwrócić butelkę do zwykłej pozycji. Zdjąć strzykawkę doustną. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej dziecka i powoli naciskać tłoczek, aby stopniowo wprowadzić produkt leczniczy. Jeśli produkt leczniczy jest wprowadzany poprzez zgłębnik dojelitowy, po jego podaniu należy przepłukać zgłębnik z użyciem 10 ml wody.

Po każdym użyciu (tj. trzy razy na dobę) strzykawkę doustną należy delikatnie umyć ciepłą wodą

i pozostawić do wyschnięcia. Nie używać zmywarki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i karmienie piersią.

Jaskra.

Zatrzymanie moczu.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii.

Niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, porażenna niedrożność jelita, zwężenie odźwiernika oraz miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie z doustnym preparatem chlorku potasu w postaci stałej i lekami przeciwcholinergicznymi (patrz punkt 4.5).

Działanie przeciwcholinergiczne

U niepełnosprawnego dziecka działanie przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu, zaparcie i przegrzanie wskutek hamowania wydzielania potu, może być zależne od dawki i trudne do oceny.

Wymagane jest kontrolowanie pacjentów przez lekarzy i opiekunów zgodnie z poniższymi

instrukcjami postępowania.

Opiekun powinien przerwać leczenie oraz zwrócić się po poradę do lekarza prowadzącego w następujących przypadkach:

• zaparcie;

• zatrzymanie moczu;

• zapalenie płuc;

• reakcja alergiczna;

• gorączka;

• pogoda z bardzo wysoką temperaturą;

• zmiany zachowania.

  Po dokonaniu oceny objawów lekarz prowadzący podejmie decyzję o zaprzestaniu leczenia lub jego kontynuacji z zastosowaniem mniejszej dawki (patrz punkt 4.2).

  Brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania

  Opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie obejmują czasu wykraczającego poza 24-tygodniowy okres leczenia. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oraz niejasności związane z potencjalnym ryzykiem rakotwórczości całkowity czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Jeśli konieczna jest ciągła terapia (np.

  w warunkach opieki paliatywnej) lub też leczenie jest powtarzane okresowo (np. w warunkach niepaliatywnych podczas leczenia przewlekłej choroby), należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z każdym indywidualnym przypadkiem, a leczenie bardzo dokładnie kontrolować.

  Ślinotok o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym

  Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo korzyści z leczenia oraz znany profil działań niepożądanych produktu leczniczego Sialanar nie należy podawać dzieciom ze ślinotokiem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.

  Zaburzenia dotyczące serca

  Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania glikopironium u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, arytmią serca oraz schorzeniami charakteryzującymi się tachykardią (m.in. tyreotoksykozą, niewydolnością serca, stanem związanym z operacją serca) ze względu na potencjalne działania polekowe w postaci zwiększenia częstości akcji serca, ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8). Opiekunowi należy zalecić mierzenie

  tętna, jeśli wydaje się, że dziecko ma złe samopoczucie, i zgłaszać przypadki bardzo szybkiej lub bardzo wolnej akcji serca.

  Zaburzenia żołądka i jelit

  Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków przeciwmuskarynowych, takich jak glikopironium, u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wcześniej występującym zaparciem i biegunką.

  Zaburzenia stomatologiczne

  Ze względu na to, że zmniejszone wydzielanie śliny może zwiększać ryzyko chorób jamy ustnej oraz zmian okołozębowych, ważne jest, aby pacjentom zapewnić właściwą, codzienną higienę jamy ustnej i regularną kontrolę stomatologiczną.

  Zaburzenia układu oddechowego

  Glikopironium może powodować zagęszczanie wydzieliny, a przez to zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

  Działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

  W badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działania dotyczące OUN, w tym: drażliwość, senność, niepokój, nadpobudliwość, koncentracja uwagi na krótki czas, frustrację, zmiany nastroju, wybuchy złości lub gwałtowne zachowanie, nadwrażliwość, poważny lub smutny nastrój, częste epizody płaczu i uczucie strachu (patrz punkt 4.8). Zmiany zachowania należy kontrolować.

  Ze względu na swoją czwartorzędową budowę glikopironium cechuje ograniczona zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, aczkolwiek zakres penetracji jest nieznany. Należy zachować ostrożność u dzieci z osłabioną barierą krew-mózg, np. w przypadku drenażu komory mózgu, obecności guza mózgu, zapalenia mózgu.

  Dzieci w wieku poniżej 3 lat

  Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sialanar u dzieci poniżej 3 lat ze względu na bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glikopironium w tej grupie wiekowej.

  Substancje pomocnicze o znanym działaniu

  Sód

  Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce maksymalnej, to znaczy produkt

  leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

  Benzoesan sodu

  Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211) w 1 ml.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dzieci i młodzież

Dostępne są nieliczne dane dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży.

Poniższe informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego odnoszą się do glikopironium.

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (patrz punkt 4.3)

Doustny preparat chlorku potasu w postaci stałej

Glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym.

Jednoczesne stosowanie leków, które należy rozważyć z zachowaniem ostrożności

Leki rozkurczowe

Glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid.

Topiramat

Glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

Uspokajające leki przeciwhistaminowe

Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych.

Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne

Może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i MAO mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO.

Opioidy

Substancje czynne, takie jak petydyna i kodeina, mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć.

Kortykosteroidy

Podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania.

Inne

Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego.

Kobiety w wieku rozrodczym

U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, w razie konieczności, używanie skutecznych metod antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sialanar u kobiet w ciąży. Dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością w przypadku glikopironium są ograniczone (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania glikopironium w okresie laktacji. Stosowanie produktu leczniczego w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sialanar na płodność mężczyzn i kobiet. Wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Dane dostępne publicznie są

niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Sialanar wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Antycholinergiczne działanie glikopironium może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty mogące osłabiać zdolność do wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane nasilają się ze zwiększeniem dawki.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W przypadku stosowania glikopironium często występują działania niepożądane ze względu na znane farmakodynamiczne właściwości przeciwcholinergiczne. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: suchość błony śluzowej jamy ustnej (11%), zaparcie (20%), biegunka (18%), wymioty (18%), zatrzymanie moczu (15%), zaczerwienienie skóry (11%) i niedrożność nosa (11%). Działania niepożądane występują częściej podczas stosowania większych dawek i przedłużonej terapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, o których donoszono w literaturze w przypadku badań dotyczących stosowania glikopironium w leczeniu ślinotoku u dzieci i młodzieży (w tym 2 badań kontrolowanych placebo, badania bez grupy kontrolnej dotyczącego bezpieczeństwa stosowania glikopironium przez

okres 6 miesięcy oraz 3 badań dodatkowych z danymi na temat działań niepożądanych w grupie docelowej), są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (tabela 3). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do

< 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych

Opis wybranych działań niepożądanych

Zatrzymanie moczu

Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zapalenie płuc

Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Zaparcia

Zaparcie to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (30%). Do czasu ustąpienia objawów zaparcia należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium.

Ośrodkowy układ nerwowy

Mimo że glikopironium wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg,

w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). Działanie to należy omówić z opiekunem w trakcie oceny leczenia i rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia dotyczące serca

Stwierdzono, że glikopironium wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, choć takiego działania nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłym ślinotokiem. Wpływ produktu na układ sercowo-naczyniowy należy uwzględnić podczas oceny tolerancji leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Przedawkowanie glikopironium może spowodować wystąpienie zespołu antycholinergicznego na skutek zahamowania neurotransmisji cholinergicznej w miejscach wiązania receptorów muskarynowych. Objawy kliniczne wywoływane są wskutek wpływu na OUN, obwodowy układ

nerwowy lub oba układy. Do częstych objawów należą: zaczerwienienie skóry, suchość skóry i błon śluzowych, rozszerzenie źrenic ze zniesieniem akomodacji oka, zaburzenia psychiczne i gorączka. Dodatkowymi objawami są, m.in. tachykardia zatokowa, osłabienie szmerów jelitowych, czynnościowa niedrożność jelita, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze, drżenie i drgawki miokloniczne.

Postępowanie

Pacjentów, u których występują toksyczne działania antycholinergiczne, należy przewieźć do najbliższego oddziału ratunkowego z możliwością przeprowadzenia zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych. Przed hospitalizacją nie zaleca się odtruwania z użyciem węgla aktywowanego ze względu na możliwość wystąpienia senności i drgawek, a w rezultacie ryzyka zaburzeń układu oddechowego na skutek zachłyśnięcia. Podczas hospitalizacji można podać węgiel aktywowany pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych. Jeśli występują objawy tachyarytmii z następczymi zaburzeniami hemodynamicznymi, lekooporne drgawki, pobudzenie psychoruchowe o ciężkim nasileniu lub psychoza, zaleca się podanie salicylanu fizostygminy.

Pacjentom i (lub) rodzicom/opiekunom należy udzielić porady dotyczącej podawania za każdym razem dokładnej dawki produktu w celu zapobiegania szkodliwym skutkom reakcji antycholinergicznych po podaniu glikopironium obserwowanym w przypadku zastosowania nieprawidłowej dawki lub przedawkowania.