Prevymis 240 mg (20 mg/ml) koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX18

Mechanizm działania

Letermowir hamuje kompleks terminazy DNA CMV, który jest niezbędny do rozdzielania i łączenia DNA potomnych wirusów. Letermowir wpływa na powstawanie genomów o właściwej długości jednostek i zaburza dojrzewanie wirionów.

Działanie przeciwwirusowe

Ś^rednia wartość EC50 ^{dla letermowiru w odniesieniu do licznych klinicznych izolatów CMV}

w modelu infekcji hodowli komórkowych wynosiła 2,1 nM (zakres od 0,7 nM do 6,1 nM, n=74).

Oporność wirusa

W hodowli komórkowej

Geny UL51, UL56 i UL89 CMV kodują podjednostki terminazy DNA CMV. Mutanty CMV ze

^{zmniejszoną wrażliwością na letermowir potwierdzono whodowli komórkowej.Wartości EC}50 ^dla rekombinowanych mutantów CMV, u których doszło do substytucji w obrębie pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D), oraz pUL89 (N320H, D344E) były od 1,6- do

< 10-krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego; substytucje te prawdopodobnie

nie są istotne klinic^znie. Wartości EC50 ^{dla rekombinowanych mutantów CMV, u} których doszło do

substytucji A95V w obrębie pUL51 lub substytucji N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P,

K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S i R369T w obrębie pUL56, były od

10- do 9300-krotnie większe niż dla referencyjnych wirusów typu dzikiego; niektóre z tych substytucji zaobserwowano u pacjentów, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem

w badaniach klinicznych (patrz poniżej).

W badaniach klinicznych

W badaniu fazy 2b oceniającym letermowir w dawkach 60, 120 lub 240 mg na dobę lub placebo, prowadzonym przez 84 dni z udziałem 131 dorosłych biorców HSCT, przeprowadzono sekwencjonowanie DNA wybranego regionu UL56 (aminokwasy 231 do 369) z próbek pobranych od

12 pacjentów leczonych letermowirem, u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U jednego pacjenta (otrzymującego dawkę 60 mg na dobę) wykryto wariant genotypu wirusa opornego na letermowir

(V236M).

W badaniu fazy 3 (P001) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL56 i UL89 z próbek pobranych od 40 dorosłych pacjentów leczonych letermowirem, objętych pełną analizą (ang. FAS, Full Analysis Set), u których działania profilaktyczne zakończyły się

niepowodzeniem i od których możliwe było pobranie próbek do badań. U dwóch pacjentów wykryto warianty genotypu wirusa opornego na letermowir, w obu przypadkach do substytucji doszło

w obrębie pUL56. U jednego pacjenta stwierdzono substytucję V236M, a u innego substytucję E237G. Z kolei u jednego dodatkowego pacjenta z wykrywalnym DNA CMV na początku badania (w związku z czym nie włączono go do populacji objętej pełną analizą) wykryto substytucje C325W i R369T w obrębie pUL56 po odstawieniu letermowiru.

W badaniu fazy 3 (P040) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 32 dorosłych pacjentów (bez względu na grupę leczoną), u których działania profilaktyczne zakończyły się niepowodzeniem lub którzy wcześnie przerwali

leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto substytucji związanych z opornością na letermowir powyżej zwalidowanej granicy badania wynoszącej 5%.

W badaniu fazy 3 (P002) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących

UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 52 dorosłych pacjentów leczonych letermowirem,

u których wystąpiła choroba CMV lub którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu wiremii CMV. Nie wykryto substytucji związanych z opornością na letermowir powyżej zwalidowanej granicy badania wynoszącej 5%.

W badaniu fazy 2b (P030) przeprowadzono sekwencjonowanie DNA całych regionów kodujących UL51, UL56 i UL89 z próbek pobranych od 10 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży leczonych letermowirem, podczas wizyty mającej na celu ocenę zakażenia CMV. U dwóch pacjentów wykryto łącznie dwie substytucje związane z opornością na letermowir w obrębie pUL56. U jednego pacjenta stwierdzono substytucję R369S, a u innego substytucję C325W.

Oporność krzyżowa

Występowanie oporności krzyżowej z produktami leczniczymi o innym mechanizmie działania jest mało prawdopodobne. Letermowir wykazuje pełną aktywność przeciwko populacjom wirusa,

w których wystąpiły substytucje nadające im oporność na inhibitory polimerazy DNA CMV (gancyklowir, cydofowir i foskarnet). Panel rekombinowanych szczepów CMV z substytucjami

nadającymi oporność na letermowir wykazywał pełną wrażliwość na cydofowir, foskarnet

i gancyklowir, z wyjątkiem rekombinowanego szczepu z substytucją E237G w obrębie pUL56, która powoduje 2,1-krotne zmniejszenie wrażliwości na gancyklowir w porównaniu z wirusem typu dzikiego.

Elektrofizjologia mięśnia sercowego

Wpływ letermowiru w dawkach do 960 mg podawanych dożylnie na długość odstępu QTc oceniono w randomizowanym badaniu z zastosowaniem dawki pojedynczej (Thorough QT Trial), z kontrolą placebo i lekiem porównawczym (moksyfloksacyna w dawce 400 mg podawana doustnie) w układzie naprzemiennym z 4 okresami leczenia, z udziałem 38 zdrowych, dorosłych uczestników. Letermowir

nie wydłuża odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie nawet w dawce 960 mg podanej dożylnie, przy której osiągnięte stężenia w osoczu w przybliżeniu dwukrotnie przewyższały stężenia po podaniu dożylnie dawki 480 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli, seropozytywni względem CMVbiorcy [R+], którzy byli poddani zabiegowi allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych

Badanie P001: Profilaktyka do 14. tygodnia (~100 dni) po HSCT

Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania zakażeniu lub chorobie CMV, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 3 (P001) prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych,

seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Pacjentów losowo przydzielono do grup (w stosunku 2:1) otrzymujących letermowir albo w dawce 480 mg raz na dobę zmniejszonej do 240 mg, gdy jednocześnie podawana była cyklosporyna, albo placebo. Randomizację stratyfikowano względem ośrodka badawczego i ryzyka reaktywacji CMV, które ustalano na początku badania (wysokie lub niskie). Leczenie letermowirem wdrażano po HSCT (dzień 0-28 po HSCT)

i kontynuowano do 14. tygodnia po HSCT. Letermowir był podawany doustnie lub dożylnie w jednakowej dawce niezależnie od drogi podania. Pacjentów monitorowano pod kątem pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności do 24. tygodnia po HSCT, a następnie

kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po HSCT.

Pacjentów monitorowano pod kątem DNA CMV co tydzień do 14. tygodnia po HSCT, a następnie co

dwa tygodnie do 24. tygodnia po HSCT, a kiedy CMV DNA-emia została uznana za istotną klinicznie,

wdrażano standardowe leczenie wyprzedzające CMV. U pacjentów kontynuowano wizyty kontrolne do 48. tygodnia po HSCT.

Wśród 565 leczonych pacjentów, 373 pacjentów otrzymało letermowir (z czego 99 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie) i 192 otrzymało placebo (z czego 48 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę dożylnie). Mediana czasu, który upłynął od przeszczepienia do rozpoczęcia terapii letermowirem, wynosiła 9 dni. U trzydziestu siedmiu procent (37%) pacjentów przeszczep był przyjęty na początku badania. Mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres: od 18 do 78 lat); 56 (15,0%) pacjentów miało 65 lat lub powyżej: 58% stanowili mężczyźni; 82% osób było rasy białej; 10% osób było rasy żółtej; 2% osób było rasy czarnej lub pochodzenia Afrykańskiego;

7% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Na początku badania 50% pacjentów otrzymało leczenie mieloablacyjne, 52% otrzymywało cyklosporynę, a 42%

otrzymywało takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (38%), zespół mieloblastyczny (15%) i chłoniak (13%). Dwanaście

procent (12%) pacjentów miało pozytywny wynik na obecność DNA CMV na początku badania.

Na początku badania 31% uczestników znajdowało się w grupie wysokiego ryzyka reaktywacji wirusa, spełniając przynajmniej jeden z poniższych warunków: dawca spokrewniony (rodzeństwo) ze względu na ludzki antygen leukocytarny (ang. HLA, Human Leucocyte Antigen) z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub –DR, dawca haploidentyczny; niespokrewniony dawca z przynajmniej jedną niezgodnością w jednym z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości

limfocytów T; stopień 2 lub wyższy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, Graft Versus Host Disease), wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności istotnego klinicznie zakażenia CMV

w badaniu P001 była częstość występowania CMV DNA-emii uzasadniającej leczenie wyprzedzające CMV (ang. PET) lub wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV. Zastosowano założenie nieukończone=niepowodzenie (założenie NC=F,

ang. Non-Completer=Failure), w którym pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu przed

24. tygodniem po HSCT lub u których w 24. tygodniu po HSCT brakowało wyników, zostali uznani jako niepowodzenie.

Jak przedstawiono w tabeli 4, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego udowodniono wyższą skuteczność letermowiru w porównaniu z placebo. Oszacowana różnica w leczeniu wynosząca -23,5% była statystycznie istotna (jednostronna wartość p < 0,0001).

populacja FAS)

Czynniki związane z CMV DNA-emią po 14. tygodniu po HSCT wśród pacjentów leczonych letermowirem obejmowały wysokie ryzyko reaktywacji CMV na początku badania, GVHD, stosowanie kortykosteroidów i negatywny pod względem CMV status serologiczny dawcy.

przeciw CMV lub wystąpienia krańcowej choroby narządu spowodowanej przez CMV do 24 tygodnia po przeszczepieniu u biorców HSCT (populacja FAS)

Letermovir vs Placebo

Stratified log-rank test, two-sided p-value <0.0001

Letermowir vs placebo

Stratyfikowany test log-rank, dwustronna wartość p < 0,0001

44,3%

41,3% Placebo

18,9%

Letermowir

6,8%

Tydzień 0

Tydzień 14

Tydzień 24

Tygodnie po przeszczepieniu

Łączny odsetek pacjentów u których wystąpiła

CMV DNA-emia lub choroba (%)

60

Cumulative proportion of subjects

with CMV DNAemia or disease (%)

41.3%

44.3%

50

40

30

Letermovir

18.9%

20

6.8%

10

Week 0 Week 14 Week 24

Weeks Post-Transplant

0

Number of Subjects at Risk

Letermovir 325 270 212

Placebo 170 85 70

Liczba zagrożonych pacjentów

— Letermowir 325

- - Placebo 170

270

85

212

70

Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania przypadków przyjęcia się przeszczepu lub

czasu, w jakim je stwierdzono, między grupą przyjmującą letermowir, a grupą przyjmującą placebo.

Skuteczność letermowiru stale wykazywała przewagę w podgrupach, w tym z niskim i z wysokim ryzykiem reaktywacji CMV, z różnymi rodzajami leczenia kondycjonującego i różnymi jednocześnie stosowanymi schematami leczenia immunosupresyjnego (patrz Rycina 2).

podgrupach, u których do 24. tygodnia po HSCT rozpoczęto PET przeciw CMV lub u których

wystąpiła krańcowa choroba narządu (założenie NC=F, populacja FAS)

Ogółem (N=325, 170)

Ryzyko

Wysokie ryzyko (n=102, 45) Niskie ryzyko (n=223, 125)

Źródło komórek macierzystych Krew obwodowa (n=241, 117) Szpik kostny (n=72, 43)

Niezgodność z dawcą

Pełna zgodność, dawca spokrewniony (n=108, 58) Niepełna zgodność, dawca spokrewniony (n=52, 18) Pełna zgodność, dawca niespokrewniony (n=122, 70) Niepełna zgodność, dawca niespokrewniony (n=43, 24)

Dawca haploidentyczny Tak (n=49, 17)

Nie (n=276, 153)

Leczenie kondycjonujące Mieloablacyjne (n=154, 85)

Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (n=86, 48)

Niemieloablacyjne (n=85, 37)

Leczenie immunosupresyjne Cyklosporyna A (n=162, 90) Takrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

Przewaga letermowiru Przewaga placebo

Różnica letermowir – placebo (%) i 95% CI

Założenie NC=F, nieukończone=niepowodzenie. Zgodnie z założeniem NC=F, pacjenci, którzy przerwali udział w badaniu przed

24. tygodniem po HSCT lub u których w 24. tygodniu po HSCT brakowało wyników, zostali uznani jako niepowodzenie.

Badanie P040: Profilaktyka od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT Skuteczność przedłużenia profilaktyki letermowirem od 14. tygodnia (~100 dni) do 28. tygodnia (~200 dni) po HSCT u pacjentów z ryzykiem późnego zakażenia i choroby CMV oceniono

w wieloośrodkowym badaniu fazy 3 (P040), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby

z kontrolą placebo, z udziałem dorosłych, seropozytywnych względem CMV biorców [R+] allogenicznego HSCT. Kwalifikujących się pacjentów, którzy ukończyli profilaktykę letermowirem do ~100 dni po HSCT, przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej letermowir lub

placebo od 14. tygodnia do 28. tygodnia po HSCT. Pacjentów monitorowano do 28. tygodnia po

HSCT pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności z kontynuacją

obserwacji poza leczeniem do 48. tygodnia po HSCT.

Wśród 218 leczonych pacjentów, 144 pacjentów otrzymało letermowir i 74 otrzymało placebo. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: od 20 do 74 lat); 62% stanowili mężczyźni; 79% osób było rasy białej, 11% osób było rasy żółtej; 2% osób było rasy czarnej i 10% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego. Do najczęstszych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (42%), ostra białaczka limfatyczna (15%) i zespół mielodysplastyczny (11%).

Na początku badania, u wszystkich pacjentów występowały czynniki ryzyka późnego zakażenia

i choroby CMV, przy czym u 64% występowały dwa lub więcej czynników ryzyka. Czynniki ryzyka

obejmowały: dawcę spokrewnionego (rodzeństwo) ze względu na HLA z co najmniej jedną niezgodnością w jednym z trzech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B lub -DR, dawcę haploidentycznego; niespokrewnionego dawcę z co najmniej jedną niezgodnością w jednym

z czterech obszarów w genie HLA: HLA-A, -B, -C i -DRB1; wykorzystanie krwi pępowinowej jako źródła komórek macierzystych; wykorzystanie przeszczepów o zmniejszonej ex vivo zawartości

limfocytów T; otrzymanie globuliny antytymocytowej; otrzymanie alemtuzumabu; stosowanie

układowo prednizonu (lub jego odpowiednika) w dawce ≥ 1 mg/kg masy ciała na dobę.

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu P040 była częstość

występowania istotnego klinicznie zakażenia CMV do 28. tygodnia po HSCT. Istotne klinicznie

zakażenie CMV zdefiniowano jako wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane

przez CMV lub rozpoczęcie PET przeciw CMV w oparciu o udokumentowaną wiremię CMV i stan kliniczny pacjenta. Zastosowano założenie obserwowanego niepowodzenia (ang. OF, Observed Failure), w którym pacjenci, u których rozwinęło się klinicznie istotne zakażenie CMV lub przedwcześnie przerwali udział w badaniu z powodu wiremii, zostali uznani jako niepowodzenia.

Jak przedstawiono w tabeli 5, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego letermowir wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z placebo. Oszacowana różnica w leczeniu wynosząca -16,1% była statystycznie istotna (jednostronna wartość p = 0,0005). Skuteczność letermowiru stale wykazywała przewagę w podgrupach w oparciu o charakterystykę pacjenta (wiek, płeć, rasa) i czynniki ryzyka późnego zakażenia oraz choroby CMV.

Tabela 5: Badanie P040: Wyniki oceny skuteczności u biorców HSCT z ryzykiem późnego zakażenia i choroby CMV (założenie OF, populacja FAS)

Badanie P002: Dorośli seronegatywni względem CMV biorcy przeszczepu nerki od seropozytywnego

względem CMVdawcy [D+/R-]

Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania chorobie CMV u biorców przeszczepu nerki, skuteczność letermowiru oceniono w wieloośrodkowym badaniu fazy 3

(P002), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywny

komparator mającym na celu wykazanie niemniejszej skuteczności, u dorosłych biorców przeszczepu nerki z wysokim ryzykiem [D+/R-]. Pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej letermowir lub walgancyklowir. Letermowir podawano jednocześnie z acyklowirem.

Walgancyklowir podawano jednocześnie z placebo w połączeniu z acyklowirem. Randomizację

stratyfikowano względem zastosowania lub niezastosowania wysoce cytolitycznej immunoterapii przeciwlimfocytowej podczas indukcji. Leczenie letermowirem lub walgancyklowirem rozpoczynano pomiędzy dniem 0 i dniem 7. po przeszczepieniu nerki i kontynuowano do 28. tygodnia (~200 dni) po przeszczepieniu. Pacjentów monitorowano do 52. tygodnia po przeszczepieniu.

Wśród 589 leczonych pacjentów, 292 pacjentów otrzymało letermowir i 297 otrzymało walgancyklowir. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres: od 18 do 82 lat); 72% stanowili mężczyźni; 84% osób było rasy białej, 2% osób było rasy żółtej; 9% osób było rasy czarnej i 17% osób było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; 60% otrzymało nerkę od zmarłego dawcy. Do

najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: wrodzona torbielowatość nerek (17%),

nadciśnienie (16%) i cukrzyca/nefropatia cukrzycowa (14%).

Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu P002 była częstość występowania choroby CMV (krańcowe stadium choroby narządu spowodowane przez CMV lub zespół CMV, potwierdzony przez niezależną komisję orzekającą) do 52. tygodnia po przeszczepieniu.

Zastosowano założenie OF, w którym pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu

z jakiegokolwiek powodu lub dla których brakowało danych w danym momencie, nie zostali uznani jako niepowodzenia.

Jak przedstawiono w tabeli 6, w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego letermowir wykazał co najmniej równoważność w porównaniu z walgancyklowirem.

Tabela 6: Badanie P002: Wyniki oceny skuteczności u biorców przeszczepu nerki (założenie OF, populacja FAS)

Skuteczność była porównywalna we wszystkich podgrupach, włączając płeć, wiek, rasę, region oraz zastosowanie/niezastosowanie wysoce cytolitycznej immunoterapii przeciwlimfocytowej podczas indukcji.

Dzieci i młodzież

Badanie P030: Dzieci i młodzież po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych

Aby ocenić stosowanie letermowiru w ramach profilaktyki jako strategię zapobiegania zakażeniu lub

chorobie CMV u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu, skuteczność letermowiru oceniono

w wieloośrodkowym badaniu fazy 2b prowadzonym metodą otwartej próby z jedną grupą leczenia (P030) z udziałem dzieci i młodzieży po allogenicznym HSCT. Badany lek został wdrożony po HSCT (dzień 0–28 po HSCT) i był kontynuowany do 14. tygodnia po HSCT. Badany lek podawano doustnie lub dożylnie; dawkę letermowiru ustalano na podstawie wieku, masy ciała i postaci produktu

leczniczego.

Wśród 63 leczonych pacjentów, 8 było w wieku od 0 do poniżej 2 lat, 27 w wieku od 2 do poniżej 12 lat i 28 w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Na początku badania, 87% pacjentów otrzymało leczenie mieloablacyjne, 67% otrzymywało cyklosporynę, a 27% otrzymywało takrolimus. Do najczęstszych pierwotnych przyczyn przeszczepienia należały: ostra białaczka szpikowa (18%) i niedokrwistość aplastyczna (10%) w całej populacji oraz złożony niedobór odporności (37,5%) i rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna (25,0%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Drugorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności

Punkty końcowe dotyczące oceny skuteczności w badaniu P030 były punktami drugorzędowymi

i obejmowały częstość występowania istotnego kliniczne zakażenia CMV do 14. tygodnia po HSCT oraz do 24. tygodnia po HSCT. Istotne klinicznie zakażenie CMV zdefiniowano jako wystąpienie krańcowego stadium choroby narządu spowodowane przez CMV lub rozpoczęcie PET przeciw CMV w oparciu o udokumentowaną wiremię CMV i stan kliniczny pacjenta. Częstość występowania istotnego klinicznie zakażenia CMV wynosiła odpowiednio 7,1% i 10,7% do 14. tygodnia i do

24. tygodnia po HSCT.

U zdrowych, dorosłych pacjentów, właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono po podaniu doustnym i dożylnym. Ekspozycja na letermowir wzrastała w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Mechanizm to prawdopodobnie nasycenie/autohamowanie OATP1B1/3. Właściwości farmakokinetyczne letermowiru określono także po podaniu doustnym i dożylnym u dorosłych biorców HSCT (patrz tabela 7) oraz u biorców HSCT

w populacji dzieci i młodzieży (patrz tabela 9 i tabela 10), i po podaniu doustnym u dorosłych biorców przeszczepu nerki (patrz tabela 8).

Zdrowi, dorośli pacjenci

Po doustnym podaniu letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę, średnie geometryczne wartości AUC

i Cmax w ^{stanie stacjonarnym wynosiły} odpowiednio 71 500 ^ng•h/ml i 13 000 ng/ml.

Letermowir osiągał stan stacjonarny po 9–10 dniach; współczynnik kumulacji dla AUC wynosił

1,2, a dla Cmax 1.

Dorośli biorcy HSCT

Wartość AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniu P001 fazy 3 za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz tabela 7). Różnice w ekspozycji między poszczególnymi schematami leczenia nie są istotne klinicznie; w badaniu P001 skuteczność była na stałym poziomie niezależnie od odnotowanej ekspozycji.

Tabela 7: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru u dorosłych biorców HSCT

Dorośli biorcy przeszczepu nerki

Wartość AUC letermowiru określono na podstawie danych otrzymanych w badaniu P002 fazy 3 za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych (patrz tabela 8). W badaniu P002 skuteczność była na stałym poziomie niezależnie od odnotowanej ekspozycji.

Tabela 8: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru u dorosłych biorców przeszczepu nerki

Wchłanianie

U zdrowych, dorosłych pacjentów letermowir wchłaniał się szybko ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia w ^{osoczu (T}max) wynoszącym ^{od 1,5 do 3,0 godzin i} stężenie zmniejszał^o się

w sposób dwufazowy. U dorosłych biorców HSCT biodostępność letermowiru po doustnym podaniu 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny została oszacowana na około 35%. Międzyosobniczą zmienność biodostępności oszacowano na około 37%. U dorosłych biorców przeszczepu nerki, biodostępność

letermowiru oszacowano na około 60% przy podaniu doustnym letermowiru w dawce 480 mg raz na dobę bez cyklosporyny.

Wpływ cyklosporyny

U dorosłych biorców HSCT jednoczesne podawanie cyklosporyny zwiększało stężenia letermowiru w osoczu ze względu na zahamowanie OATP1B. Biodostępność letermowiru po doustnym podaniu pacjentom 240 mg raz na dobę jednocześnie z cyklosporyną została oszacowana na około 85%.

Jeśli letermowir jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, zalecana dawka letermowiru wynosi

240 mg raz na dobę u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 4.2). Jeśli letermowir podawany dożylnie jest podawany jednocześnie z cyklosporyną u dzieci

i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 4.2).

Wpływ pokarmu

U zdrowych, dorosłych pacjentów doustne podanie pojedynczej dawki 480 mg letermowiru w postaci tabletki ze standardowym posiłkiem bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym nie wpłynęło w żaden ^{sposób na ogólne stężenie leku we krwi (AUC), a maksymalne stężenie letermowiru (C}max^{) zwiększyło} się o około 30%. Letermowir w postaci tabletki może być podawany doustnie niezależnie od pokarmu,

tak jak w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.2).

U zdrowych, dorosłych pacjentów doustne podanie pojedynczej dawki 240 mg letermowiru w postaci granulatu z miękkim pokarmem (budyń lub mus jabłkowy) spowodowało zwiększenie o około 13%

^{i 20% ogólnegostężenia leku we krwi (AUC), amaksymalne stężenie letermowiru (C}max^{)zwiększyło} się o około 25% i 33%. Letermowir w postaci granulatu może być podawany z miękkim pokarmem, tak jak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych szacunkowa średnia objętość dystrybucji

w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym u dorosłych biorców HSCT wynosi 45,5 l.

Letermowir w dużym stopniu (98,2%) wiąże się w warunkach in vitro z ludzkimi białkami osocza, niezależnie od ocenianego zakresu stężeń (3 do100 mg/l). Przy niższych stężeniach obserwowano

pewne nasycenie. Oceniony in vitro współczynnik podziału krew/osocze dla letermowiru wynosi 0,56 i nie zależy od zakresu stężeń (0,1 do 10 mg/l).

W przedklinicznych badaniach dystrybucji letermowir był dystrybuowany do narządów i tkanek, a największe stężenia osiągał w przewodzie pokarmowym, drogach żółciowych i wątrobie, a małe stężenia w mózgu.

Metabolizm

Letermowir w osoczu występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej (96,6%). W osoczu nie

wykryto żadnych istotnych metabolitów. Letermowir jest częściowo eliminowany poprzez sprzęganie

z kwasem glukuronowym przy udziale UGT1A1/1A3. Eliminacja

Średni pozorny okres półtrwania po podaniu zdrowym, dorosłym pacjentom letermowiru w dawce 480 mg dożylnie wynosi około 12 godzin. Główne drogi eliminacji letermowiru to wydalanie z żółcią i bezpośrednia glukuronidacja. Ten proces zachodzi przy udziale transporterów wychwytu

wątrobowego OATP1B1 i 3, po czym następuje glukuronidacja katalizowana przez UGT1A1/3.

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych pozorny klirens letermowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym 480 mg u dorosłych biorców HSCT wynosi 4,84 l/h.

Międzyosobniczą zmienność klirensu oszacowano na 24,6%.

Wydalanie

Po podaniu doustnym znakowanego radioaktywnie letermowiru, 93,3% promieniotwórczości wykryto w kale. Letermowir był wydalany głównie z żółcią w postaci niezmienionej, jedynie niewielką część (6% dawki) stanowił acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym. Acylowany metabolit sprzężony z kwasem glukuronowym jest niestabilny w kale. Wydalanie letermowiru z moczem było

nieistotne (< 2% dawki).

Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha, wynik 7-9) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik 10-15) zaburzeniami czynności wątroby, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 81%- i była 4-krotnie większa niż u zdrowych, dorosłych uczestników. Zmiany w stężeniu letermowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są istotne klinicznie.

Ocenia się, że u pacjentów, u których jednocześnie występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby i umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, stężenie niezwiązanego letermowiru we krwi może zwiększyć się w sposób znaczący (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Badanie kliniczne w populacji osób z zaburzeniem czynności nerek

U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi (wartość eGFR 31,0 do 56,8 ml/min/1,73 m²) i ciężkimi (wartość eGFR 11,9 do 28,1 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC niezwiązanego letermowiru była odpowiednio około 115- i o 81% większa niż u zdrowych, dorosłych

uczestników. Zmiany w stężeniu letermowiru związane z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami

czynności nerek nie są istotne klinicznie. Nie badano pacjentów z ESRD.

Po przeszczepieniu nerki (badanie P002)

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wartość AUC letermowiru była odpowiednio o około 12%, 27% i 35% większa u dorosłych pacjentów z łagodnymi (wartość CrCl większa lub równa 60 do mniej niż 90 ml/min), umiarkowanymi (wartość CrCl większa lub równa 30 do mniej niż 60 ml/min) i ciężkimi (wartość CrCl większa lub równa 15 do mniej niż 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z dorosłymi pacjentami z wartością CrCl większą lub równą

90 ml/min. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie.

Masa ciała

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych, dorosłych pacjentów, szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała 80–100 kg jest o 18,7% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała 67 kg. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej

u dorosłych biorców przeszczepu nerki (badanie P002), szacunkowa wartość AUC letermowiru u pacjentów o masie ciała większej niż 80 kg jest o 26% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała mniejszej lub równej 80 kg. Różnice te nie są istotne klinicznie.

Rasa

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych, dorosłych pacjentów,

szacunkowa wartość AUC letermowiru u osób rasy żółtej jest o 33,2% większa niż u osób rasy białej. Różnica ta nie jest istotna klinicznie.

Płeć

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce letermowiru u dorosłych kobiet i dorosłych mężczyzn.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z populacyjnych analiz farmakokinetycznych wynika, że wiek pacjenta nie ma wpływu na farmakokinetykę letermowiru. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek.

Dzieci i młodzież

Wartość AUC letermowiru u dzieci i młodzieży po HSCT oszacowano za pomocą populacyjnych analiz farmakokinetycznych przy użyciu danych farmakokinetycznych z badania P030 (patrz tabela 8 i tabela 9). Ekspozycje u dzieci i młodzieży po HSCT w różnych przedziałach masy ciała mieściły się w zakresie referencyjnych ekspozycji uzyskiwanych u dorosłych po HSCT (patrz tabela 7).

Tabela 9: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży po HSCT Tabela 10: Wartości AUC (ng•h/ml) dla letermowiru po podaniu dożylnym u dzieci i młodzieży po HSCT

Hydroksypropylobetadeks (cyklodekstryna) Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (E524)

Woda do wstrzykiwań

Produkty lecznicze wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność fizyczną

z amiodaronu chlorowodorkiem, amfoterycyną B (w formie liposomalnej), aztreonamem, cefepimu

chlorowodorkiem, cyprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemu chlorowodorkiem, filgrastymem, gentamycyny siarczanem, lewofloksacyną, linezolidem, lorazepamem, midazolamu chlorowodorkiem, mykofenolanu mofetylu chlorowodorkiem, ondansetronem i palonsetronem.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Worki i zestawy do infuzji wykazujące niezgodność

PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wykazuje niezgodność z plastyfikatorami ftalanu dietyloheksylu (DEHP) oraz z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan.

Nie stosować produktu leczniczego z innymi workami i zestawami do infuzji, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Nieotwarta fiolka: 3 lata

Po otwarciu: zużyć natychmiast Przechowywanie rozcieńczonego roztworu

Wykazano, że w czasie stosowania produkt zachowuje trwałość pod względem chemicznym

i fizycznym przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie

niezwłocznie podany, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik; lek nie może być przechowywany przez czas dłuższy niż 24 godziny

w temperaturze 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Przezroczysta szklana fiolka typu I (30 ml) o średnicy 20 mm z pokrytym fluorem korkiem

z chlorobutylu z aluminiowym zamknięciem typu flip-off zawierająca 12 ml (korek w kolorze zielonym) lub 24 ml (korek w kolorze ciemnoniebieskim) roztworu.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Fiolki zawierające produkt leczniczy PREVYMIS są przeznaczone do jednorazowego użycia.

Przygotowanie

Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do

infuzji należy rozcieńczyć.

Przed rozcieńczeniem zawartości fiolki należy sprawdzić, czy nie zmieniła zabarwienia i czy nie są w niej obecne cząstki stałe. Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji to przezroczysty, bezbarwny roztwór, który może zawierać kilka związanych z produktem

małych, półprzezroczystych lub białych cząstek. Nie należy używać zawartości fiolki, jeśli roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki inne niż kilka małych półprzezroczystych lub białych cząstek.

Nie należy używać produktu leczniczego PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w workach do infuzji dożylnych z zestawami do infuzji zawierającymi poliuretan lub z plastyfikatorami ftalanu dietyloheksylu (DEHP). Materiały, które nie zawierają ftalanów, nie zawierają DEHP.

Nie wstrząsać fiolki z produktem leczniczym PREVYMIS.

Dla dawki 480 mg lub 240 mg, zawartość jednej fiolki zawierającej pojedynczą dawkę koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji produktu leczniczego PREVYMIS (12 ml (dawka 240 mg) lub 24 ml (dawka 480 mg)) należy przenieść do worka do infuzji o pojemności 250 ml, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne odwracanie. Nie wstrząsać. Po dodaniu zawartości fiolki do worka z rozcieńczalnikiem do podawania dożylnego o pojemności 250 ml

końcowe stężenie letermowiru wyniesie 0,9 mg/ml (dla dawki 240 mg) oraz 1,8 mg/ml (dla dawki 480 mg).

Dla dawki 120 mg lub 60 mg produkt leczniczy PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania

roztworu do infuzji należy przygotować zgodnie z tabelą 11 poniżej w roztworze chlorku sodu do

wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworze glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne obracanie. Nie wstrząsać.

Dla dawki 40 mg produkt leczniczy PREVYMIS w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do

infuzji należy przygotować zgodnie z tabelą 12 poniżej w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworze glukozy o stężeniu 5%, a następnie wymieszać rozcieńczony roztwór przez delikatne obracanie. Nie wstrząsać.

Tabela 11: Przygotowanie roztworu produktu leczniczego PREVYMIS do podawania dożylnego

dla dawek 120 mg lub 60 mg

Tabela 12: Przygotowanie roztworu produktu leczniczego PREVYMIS do podawania dożylnego

dla dawki 40 mg

Po rozcieńczeniu roztwór produktu leczniczego PREVYMIS jest przezroczysty i bezbarwny lub żółty. Obecność zabarwienia w różnych odcieniach żółci nie wpływa na jakość produktu. Przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy sprawdzić, czy nie ma w nim cząstek stałych i czy nie zmienił on zabarwienia. Jeśli rozcieńczony roztwór jest mętny, zmienił zabarwienie lub zawiera cząstki inne niż kilka małych półprzezroczystych lub białych cząstek, należy go usunąć.

Podawanie

Patrz punkt 4.2.

Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego PREVYMIS musi być podawany przez sterylny, wbudowany filtr z polieterosulfonu (PES) o wielkości porów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona.

Roztwory dożylne i inne produkty lecznicze wykazujące zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS

Produkt leczniczy PREVYMIS koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji można podawać

z 0,9% roztworem chlorku sodu i 5% roztworem glukozy.

Produktu leczniczego PREVYMIS nie należy podawać jednocześnie przez tę samą linię dożylną (lub

kaniulę) z innymi produktami i rozcieńczalnikami z wyjątkiem substancji wymienionych poniżej.

Lista produktów leczniczych*, które wykazują zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 0,9% roztworze chlorku sodu

• Sól sodowa ampicyliny • Flukonazol

• Sól sodowa ampicyliny/sól sodowa sulbaktamu • Insulina ludzka

• Globulina antytymocytarna • Magnezu siarczan

• Kaspofungina • Metotreksat

• Daptomycyna • Mykafungina

• Fentanylu cytrynian

  * W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

  Lista produktów leczniczych*, które wykazują zgodność z produktem leczniczym PREVYMIS, gdy są sporządzane w 5% roztworze glukozy

• Amfoterycyna B (kompleks lipidowy)^† • Hydrokortyzonu sodu bursztynian

• Anidulafungina • Morfiny siarczan

• Sól sodowa cefazoliny • Noradrenaliny dwuwinian

• Ceftarolina • Sól sodowa pantoprazolu

• Sól sodowa ceftriaksonu • Potasu chlorek

• Doripenem • Potasu fosforan

• Famotydyna • Takrolimus

• Kwas foliowy • Telawancyna

• Sól sodowa gancyklowiru • Tygecyklina

* W celu potwierdzenia zgodności z jednocześnie podawanym produktem leczniczym, należy zapoznać się z jego drukami informacyjnymi.

^† Amfoterycyna B (kompleks lipidowy) jest zgodna z produktem leczniczym PREVYMIS. Natomiast amfoterycyna B w formie liposomalnej wykazuje niezgodność (patrz punkt 6.2).

Worki i zestawy do infuzji wykazujące zgodność

Produkt leczniczy PREVYMIS wykazuje zgodność z workami i zestawami do infuzji wymienionymi

poniżej. Nie należy stosować worków i zestawów do infuzji wykonanych z tworzyw spoza poniższej

listy.

Tworzywa na worki do infuzji

Polichlorek winylu (PVC), octan etylowinylu (EVA) i poliolefiny (polipropylen i polietylen)

Tworzywa na zestawy do infuzji

PVC, polietylen (PE), polibutadien (PBD), guma silikonowa, kopolimer styren-butadien (SBC), kopolimer styren-butadien-styren (SBS), polistyren (PS)

Plastyfikatory

Trimelitan trioktylu (TOTM), ftalan butylobenzylu (BBP)

Cewniki

Nieprzepuszczalny dla promieni rentgenowskich poliuretan

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.