Etcamah 75 mg tabletki powlekane

Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (palbocyklibem, rybocyklibem lub abemacyklibem) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po wykryciu mutacji w genie ESR1 i bez progresji choroby podczas pierwszej linii terapii hormonalnej w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (dobór pacjentów na podstawie oznaczenia biomarkera, patrz punkty 4.2 i 5.1).

U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 należy stosować łącznie z agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dobór pacjentów

Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi będącym w trakcie pierwszej linii terapii hormonalnej powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie obecności mutacji w genie ESR1 stwierdzonych w osoczu lub próbce guza pobieranych co 3 miesiące aż do czasu wykrycia mutacji w genie ESR1, co należy ocenić przy użyciu wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic, IVD) posiadającego znak CE, właściwego dla zamierzonego celu (patrz punkt 5.1). Jeśli IVD posiadający znak CE nie jest dostępny, alternatywnie należy użyć zwalidowanego testu.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 to 75 mg raz na dobę. Stosowanie inhibitora CDK4/6 należy kontynuować w takiej samej dawce w chwili rozpoczynania leczenia produktem Etcamah, jak w momencie wykrycia ESR1m.

Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) inhibitora CDK4/6 lub agonisty bądź antagonisty LHRH w celu uzyskania informacji o zalecanym dawkowaniu. Jeśli leczenie inhibitorem CDK4/6 zostanie definitywnie zakończone, należy także zakończyć stosowanie produktu leczniczego Etcamah.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem Etcamah należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Etcamah, można przyjąć ją natychmiast, jeśli od zwykłej pory przyjęcia leku nie upłynęło więcej niż 6 godzin. Po upływie ponad 6 godzin należy pominąć dawkę przewidzianą na ten dzień. Kolejną dawkę produktu leczniczego Etcamah należy przyjąć o zwykłej porze.

Wymioty

Jeśli pacjent zwymiotuje, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną dawkę produktu leczniczego Etcamah należy przyjąć o zwykłej porze.

Monitorowanie leczenia produktem leczniczym Etcamah w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6 W przypadku leczenia skojarzonego produktem Etcamah z inhibitorem CDK4/6 należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia, w przybliżeniu w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu, a

następnie w zależności od wskazań klinicznych. Dalej monitorowanie podczas leczenia skojarzonego należy prowadzić według zaleceń podanych w ChPL jednocześnie stosowanego inhibitora CDK4/6. W przypadku wydłużenia QTc podczas leczenia zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG.

Ponadto, w przypadku leczenia skojarzonego produktem Etcamah i rybocyklibem leczenie należy rozpoczynać wyłącznie u pacjentów z wartościami QTcF wynoszącymi mniej niż 450 ms i należy przeprowadzić analizę stężenia elektrolitów przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego, w dniu 15. oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. Należy zapoznać się z ChPL rybocyklibu w celu uzyskania wskazówek dotyczących modyfikacji dawki i innych istotnych informacji o bezpieczeństwie.

Dostosowanie dawki

Leczenie produktem leczniczym Etcamah może być czasowo przerwane i (lub) zakończone w celu opanowania działań niepożądanych zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki podanymi w Tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Etcamah

ADL = czynności dnia codziennego; AE = zdarzenie niepożądane; CTCAE = Powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych; NCI = amerykański Narodowy Instytut ds. Badań nad Rakiem.

1. Bradykardia obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową.

2. Efekty wizualne obejmują fotopsję, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie i światłowstręt w ramach „Zaburzeń oka” w klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz persewerację wzrokową w ramach

„Zaburzeń układu nerwowego” w klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy kamizestrant był jednocześnie podawany z abemacyklibem lub palbocyklibem. Gdy kamizestrant w dawce 75 mg był podawany w skojarzeniu z rybocyklibem, ekspozycja na kamizestrant zwiększyła się do poziomu porównywalnego z wartościami obserwowanymi po zastosowaniu dawki 150 mg w monoterapii (patrz punkt 4.9).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki kamizestrantu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki kamizestrantu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy Etcamah nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki kamizestrantu u pacjentów z łagodnymi (według kryteriów NCI) zaburzeniami czynności wątroby. W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania kamizestrantu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować kamizestrant (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kamizestrantu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę należy połykać w całości, popijając wodą i można ją przyjmować z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy zażywać tabletek Etcamah, jeśli są one połamane, rozkruszone lub naruszone w inny sposób. Tabletek nie należy ssać, rozgryzać, rozpuszczać ani dzielić, ponieważ te metody nie były uwzględnione w badaniach klinicznych.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Bradykardia w leczeniu skojarzonym z produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QTc

Po zastosowaniu leczenia skojarzonego kamizestrantem i inhibitorem CDK4/6 zgłaszano występowanie bradykardii i wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Obserwowano występowanie niezakończonego zgonem częstoskurczu typu torsade de pointes u pacjenta z bradykardią i wydłużeniem odstępu QTc po zastosowaniu kamizestrantu w skojarzeniu z rybocyklibem.

Zważywszy, że bradykardia w kontekście potencjalnego wydłużenia odstępu QTc może zwiększać ryzyko arytmii, należy zachować ostrożność podając kamizestrant w skojarzeniu z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, np. z rybocyklibem. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi monitorowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Kamizestrant jest metabolizowany przez wątrobę. Należy spodziewać się, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na kamizestrant zwiększy się. W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania kamizestrantu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować kamizestrant. Nie ma konieczności dostosowania dawki kamizestrantu u pacjentów z łagodnymi (według kryteriów NCI) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za

„wolny od sodu”.

Kamizestrant jest odwracalnym inhibitorem CYP3A4/5 i CYP2B6 oraz powoduje zahamowanie transporterów lekowych P-gp, BCRP i OATP1B1. Kamizestrant jest silnym, zależnym od czasu, nieodwracalnym inhibitorem CYP2C9 i CYP2C19. Kamizestrant jest substratem CYP3A4/5 i P-gp.

Wpływ innych produktów leczniczych na kamizestrant

Induktory CYP3A4/5

Należy oczekiwać zmniejszenia ekspozycji na kamizestrant w przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych i silnych induktorów CYP3A4/5. W warunkach klinicznych doustne podanie pojedynczej dawki 75 mg kamizestrantu jednocześnie z wielokrotnymi dawkami karbamazepiny będącej silnym induktorem CYP3A4/5 spowodowało, że stosunek średnich geometrycznych Cmax i AUC kamizestrantu wyniósł odpowiednio 0,41 [90% CI: 0,37; 0,46] i 0,29 [90% CI: 0,28; 0,32].

Należy unikać jednoczesnego podawania kamizestrantu i silnego induktora CYP3A4/5 (w tym między innymi: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca). Należy rozważyć podanie alternatywnego produktu leczniczego ze słabym potencjałem indukowania CYP3A4/5 lub bez takiego potencjału.

Podając jednocześnie kamizestrant w skojarzeniu z rybocyklibem oraz umiarkowanym induktorem CYP3A4/5 (w tym między innymi np.: bozentanem, nafcyliną, modafinilem i fenobarbitalem) nie ma konieczności dostosowania dawki kamizestrantu. Podając jednocześnie kamizestrant w skojarzeniu z abemacyklibem lub palbocyklibem, należy unikać stosowania tych umiarkowanych induktorów CYP3A4/5 zmieniając leczenie na alternatywne produkty lecznicze podawane jednocześnie z kamizestrantem (patrz punkt 5.2).

Inhibitory CYP3A4/5

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie itrakonazolu będącego silnym inhibitorem CYP3A4/5 spowodowało zwiększenie średniej geometrycznej Cmax i AUCinf kamizestrantu odpowiednio 1,37-krotnie i 1,90-krotnie. Należy unikać podawania kamizestrantu w skojarzeniu z rybocyklibem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4/5. Ponadto, należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego kamizestrantem i rybocyklibem w połączeniu ze słabymi (np. chlorzoksazon i fosaprepitant) lub umiarkowanymi (np. aprepitant i diltiazem) inhibitorami CYP3A4/5.

Wpływ kamizestrantu na inne produkty lecznicze

Substraty CYP2C9 i CYP2C19

Dane z badań in vitro w połączeniu z mechanistycznym modelowaniem statycznym wykazują, że kamizestrant jest silnym nieodwracalnym, zależnym od czasu inhibitorem zarówno CYP2C9, jak i CYP2C19. Oznacza to, że zahamowanie jest nieodwracalne i aby przywrócić funkcjonalność, musi dojść do ponownej syntezy enzymów. Z tego względu należy oczekiwać, że kamizestrant będzie zwiększał ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP2C9 i (lub) CYP2C19. Dane z badań klinicznych in vivo nie są dostępne. Podawanie produktów leczniczych będących wrażliwymi substratami (w tym między innymi: klobazamu, omeprazolu, pantoprazolu i proguanilu) lub substratami o wąskim indeksie terapeutycznym CYP2C9 i (lub) CYP2C19 (w tym między innymi fenytoiny i warfaryny) należy przerwać na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Etcamah i nie należy ich stosować przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Etcamah.

Jednoczesne podawanie kamizestrantu i umiarkowanie wrażliwych substratów CYP2C9 (w tym między innymi: flurbiprofenu, siponimodu i gliburydu) i (lub) CYP2C19 (w tym między innymi: esomeprazolu, worykonazolu i lanzoprazolu) może być dozwolone z zachowaniem ostrożności; jednak w miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych.

Substraty CYP3A4/5

W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie kamizestrantu zwiększało średnią geometryczną Cmax midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4/5 1,50-krotnie, a AUC – 1,99-krotnie, z tego względu

kamizestrant jest słabym inhibitorem CYP3A4/5. Należy zachować ostrożność stosując kamizestrant jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP3A4/5 (w tym między innymi: budezonidem, buspironem, dronedaronem, iwabradyną, lurazydonem, midazolamem, kwetiapiną, sildenafilem i simwastatyną).

Substraty CYP3A4/5 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl i fentanyl) mogą wymagać dostosowania dawki, a ich podawanie powinno być ściśle monitorowane.

Wrażliwe substraty OATP1B1

Dane z badań in vitro pokazują, że kamizestrant jest inhibitorem OATP1B1. Z tego względu kamizestrant może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami OATP1B1, w tym między innymi na gliburyd i lowastatynę. Dane z badań klinicznych in vivo nie są dostępne. Należy unikać podawania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym będących wrażliwymi substratami OATP1B1. Podawanie produktów leczniczych będących wrażliwymi substratami OATP1B1 jest dozwolone, ale wymaga zachowania ostrożności i ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem możliwych interakcji lekowych.

Wrażliwe substraty BCRP

Dane z badań in vitro pokazują, że kamizestrant jest inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Z tego względu kamizestrant może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami BCRP. Dane z badań klinicznych in vivo nie są dostępne. Podawanie produktów leczniczych będących wrażliwymi substratami BCRP np. rozuwastatyny, sulfasalazyny i sofosbuwiru jest dozwolone, ale z zachowaniem ostrożności i ze ścisłym monitorowaniem pacjentów pod kątem ewentualnych interakcji międzylekowych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym będących wrażliwymi substratami BCRP.

Wrażliwe substraty P-gp

Dane z badań in vitro pokazują, że kamizestrant jest inhibitorem glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein, P-gp). Z tego względu kamizestrant może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami P-gp, w tym między innymi: edoksaban, digoksynę, feksofenadynę i eteksylan dabigatranu. Dane z badań klinicznych in vivo nie są dostępne. Należy unikać stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym będących wrażliwymi substratami P-gp. Stosowanie produktów leczniczych będących wrażliwymi substratami P-gp jest dozwolone, ale należy zachować ostrożność i ściśle monitorować pacjentów pod kątem możliwych interakcji międzylekowych.

Wrażliwe substraty CYP2B6

Dane z badań in vitro pokazują, że kamizestrant jest inhibitorem enzymu 2B6 cytochromu P450 (CYP2B6). Z tego względu kamizestrant może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP2B6. Dane z badań klinicznych in vivo nie są dostępne. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP2B6, w tym między innymi: bupropionu, newirapiny, ketaminy i cyklofosfamidu. Stosowanie wszystkich innych substratów CYP2B6 jest dozwolone, ale wymaga zachowania ostrożności i ścisłego monitorowania pacjentów pod kątem możliwych interakcji lekowych.

Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT

Kamizestrant w skojarzeniu z rybocyklibem był przedmiotem badań klinicznych, u pacjenta z bradykardią i wydłużeniem QTc podczas stosowania kamizestrantu w skojarzeniu z rybocyklibem obserwowano występowanie częstoskurczu typu torsade de pointes, który nie spowodował zgonu. Zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów i dostosowanie dawek zgodnie ze wskazówkami podanymi w zatwierdzonej ChPL rybocyklibu. Należy unikać jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT i (lub) ryzyko wystąpienia torsade de pointes (np. ciprofloksacyny, lewofloksacyny, ondansetronu, escitalopramu, wenlafaksyny, flukonazolu, chlorochiny, halofantrynu, klarytromycyny, azytromycyny, haloperidolu, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu). Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy monitorować zapis EKG zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2).

Kobiety w wieku rozrodczym

Z mechanizmu działania i danych przedklinicznych wynika, że kamizestrant może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy produkt jest podawany kobietom w ciąży. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by unikały zajścia w ciążę podczas otrzymywania kamizestrantu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy i potwierdzić jego negatywny wynik oraz rozważyć powtarzanie testu przez cały czas trwania leczenia.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia kamizestrantem i w następującym okresie po zakończeniu leczenia kamizestrantem: co najmniej 4 tygodnie w przypadku kobiet i 1 tydzień w przypadku mężczyzn.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania kamizestrantu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym śmiertelność zarodków i dystocję (patrz punkt 5.3). Dane z badań na zwierzętach i mechanizm działania leku wskazują, że kamizestrant nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiet wymaga leczenia kamizestrantem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kamizestrant i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Przed leczeniem kamizestrantem należy koniecznie przerwać karmienie piersią i nie wolno go wznawiać do upływu 4 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak jest danych dotyczących wpływu kamizestrantu na płodność ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że kamizestrant ma znaczny wpływ na męskie i żeńskie narządy rozrodcze u myszy, szczurów i psów oraz że ma on funkcjonalny wpływ na płodność samic i samców szczura (patrz punkt 5.3).

Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ to leczenie skojarzone może powodować zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Etcamah może powodować przejściowe efekty wizualne dotyczące widzenia peryferyjnego polegające głównie na występowaniu fotopsji, co nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Należy jednak doradzić pacjentom, u których wystąpią te objawy, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Etcamah opiera się na zbiorczych danych od 263 pacjentów, którzy otrzymywali Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 w badaniach III fazy (SERENA-6) i I fazy (SERENA-1).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 15%) po zastosowaniu produktu Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 były: neutropenia (59,7%), efekty wizualne (40,7%), zakażenia (38,4%),

biegunka (21,3%), nudności (21,3%), niedokrwistość (21,3%), zmęczenie (20,5%), bradykardia (19,8%) i leukopenia (15,6%). Spośród wyżej wymienionych, działania niepożądane przypisywane produktowi leczniczemu Etcamah to efekty wizualne (40,7%) i bradykardia (19,8%).

Częstymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (≥ 2%) po zastosowaniu produktu Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 były: neutropenia (46,4%), leukopenia (9,1%), niedokrwistość (3,4%), zakażenia (3,4%) i zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (2,3%).

Częste ciężkie działania niepożądane (≥ 1%) zgłaszane u pacjentów otrzymujących Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 obejmowały zakażenia (3,4%) i gorączkę (1,1%).

Działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia produktem Etcamah u pacjentów otrzymujących Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 to neutropenia (0,4%) i wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (0,4%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) prowadzącymi do modyfikacji dawki produktu leczniczego Etcamah u pacjentów otrzymujących Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 były zakażenia (6,8%), neutropenia (6,5%), bradykardia (4,2%), wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym (3,4%), biegunka (2,3%), wymioty (2,3%) i efekty wizualne (2,3%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zidentyfikowane jako działania niepożądane produktu leczniczego Etcamah w leczeniu skojarzonym produktem Etcamah i inhibitorami CDK4/6 to efekty wizualne i bradykardia. W Tabeli 2 uwzględniono także działania niepożądane – wraz z częstością ich występowania – zidentyfikowane jako działania niepożądane leczenia skojarzonego produktem Etcamah i inhibitorami CDK4/6 w puli danych dotyczących leczenia produktem Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 (n = 263).

W badaniu SERENA-6 mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Etcamah w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 wyniosła 15,54 miesiąca, a na IA w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 – 7,36 miesiąca.

Częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych ustalono na podstawie częstości występowania zdarzeń niepożądanych z każdej przyczyny, w której pewna część zdarzeń dla danego działania niepożądanego może mieć przyczyny inne niż zastosowanie leku, na przykład choroba, inny lek lub przyczyny niezwiązane.

Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i według zmniejszającej się częstości z uwzględnieniem terminów zbiorczych MedDRA. Częstości zostały zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono począwszy od najcięższych.

Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu leczenia skojarzonego produktem Etcamah i inhibitorem CDK4/6 (n = 263)^a

a. Ocena stopnia nasilenia według Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez amerykański Narodowy Instytut ds. Badań nad Rakiem (CTCAE), wersja 5.0.

b. Efekty wizualne obejmują fotopsję, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie i światłowstręt w ramach „Zaburzeń oka” w klasyfikacji układów i narządów MedDRA SOC oraz persewerację wzrokową w ramach „Zaburzeń układu nerwowego” w klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Oprócz kamizestrantu, nieostre widzenie jest działaniem niepożądanym palbocyklibu, a fotopsja jest działaniem niepożądanym abemacyklibu.

c. Bradykardia obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową.

d. Wszystkie preferowane terminy w ramach klasyfikacji układów i narządów „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze”.

e. ADR dla leczenia skojarzonego kamizestrantem i palbocyklibem.

f. ADR dla leczenia skojarzonego kamizestrantem i abemacyklibem.

g. ADR dla leczenia skojarzonego kamizestrantem i rybocyklibem.

h. Neutropenia obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofilów.

i. Niedokrwistość obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość makrocytarną i niedokrwistość z niedoboru żelaza.

j. Leukopenia obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby krwinek białych.

k. Małopłytkowość obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.

Opis wybranych działań niepożądanych

Bradykardia

Spośród 19,8% pacjentów ze zgłoszoną bradykardią, u 85% bradykardię zgłoszono jako zdarzenie bezobjawowe stopnia 1. według CTCAE, natomiast u pozostałych 15% zgłaszano działania niepożądane stopnia 2. Bradykardia miała początek zależny od czasu, w którym stopniowe

zmniejszenie częstości rytmu serca może osiągnąć stabilną najniższą wartość po około 14 dniach i na ogół ustępowała ona po zakończeniu leczenia z podobnym przebiegiem czasowym.

Bradykardia z obecnością polekowego wydłużenia odstępu QTc może zwiększać ryzyko arytmii. Wydłużenie odstępu QTc zostało zgłoszone jako działanie niepożądane u 18 pacjentów (6,8%) otrzymujących leczenie skojarzone produktem Etcamah i inhibitorem CDK4/6 (patrz Tabela 2). Wśród tych przypadków 14 zgłoszono jako działania stopnia 1. lub stopnia 2.; 3 – jako działania stopnia 3., a częstoskurcz typu torsade de pointes (stopnia 4.) obserwowano u pacjenta z bradykardią i wydłużeniem odstępu QTc po zastosowaniu kamizestrantu w skojarzeniu z rybocyklibem w badaniu I fazy. Zdarzenia stopnia 3. i 4. dotyczyły leczenia skojarzonego z rybocyklibem. Zaleca się dodatkowe monitorowanie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Efekty wizualne

Spośród 40,7% pacjentów zgłaszających efekty wizualne u większości (92,5%) wystąpiły działania niepożądane stopnia 1. według CTCAE, natomiast u 6,5% pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 2. według CTCAE, a u 0,9% - działania niepożądane stopnia 3. według CTCAE (fotopsja).

Najczęstszym efektem wizualnym była fotopsja (24,0%). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego efektu wizualnego wyniosła 9 dni. Działania niepożądane będące efektami wizualnymi typowo występowały z przerwami, były krótkotrwałe i nie występowały w sposób ciągły przez cały dzień. Nie zgłaszano pogorszenia efektów wizualnych u pacjentów w miarę upływu czasu. Badanie okulistyczne pacjentów zgłaszających efekty wizualne nie wykazało dowodów na występowanie efektów w postaci zmian strukturalnych w oku lub klinicznie znaczących zmian w ostrości wzroku przypisywanych produktowi leczniczemu Etcamah (patrz punkt 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

załączniku V.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w

Brak specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Etcamah. W badaniach I fazy, w których pacjenci otrzymywali dobową dawkę do 450 mg w ramach monoterapii maksymalna tolerowana dawka (ang. Maximum Tolerated Dose, MTD) nie została osiągnięta. Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dawką 150 mg produktu leczniczego Etcamah raz na dobę był spójny z ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Etcamah po podaniu zalecanej dawki 75 mg raz na dobę (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować, a w razie konieczności zastosować leczenie objawowe.