Copiktra 15 mg kapsułki twarde
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Copiktra 15 mg
Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z:
-
nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);
-
chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego.
Dawkowanie
Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego.
Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki
Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze.
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4
W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5). W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu.
Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych
Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra.
Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego Copiktra i postępowanie w przypadku działań toksycznych| Działanie toksyczne | Stopień nasilenia działania niepożądanego | Zalecany sposób postępowania |
| Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym | ||
| Zakażenia | Zakażenie stopnia 3 lub wyższego | razy na dobę) |
| Kliniczne zakażenie CMV lub wiremia (dodatni test PCR lub antygenowy) | zmniejszoną dawką były porównywalne | |
| PJP | ||
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia
-
Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia
-
Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa razy na dobę)
-
W przypadku wznowienia leczenia produktem leczniczym Copiktra monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia CMV (za pomocą testu PCR lub antygenowego) co najmniej raz w miesiącu. W badaniach klinicznych iNHL, FL (IPI-145-06) i CLL/SLL (IPI-145-07) wyniki w przypadku wznowienia leczenia z taką samą albo ze
-
W przypadku podejrzenia PJP wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra do momentu zakończenia badania pacjentów
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Działanie toksyczne | Stopień nasilenia działania niepożądanego | Zalecany sposób postępowania |
| Niezakaźna biegunka lub zapalenie jelita grubego | Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), odpowiadająca na leki przeciwbiegunkoweLUBBezobjawowe (stopień 1) zapalenie jelita grubego | |
| Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), nieodpowiadająca na leki przeciwbiegunkowe | ||
| Ból brzucha, stolce ze śluzem lub z krwią, zmiana schematu wypróżnień, objawy otrzewnoweLUBCiężka biegunka (stopień 3,>6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej) | produktem leczniczym Copiktra | |
| Zagrażające życiu | ||
| Odczyny skórne | Stopień 1–2 |
-
W przypadku potwierdzenia PJP przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Bez zmiany dawki
-
Włączyć leczenie wspomagające lekami przeciwbiegunkowymi zgodnie z potrzebą
-
Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia
-
Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem)
-
Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia
-
Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia
-
Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem) lub steroidami układowymi
-
Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia
-
Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)
-
W przypadku nawracającej biegunki stopnia 3 lub nawracającego zapalenia jelita grubego dowolnego stopnia przerwać leczenie
-
Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Bez zmiany dawki
-
Włączyć leczenie wspomagające emolientami, lekami przeciwhistaminowymi (w przypadku świądu) lub stosowanymi miejscowo steroidami
-
Ściśle monitorować stan pacjentów
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Działanie toksyczne | Stopień nasilenia działania niepożądanego | Zalecany sposób postępowania |
| Stopień 3 | leczniczym Copiktra | |
| Zagrażające życiu | ||
| SJS, TEN, DRESS(dowolnego stopnia) | ||
| Zapalenie płuc bez podejrzenia przyczyny zakaźnej | Umiarkowane objawowe zapalenie płuc (stopień 2) | leczenie produktem leczniczym Copiktra |
| Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie płuc(stopień 3) | ||
| Wzrost aktywności AlAT/AspAT | 3 do 5 × górna granica normy (GGN; stopień 2) | <3 × GGN |
| >5 do 20 × GGN (stopień3) | wystąpień |
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia
-
Sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane przez pacjentów leki i przerwać leczenie tymi, które mogły wywołać reakcję
-
Włączyć leczenie wspomagające steroidami (stosowanymi miejscowo lub układowymi) i lekami przeciwhistaminowymi w przypadku świądu
-
Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia
-
Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)
-
Jeśli w przypadku ciężkich reakcji skórnych nie ma poprawy, następuje pogorszenie lub nawrót reakcji, przerwać leczenie produktem
-
Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Leczyć steroidami układowymi
-
Po zmniejszeniu stopnia nasilenia zapalenia płuc do 0 lub 1 można wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę)
-
W przypadku nawrotu niezakaźnego zapalenia płuc lub braku odpowiedzi pacjentów na leczenie steroidami przerwać
-
Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Leczyć steroidami układowymi
-
Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra
-
Monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do Г
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra i monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do <3 × GGN
-
Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Działanie toksyczne | Stopień nasilenia działania niepożądanego | Zalecany sposób postępowania |
| >20 × GGN (stopień 4) | ||
| Działania niepożądane o charakterze hematologicznym | ||
| Neutropenia | Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 0,5 do 1,0× 109/l | |
| ANC poniżej 0,5 × 109/l | wystąpień | |
| Małopłytkowość | Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 1 | |
| Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 2 LUBLiczba płytek <25 × 109/l (stopień 4) | ≥25 × 109/l i ustąpienia krwawienia (jeślidotyczy)wystąpień | |
-
Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra
-
Monitorować ANC co najmniej raz w tygodniu
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Monitorować ANC aż do powrotu do >0,5 × 109/l
-
Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych
-
Bez zmiany dawki
-
Monitorować liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu
-
Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra
-
Monitorować liczbę płytek aż do powrotu do
-
Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych
Skróty: AlAT — aminotransferaza alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania. Sposób podawania
Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ogólne
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu.
Zakażenia
U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8).
Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1).
U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem. W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1).
Zalecana profilaktyka
Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1).
W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia duwelisybem profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.
Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP.
W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV.
Biegunka lub zapalenie jelita grubego
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8).
Odczyny skórne
U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem. Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN).
Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8).
Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.
Zapalenie płuc
U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1).
Hepatotoksyczność
U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4. U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby. Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie podwyższenie aktywności AlAT i AspAT.
Neutropenia
U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować liczbę neutrofili.
Induktory CYP3A4
Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5).
Substraty CYP3A
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu
Silne i umiarkowane induktory CYP3A4
Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek Cmax duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca).
Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek Cmax duwelisybu o 16% i AUC o 35%. Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon.
Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A
Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost Cmax duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym. Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol.
Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy).
W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).
Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Substraty CYP3A4
Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni,
podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost Cmax. Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że Cmax i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5-krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu.
Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A. Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4).
Antykoncepcja hormonalna
Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).
Inhibitory pompy protonowej
Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.
Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość.
Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym.
Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)| Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane | Wszystkie stopnie | Stopień 3 lub wyższy |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | ||
| Zakażenie dolnych dróg oddechowych1 | Bardzo często | Często |
| Posocznica | Często | Często |
| Zakażenie górnych dróg oddechowych1 | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Neutropenia1 | Bardzo często | Bardzo często |
| Niedokrwistość1 | Bardzo często | Bardzo często |
| Małopłytkowość1 | Bardzo często | Bardzo często |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Obniżone łaknienie | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Ból głowy1 | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | ||
| Duszność1 | Bardzo często | Często |
| Zapalenie płuc2 | Często | Często |
| Kaszel1 | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Biegunka lub zapalenie jelita grubego3 | Bardzo często | Bardzo często |
| Nudności1 | Bardzo często | Niezbyt często |
| Wymioty | Bardzo często | Często |
| Ból brzucha1 | Bardzo często | Często |
| Zaparcia | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Wysypka4 | Bardzo często | Często |
| Świąd1 | Często | Niezbyt często |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| Ból mięśniowo-szkieletowy1 | Bardzo często | Często |
| Bóle stawów | Bardzo często | Niezbyt często |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Gorączka | Bardzo często | Często |
| Zmęczenie1 | Bardzo często | Często |
| Badania diagnostyczne |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów / preferowany termin lub działanie niepożądane | Wszystkie stopnie | Stopień 3 lub wyższy |
| Wzrost aktywności lipazy | Często | Często |
| Wzrost aktywności aminotransferaz5 | Bardzo często | Często |
1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami.
2 Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach.
3 Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4 Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona.
5 Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej,
wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność.
Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.
Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz punkty 4.2 (tabela 1) i 4.4.
Biegunka i zapalenie jelita grubego
Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki.
Niezakaźne zapalenie płuc
Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy.
Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię. Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc.
Ciężkie odczyny skórne
Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.
Właściwości farmakologiczne - Copiktra 15 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04
Mechanizm działania
Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony.
Elektrofizjologia serca
Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne. Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms.
Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL
IPI-145-07
W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI-145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.
W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem.
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53, a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).
Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca).
W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6).
Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania.
W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. 62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53, a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy).
Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca).
W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6).
Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby
— do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi. Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS.
Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1.
Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)| Wynik | Duwelisyb (N = 95) | Ofatumumab (N = 101) |
| PFS zgodnie z oceną IRC | ||
| Mediana PFS (95% CI), miesiącea | 16,4 (12,0, 20,5) | 9,1 (7,9, 10,7) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)bГ Duwelisyb/ofatumumab | 0,4 (0,27, 0,59) | |
| Wartość p | <0,0001 | |
| Odsetek odpowiedzi zgodnie z oceną IRC | ||
| ORR, n (%)c (95% CI) | 75 (78,9) (70,7, 87,1) | 39 (38,6) (29,1, 48,1) |
| CR, n (%) | 0 | 0 |
| PR, n (%) | 75 (78,9) | 39 (38,6) |
| Wartość p | <0,0001 | |
| Przeżycie całkowite (OSd) | ||
| Mediana OS (95% CI), miesiącea | 45,2 (35,9, 59,7) | 46,9 (33,3, 75,0) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)bГ Duwelisyb/ofatumumab wartość p | 1,1 (0,7, 1,6)0,6065 | |
Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa,
a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.
b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji.
c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem.
d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii.
Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu.
Tabela 4. Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)| Wynik zgodnie z oceną IRC | Duwelisyb | Ofatumumab |
| Delecja 17p / mutacja TP53 | N = 29 | N = 30 |
| Mediana PFS (95% CI), miesiącea | 12,8 (8,9, 22,1) | 8,7 (5,3, 12,6) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)bГ Duwelisyb/ofatumumab | 0,36 (0,18, 0,72) | |
| ORR, (95% CI)c | 72,4 (56,1, 88,7) | 36,7 (19,4, 53,9) |
| Wiek ≥65 lat | N = 68 | N = 69 |
| Mediana PFS (95% CI), miesiącea | 16,4 (10,4, 24,0) | 9,2 (8,7, 10,8) |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)bГ Duwelisyb/ofatumumab | 0,38 (0,24, 0,61) | |
| ORR, (95% CI)c | 77,9 (68,1, 87,8) | 39,1 (27,6, 50,6) |
| Bez mutacji IGHV | N = 65 | N = 70 |
| Mediana PFS (95% CI), miesiącea | 17,4 (12,0, 24,0) | 9,0 (7,3, 10,7) |
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
| Wynik zgodnie z oceną IRC | Duwelisyb | Ofatumumab |
| Współczynnik ryzyka (95% CI)bГ Duwelisyb/ofatumumab | 0,27 (0,17, 0,45) | |
| ORR, (95% CI)c | 86,2 (77,8, 94,6) | 40 (28,5, 51,5) |
Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby
a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.
b Model proporcjonalnego hazardu Coxa.
c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem.
Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby
Leczenie
COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95) Ofatumumab (N = 101)
Cenzurowanie
Liczba zagrożonych pacjentów
COPIKTRA
Ofatumumab
Czas (miesiące)
Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL)
IPI-145-06
Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona.
Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
pierwszego schematu leczenia. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.
Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy.
Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5).
Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)| Punkt końcowy | |
| FL | N = 73 |
| ORR, n (%)a | 29 (40) |
| 95% CI | (31, 54) |
| CR, n (%) | 0 |
| PR, n (%) | 29 (40) |
| Czas utrzymywania się odpowiedzi | |
| Zakres, miesiące | 0,0+ do 41,9 |
| Mediana DOR (95% CI), miesiąceb | 10,01 (6,3, nie szacowano) |
Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny
odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa
a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group.
b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera.
+ Oznacza obserwacje ocenzurowane.
Osoby w podeszłym wieku
W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek.
W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (Cmax) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml.
Wchłanianie
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (Tmax) wynosiła 1 do 2 godzin.
Wpływ pokarmów
Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok. 50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało Cmax w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo.
Dystrybucja
Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 28,5 l (62%).
Metabolizm
Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych.
Eliminacja
Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.
Wydalanie
Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami.
Badania interakcji leków w warunkach in vitro
Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP.
Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.
Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne.
Szczególne grupy pacjentów
Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb.
Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC0-∞ duwelisybu w przypadku
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie. Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.
Dane farmaceutyczne - Copiktra 15 mg
Zawartość kapsułki
Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon
Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna
Osłonka kapsułki Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, czerwony (E 172)
Czarny tusz drukarski Szelak
Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy
Amonu wodorotlenek
Produkt leczniczy bez ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Copiktra 15 mg kapsułki twarde
Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).
Copiktra 25 mg kapsułki twarde
Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).