Zokovea tabletki
- 1
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Zokovea
Produkt leczniczy Zokovea jest wskazany w profilaktyce poekspozycyjnej COVID-19 u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.
Produkt leczniczy Zokovea należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.
Dawkowanie
Dorośli i młodzież w wieku od 12 lat
Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 12 lat wynosi 375 mg ensytrelwiru doustnie raz na dobę w
dniu 1. i 125 mg raz na dobę od dnia 2. do 5., łącznie przez 5 dni.
Zaleca się, aby rozpocząć podawanie produktu jak najszybciej i w ciągu 72 godzin po bliskim kontakcie z osobą zakażoną wirusem SARS-CoV-2 (patrz punkt 5.1).
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją przyjąć możliwie jak najszybciej i powrócić do normalnego schematu dawkowania. Jeżeli zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki leku, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i zamiast tego przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.
Pacjent nie powinien podwajać dawki w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zokovea u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zokovea
u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania
Podanie doustne.
Ten produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie wolno ich rozgryzać, łamać ani kruszyć.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kobiety w ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Produkty lecznicze wymienione poniżej stanowią część przykładów i nie należy ich uważać za wyczerpującą listę wszystkich możliwych produktów leczniczych, których stosowanie z ensytrelwirem jest przeciwwskazane.
Produkty lecznicze, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu wiążą się z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji:
-
leki przeciwdławicowe: ranolazyna
-
leki przeciwarytmiczne: dronaderon, chinidyna
-
leki przeciwnowotworowe: wenetoklaks (w fazie początkowej dawkowania i w fazie zwiększania dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów)
-
leki stosowane w leczeniu dny moczanowej: kolchicyna (u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek i (lub) wątroby)
-
leki przeciwhistaminowe: terfenadyna
-
leki przeciwpsychotyczne: lurazydon, pimozyd, kwetiapina
-
leki przeciwzakrzepowe: tikagrelor
-
leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego: eplerenon, iwabradyna
-
inhibitor miozyny sercowej: mawakamten (u pacjentów z fenotypem wolnego metabolizmu CYP2C19 lub nieokreślonym fenotypem CYP2C19)
-
pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergotamina, metyloergometryna
-
leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd
-
leki immunosupresyjne: woklosporyna
-
leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi: symwastatyna, lowastatyna, lomitapid
-
antagoniści receptora mineralokortykoidowego: finerenon
-
leki psycholeptyczne: karyprazyna
-
antagoniści opioidów: naloksegol
inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (ang. Phosphodiesterase type 5, PDE5): awanafil, tadalafilstosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), wardenafil
-
leki uspokajające/nasenne: daridoreksant, midazolam podawany doustnie, triazolam
Ze względu na długi okres półtrwania ensytrelwiru i zależny od czasu mechanizm, działanie hamujące enzym CYP3A może utrzymywać się przez 1-2 tygodnie po leczeniu ensytrelwirem.
Produkty lecznicze będące silnymi induktorami CYP3A, w przypadku których istotne zmniejszenie stężenia ensytrelwiru w osoczu może być związane z potencjalną utratą odpowiedzi wirusologicznej i potencjalną opornością:
-
antybiotyki: ryfampicyna
-
leki przeciwnowotworowe: apalutamid, enzalutamid, mitotan
-
leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina
-
leki stosowane w leczeniu mukowiscydozy wzmacniające przezbłonowy regulator przewodnictwa : lumakaftor/iwakaftor
-
produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Zokovea bezpośrednio po odstawieniu silnych induktorów CYP3A ze względu na opóźnione ustąpienie działania ostatnio odstawionego induktora CYP3A (patrz punkt 4.5).
Należy rozważyć podejście wielodyscyplinarne (np. z udziałem lekarzy i specjalistów w zakresie farmakologii klinicznej) w celu określenia odpowiedniego czasu rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Zokovea, biorąc pod uwagę opóźnione zakończenie działania niedawno odstawionego induktora CYP3A oraz konieczność rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Zokovea w ciągu 72 godzin po bliskim kontakcie z osobą zakażoną wirusem SARS-CoV-2 (patrz punkt 4.2).
-
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Ponieważ ensytrewir może wchodzić w interakcje z induktorami CYP3A lub produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A, P-gp lub BCRP, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych podczas przepisywania produktu Zokovea (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Reakcje nadwrażliwości
Zgłaszano przypadki anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego podczas stosowania ensytrelwiru (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych istotnej klinicznie anafilaksji należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie leki i (lub) leczenie wspomagające.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Brak danych farmakokinetycznych i klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zokovea u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Sód
Tabletki ensytrelwiru zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Inne produkty lecznicze wpływające na działanie ensytrelwiru
Ensytrelwir jest substratem CYP3A, P-gp i BCRP.
Indukcja CYP
Silny induktor CYP3A, karbamazepina (100 mg dwa razy na dobę [dzień 1. do 3.], 200 mg dwa razy na dobę [dzień 4. do 6.], 300 mg dwa razy na dobę [dzień 7. do 18.]) zmniejszyła AUC ensytrelwiru o 46%.
Oczekuje się, że działanie umiarkowanego induktora będzie mniejsze, ale nie można wykluczyć działania klinicznie istotnego.
W związku z tym jednoczesne podawanie ensytrelwiru z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A, może zmniejszać stężenie ensytrelwiru w osoczu i zmniejszać jego działanie lecznicze.
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A z ensytrelwirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie umiarkowanych induktorów CYP3A z ensytrelwirem nie jest zalecane, ale w razie konieczności lekarz przepisujący lek powinien mieć świadomość, że może to prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na ensytrelwir i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej.
Hamowanie CYP
Silny inhibitor CYP3A, itrakonazol (200 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie 200 mg raz na dobę) zwiększał AUC ensytrelwiru 1,31-krotnie. Nie uznaje się, że jest to klinicznie istotne
i ensytrelwir można stosować z inhibitorami CYP3A. Ponieważ itrakonazol jest również inhibitorem
P-gp i BCRP, ensytrelwir można także stosować z inhibitorami tych transporterów. Wpływ ensytrelwiru na inne produkty lecznicze
Ensytrelwir jest silnym inhibitorem CYP3A4.
Substraty CYP3A4
Produkt leczniczy Zokovea jest silnym inhibitorem CYP3A, ponieważ ensytrelwir 375/125 mg zwiększał Cmax i AUC midazolamu odpowiednio 2,80- i 6,77-krotnie i zwiększa stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie ensytrelwiru z produktami leczniczymi, których klirens zależny w dużym stopniu od CYP3A i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie innych substratów CYP3A, które mogą prowadzić do potencjalnie istotnych interakcji (patrz tabela 1), należy rozważyć wyłącznie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Ensytrelwir (500 mg w dawce jednorazowej) zwiększał Cmax i AUC0-inf digoksyny, substratu P-gp, 2,17- i 1,31-krotnie, dlatego uznaje się, że ensytrelwir jest inhibitorem P-gp. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyną, dabigatranem). Należy ściśle monitorować bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku, a dawkę można odpowiednio dostosować.
Substraty BCRP
Ensytrelwir (500 mg w dawce jednorazowej) zwiększał Cmax i AUC0-inf rozuwastatyny, substratu BCRP, 1,97- i 1,65-krotnie, dlatego uznaje się, że ensytrelwir jest inhibitorem BCRP. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym.
Substraty OAT3
Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ensytrelwir w klinicznie istotnych stężeniach może hamować OAT3. Nie przeprowadzono badania in vivo. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów OAT3 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatu).
Doustne środki antykoncepcyjne
Badano wpływ dawki klinicznej ensytrelwiru na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i drospirenonu). Ensytrelwir nie wpływał na farmakokinetykę etynyloestradiolu i zwiększał AUC drospirenonu 1,81-krotnie. Nie uznaje się tego za klinicznie istotne.
Kortykosteroidy
Badano wpływ ensytrelwiru (750 mg w dniu 1. i 250 mg w dniach od 2. do 5.) na farmakokinetykę deksametazonu i prednizolonu (oba są substratami CYP3A4). Ekspozycja na deksametazon zwiększała się w trakcie jednoczesnego podawania ensytrelwiru, a efekt ten zmniejszał się wraz z upływem czasu po przyjęciu ostatniej dawki ensytrelwiru. Wartości Cmax i AUC0-inf deksametazonu w dniu 5. zwiększyły się 1,47-krotnie i 3,47-krotnie, w dniu 9. zwiększyły się 1,24-krotnie i 2,38-krotnie, a w dniu 14. (10. dzień po ostatniej dawce ensytrelwiru) zwiększyły się 1,17-krotnie i 1,58-krotnie w porównaniu z wartościami po podaniu pojedynczej dawki samego deksametazonu. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego leczenia deksametazonem. Podawanie ensytrelwiru nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizolonu.
Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19
Badania in vitro z zastosowaniem ensytrelwiru wykazały hamujący wpływ na CYP2C8 i indukcyjny wpływ na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Nie przeprowadzono badań in vivo. Ensytrelwir może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6 (np. bupropion), CYP2C9 (np. S-warfarynę)
i CYP2C19 (np. omeprazol). Ponadto ensytrelwir może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C8 (np. repaglinid).
Produkty lecznicze wymienione w tabeli 1 stanowią wskazówkę i nie uznaje się ich za wyczerpującą listę wszystkich możliwych produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub mogą wchodzić w interakcje z ensytrelwirem.
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego | ↑ Alfuzosyna | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z ensytrelwirem, ponieważ stężenie alfuzosyny we krwi może być zwiększone. |
| Antagonista receptora alfa-adrenergicznego | ↑ Sylodozyna | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z ensytrelwirem ponieważ stężenie sylodozyny we krwi może być zwiększone. |
| Leki przeciwbólowe (opioidowe) | ↑ Buprenorfina↑ Fentanyl↑ Metadon↑ Oksykodon | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie tych opioidowych leków przeciwbólowych w osoczu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ensytrelwiru, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych opioidowych leków przeciwbólowych i uważnie monitorować działanie terapeutyczne i działania niepożądane (w tym depresję oddechową). Więcej informacji można znaleźć w ChPLdanego produktu leczniczego. |
| Leki przeciwdławicowe | ↑ Ranolazyna | Jednoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje zwiększenie stężenia ranolazyny w osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciwarytmiczne | ↑ Dronedaron↑ Chinidyna | Jednoczesne podawanie prawdopodobnie spowoduje zwiększenie stężenia dronedaronu i chinidyny w osoczu i dlatego jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑ Dyzopiramid | Ensytrelwir może zwiększać stężenie dyzopiramidu w osoczu, co może powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zaburzenia rytmu serca.Należy zachować ostrożność i zaleca się monitorowanie stężeniaterapeutycznego dyzopiramidu, jeśli istnieje taka możliwość. | |
| Antybiotyki | ↑ Erytromycyna | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie erytromycyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych podczas jednoczesnego podawaniaerytromycyny z ensytrelwirem. |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Leki przeciwnowotworowe | ↑ Apalutamid | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej na ensytrelwir, ponieważ apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 (patrz punkt 4.3).Ponadto ensytrelwir może zwiększać stężenie apalutamidu w osoczu, co może prowadzić do wystąpieniaciężkich działań niepożądanych, w tym napadów padaczkowych. |
| ↑ Neratynib | Ensytrelwir może zwiększać stężenie neratynibu w osoczu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania neratynibu z ensytrelwirem. Więcejinformacji można znaleźć w ChPL neratynibu. | |
| Enzalutamid | Enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4, a jego jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej (patrzpunkt 4.3). | |
| ↑ Aksytynib↑ Bortezomib↑ Bosutynib↑ Kabazytaksel↑ Kryzotynib↑ Dazatynib↑ Docetaksel↑ Erlotynib↑ Gefitynib↑ Imatynib↑ Irynotekan↑ Lapatynib↑ Nilotynib↑ Panobinostat↑ Ponatynib↑ Ruksolitynib↑ Sunitynib↑ Temsirolimus | Ensytrelwir może zwiększać stężenia w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.Więcej informacji można znaleźćw ChPL poszczególnych produktów leczniczych. | |
| Mitotan | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu napotencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| ↑ Ibrutynib | Stężenia ibrutynibu w osoczu mogą się zwiększyć w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A przez ensytrelwir, co prowadzi do zwiększenia ryzyka toksyczności, w tym ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza.Należy unikać jednoczesnego podawania ibrutynibu i ensytrelwiru. Jeśli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i należy zastosować ensytrelwir, należy zmniejszyć dawkę ibrutynibu do140 mg i uważnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności. | |
| ↑ Wenetoklaks | Stężenia w osoczu mogą się zwiększyć w wyniku hamowania CYP3A przez ensytrelwir, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas rozpoczynania podawania leku oraz podczas fazy zwiększania dawki i dlatego jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów, którzy ukończyli fazę zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu do 100 mg lub mniejszej (lub o co najmniej 75%, jeśli została już zmodyfikowana z innych powodów), gdy jest onstosowany z silnymi inhibitorami CYP3A. | |
| ↑ Iwosydenib | Ensytrelwir może zwiększać stężenia iwosydenibu w osoczu,, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Iwosydenib jest również induktorem CYP3A i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na ensytrelwir i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Należy unikać jednoczesnego podawania (więcej informacji można znaleźćw ChPL iwosydenibu). | |
| ↑ Winkrystyna↑ Winblastyna | Stężenia w osoczu mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania z ensytrelwirem, co może prowadzić do zwiększenia częstościwystępowania działań niepożądanych. |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Leki przeciwzakrzepowe | ↑ Apiksaban | Skojarzenie inhibitorów P-gp i silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększa stężenie apiksabanu we krwi i zwiększa ryzyko krwawienia. Zalecenia dotyczące dawkowania apiksabanu w skojarzeniu z ensytrelwirem zależą od dawki apiksabanu. W przypadku dawek apiksabanu 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, należy zmniejszyć dawkę apiksabanu o 50%. U pacjentów przyjmujących już apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobęnależy unikać jednoczesnego podawania tego leku z ensytrelwirem. |
| ↑ Cilostazol | Stężenia cilostazolu w osoczu mogą się zwiększyć w wyniku hamowania CYP3A przez ensytrelwir. Zaleca się dostosowanie dawki cilostazolu.Więcej informacji można znaleźć w ChPL cilostazolu. | |
| ↑ Warfaryna | Zaleca się monitorowanie parametrów antykoagulacyjnych podczas podawania warfaryny w skojarzeniu z ensytrelwirem. | |
| ↑ Dabigatran | Oczekuje się, że jednoczesne podawanie ensytrelwiru zwiększy stężenia dabigatranu (ze względu na hamowanie P-gp), co zwiększy ryzyko krwawienia. Należyzmniejszyć dawkę dabigatranu lub unikać jednoczesnego stosowania. | |
| ↑ Rywaroksaban | Hamowanie CYP3A i P-gp prowadzi do zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i nasilenia jego działania farmakodynamicznego, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Dlatego też nie zaleca się stosowania ensytrelwiru upacjentów przyjmujących rywaroksaban. | |
| Leki przeciwdrgawkowe | Karbamazepina | Karbamazepina zmniejsza AUC i Cmax ensytrelwiru odpowiednio o 46% i 38%. Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4, a jej jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedziwirusologicznej (patrz punkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Fenytoina | Fenytoina jest silnym induktorem CYP3A4, a jej jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej (patrzpunkt 4.3). | |
| Fenobarbital Prymidon | Fenobarbital i prymidon są umiarkowanymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na ensytrelwir i potencjalnej utratyodpowiedzi wirusologicznej. | |
| Leki przeciwgrzybicze | ↑ Itrakonazol | Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, który zwiększa AUC i Cmax ensytrelwiru odpowiednio o 31% i 24%, co nie jest uznawane za klinicznie istotne. Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie itrakonazolu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych podczasjednoczesnego podawania itrakonazolu z ensytrelwirem. |
| Leki przeciw dnie moczanowej | ↑ Kolchicyna | Oczekuje się zwiększenia stężenia kolchicyny w przypadku jednoczesnego podawaniaz ensytrelwirem z powodu hamowania CYP3A4. Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.3). W przypadku pacjentów z prawidłową czynnościąnerek należy zapoznać się z ChPL kolchicyny. |
| Leki przeciwhistaminowe | ↑ Terfenadyna | Zwiększone stężenie terfenadyny w osoczu, co zwiększa ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek. Z tego względu jednoczesne stosowanie z ensytrelwirem jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki przeciwprątkowe | Ryfampicyna | Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, a jej jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej (patrzpunkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| ↑ Ryfabutyna | Oczekuje się zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę w wyniku hamowania CYP3A przez ensytrelwir. | |
| Leki przeciwpsychotyczne | ↑ Lurazydon↑ Pimozyd↑ Kwetiapina | Jednoczesne podawanie może powodować zwiększone stężenia lurazydonu, pimozydu i kwetiapiny wosoczu i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑ Arypiprazol | Zaleca się dostosowanie dawki arypiprazolu, ponieważ oczekuje się, że ensytrelwir będzie zwiększać stężenia arypiprazolu w osoczu ze względu na hamowanie CYP3A. Więcej informacji można znaleźć wChPL arypiprazolu. | |
| ↑ Haloperydol | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężeniehaloperydolu w osoczu. | |
| Leki przeciwzakrzepowe | ↑ Tikagrelor | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Agoniści receptorów beta-adrenergicznych (długo działający) | ↑ Salmeterol | Ensytrelwir hamuje CYP3A iw związku z tym spodziewane jest wyraźne zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu prowadzące do zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej. Należy zatem unikać jednoczesnegostosowania z ensytrelwirem. |
| Leki blokujące kanały wapniowe | ↑ Amlodypina↑ Felodypina↑ Nifedypina↑ Werapamil | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie antagonistów kanału wapniowegow osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań leczniczych i niepożądanych podczas jednoczesnego podawania. Więcej informacji można znaleźć w ChPLposzczególnych antagonistów kanału wapniowego. |
| Glikozydy nasercowe | ↑ Digoksyna (31%, 117%) | Interakcja ta wynika z modyfikacji wypływu digoksyny z udziałem P-gp przez ensytrelwir. Jeśli to możliwe, należy monitorować stężeniedigoksyny oraz bezpieczeństwo i skuteczność jej stosowania. |
| Leki stosowane w chorobach układu krążenia | ↑ Eplerenon↑ Iwabradyna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| ↑ Guanfacyna | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie guanfacyny w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki, patrz ChPL guanfacyny. | |
| ↑ Mawakamten | Jednoczesne podawanie u pacjentów z fenotypem słabego metabolizera CYP2C19 lub nieokreślonymfenotypem CYP2C19 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |
| ↑ Riocyguat | Stężenie w osoczu może się zwiększyć w wyniku hamowania CYP3A i P-gp przez ensytrelwir. Nie zaleca się jednoczesnegopodawania riocyguatu z ensytrelwirem. | |
| Kortykosteroidy | ↑ Budezonid↑ Cyklezonid↑ Deksametazon (247%, 47%)↑ Metyloprednizolon | Ensytrelwir hamuje CYP3A i zwiększa stężenie deksametazonu w osoczu. Oczekuje się również, że zwiększy stężenia budezonidu, cyklezonidu oraz metyloprednizolonu w osoczu. Zaleca się ostrożnośćw przypadku jednoczesnego stosowania, patrz poszczególne ChPL. |
| Leki wzmacniające błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą | Lumakaftor/iwakaftor | Lumakaftor/iwakaftor jest silnym induktorem CYP3A4, a jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby | ↑ Metotreksat | Ensytrelwir może hamować OAT3 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie metotreksatu w osoczu.Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania. |
| Agoniści dopaminy | ↑ Bromokryptyna | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie bromokryptyny w osoczu. |
| Pochodne alkaloidówsporyszu | ↑ Dihydroergotamina↑ Ergotamina↑ Metylergometryna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ostrej toksyczności sporyszu charakteryzującej się skurczem naczyń i niedokrwieniem kończyn iinnych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.3). |
| Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego | ↑ Aprepitant↑ Loperamid | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężeniaaprepitantu i loperamidu w osoczu. |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego | ↑ Cyzapryd | Ensytrelwir może zwiększać stężenie cyzaprydu w osoczu, zwiększając ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten lek i dlatego jednoczesne stosowanie ensytrelwiru jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). |
| Produkty ziołowe (na depresję) | Dziurawiec zwyczajny | Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia działania klinicznego ensytrelwiru jednoczesne stosowaniez ensytrelwirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Antagonista receptora CCR5 HIV | ↑ Marawirok | Oczekuje się, że ensytrelwir zwiększy stężenie marawiroku w osoczu w wyniku hamowania CYP3A. Więcej informacji można znaleźć w ChPL marawiroku. |
| Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV | Efawirenz Etrawiryna | Efawirenz i etrawiryna są umiarkowanymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji naensytrelwir i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. |
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) | ↑ Lowastatyna↑ Symwastatyna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑ Atorwastatyna | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenieatorwastatyny w osoczu (patrz ChPL atorwastatyny). | |
| ↑ Rozuwastatyna (65%, 97%) | Ensytrelwir hamuje BCRP i dlatego zwiększa stężenie rozuwastatyny wosoczu (patrz ChPL rozuwastatyny). | |
| Leczenie nadczynności przytarczyc | ↑ Cynakalcet | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie cynakalcetu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawki. |
| Leki immunosupresyjne | ↑ Woklosporyna | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ostrej i (lub) przewlekłej nefrotoksyczności (patrzpunkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Inhibitory kalcyneuryny:↑ Cyklosporyna↑ Takrolimus | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny i takrolimusu w osoczu. Podawanie w skojarzeniu należy rozważać wyłącznie w przypadku ścisłego i regularnego monitorowania stężenia leku immunosupresyjnego we krwi, w celu zmniejszenia dawki leku immunosupresyjnego zgodniez najnowszymi wytycznymi oraz w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji i późniejszegozwiększenia częstości występowania ciężkich działań niepożądanych leku immunosupresyjnego. Ważne jest, aby ściśle i regularne monitorować pacjenta nie tylko podczas podawania w skojarzeniu z ensytrelwirem, alerównież po leczeniu ensytrelwirem. | |
| ↑ Ewerolimus,↑ Syrolimus | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia ewerolimusu i syrolimusu w osoczu. Podawanie w skojarzeniu należy rozważać wyłącznie w przypadku ścisłego i regularnego monitorowania stężenia leków immunosupresyjnych we krwi, w celu zmniejszenia dawki leku immunosupresyjnego zgodnie z najnowszymi wytycznymi orazw celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji i późniejszego zwiększenia częstości występowania ciężkich działań niepożądanych leku immunosupresyjnego. Ważne jest, aby ściśle i regularne monitorować pacjenta nie tylko podczas podawania w skojarzeniu z ensytrelwirem, alerównież po leczeniu ensytrelwirem. | |
| Inhibitory kinazy janusowej (JAK) | ↑ Tofacytynib | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie tofacytynibu w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki tofacytynibu.Więcej informacji można znaleźć w ChPL tofacytynibu. |
| Inhibitory mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTTP) | ↑ Lomitapid | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie lomitapidu w osoczu. Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane zewzględu na możliwość wystąpienia hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3). |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Leki przeciwmigrenowe | ↑ Eletryptan | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie eletryptanu w osoczu. Ensytrelwiru nie należy stosować z eletryptanem. |
| Antagoniści receptora mineralokortykoidowego | ↑ Finerenon | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i hiponatremii (patrzpunkt 4.3). |
| Leki psycholeptyczne | ↑ Karyprazyna | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną ekspozycję nakaryprazynę i jej aktywne metabolity w osoczu (patrz punkt 4.3). |
| Antagoniści opioidów | ↑ Naloksegol | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia opioidów (patrz punkt 4.3). |
| Inhibitory PDE5 stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym | ↑ Tadalafil | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie tadalafilu w osoczu. Jednoczesnepodawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Inhibitory PDE5 stosowane w zaburzeniach erekcji | ↑ Awanafil↑ Syldenafil↑ Tadalafil↑ Wardenafil | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia awanafilu, syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu w osoczu. Podawaniew skojarzeniu z awanafilemi wardenafilem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki uspokajające | ↑ Triazolam | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Leki uspokajające/nasenne | ↑ Daridoreksant | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| ↑ Zopiklon | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie zopiklonu w osoczu. Może być konieczne dostosowanie dawki. | |
| ↑ Midazolam podawany doustnie (577%, 180%) | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego zwiększa stężenie midazolamu w osoczu. Jednoczesne stosowaniez midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy zachować ostrożność w przypadkujednoczesnego podawania midazolamu pozajelitowo. |
Tabela 1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
| Klasa produktu leczniczego | Produkt leczniczy w obrębie klasy(zmiana AUC, zmiana Cmax) | Uwagi kliniczne |
| Selektywni antagoniści receptora V2 wazopresyny | ↑ Tolwaptan | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego zwiększa stężenie tolwaptanu w osoczu. Zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu u pacjentów.Więcej informacji można znaleźć w ChPL tolwaptanu. |
| Leki urologiczne | ↑ Oksybutynina | Ensytrelwir hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenieoksybutyniny w osoczu. |
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia ensytrelwirem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki ensytrelwiru (patrz punkty 5.2 i 5.3). Należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ensytrelwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ensytrelwir jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ensytrelwir przenika do mleka ludzkiego. Badanie niekliniczne na szczurach wykazało, że ensytrelwir przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki ensytrelwiru (patrz punkt 5.2).
Płodność
Nie badano wpływu ensytrelwiru na płodność u ludzi. Na podstawie danych z badań na zwierzętach nie ma dowodów na to, że ensytrelwir ma wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Zokovea nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: hipertriglicerydemia (5,4%), ból głowy (2,7%), biegunka (1,9%) i nudności (1,1%).
Najcięższymi działaniami niepożądanymi są: anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny (częstość nieznana). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Profil bezpieczeństwa produktu opiera się na działaniach niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach.
Działania niepożądane w tabeli 2 poniżej wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2. Działania niepożądane
| Bardzoczęsto | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstośćnieznana* | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny | ||||
| Zaburzenia metabolizmu iodżywiania | Hipertrójglice-rydemia | Dyslipidemia | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Hiperbilirubine-mia | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | ||||
| Zaburzenia żołądkai jelit | Biegunka, Nudności | Wymioty, Dyskomfort wjamie brzusznej, Niestrawność | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypka, Wyprysk, Pokrzywka,Świąd | Osutka polekowa |
*Dane po wprowadzeniu do obrotu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Właściwości farmakologiczne - Zokovea
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE16.
Mechanizm działania
Ensytrelwir selektywnie hamuje aktywność proteazy 3C-like (3CL) SARS-CoV-2, enzymu niezbędnego do przetwarzania poliprotein kodowanych przez gen SARS-CoV-2, co tym samym
hamuje replikację SARS-CoV-2. Stężenie hamujące ensytrelwiru o 50% (IC50) aktywność proteazy SARS-CoV-2 3CL wynosiło 0,0132 μmol/L.
Działanie przeciwwirusowe
Aktywność przeciwwirusową ensytrelwiru przeciwko izolatom klinicznym SARS-CoV-2, w tym szczepom wirusa z mutacjami w białku kolca, takich jak Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) i Omicron (B.1.1.529) oznaczono za pomocą komórek VeroE6/TMPRSS2. Skuteczne stężenie 50% (EC50) ensytrelwiru dla SARS-CoV-2 wynosiło od 0,20 do 0,99 μmol/L.
Po pasażowaniu wirusa w obecności ensytrelwiru in vitro zidentyfikowano substytucje aminokwasów D48G, M49L, P52S, S144A i M49L/S144A w regionie nsp5 SARS-CoV-2. Wartości krotności zmiany ensytrelwiru wobec rekombinowanego wirusa SARS-CoV-2 zawierającego D48G, M49L, P52S, S144A i M49L/S144A wynosiły odpowiednio 4,3, 17, 3,7, 9,2 i 100.
W badaniu 2206T1331 uzyskano dane dla sparowanych sekwencji nsp5 po podaniu dawki u łącznie 51 uczestników spośród 243 uczestników z dodatnim wynikiem badania PCR po podaniu dawki (laboratorium centralne) w grupie przyjmującej ensytrelwir w populacji mITT, 1 030 uczestników. Spośród 51 uczestników, TEAAS w regionie nsp5 wykryto u 19 uczestników przyjmujących ensytrelwir: M49L u 10 uczestników, T25A u 4 uczestników, M49I u 3 uczestników i P52S
u 3 uczestników (w tym 1 uczestnik z M49L i T25A).
Wartości krotności zmiany ensytrelwiru wobec rekombinowanego wirusa SARS-CoV-2 zawierającego T25A, M49I, M49L i P52S wynosiły odpowiednio 14,4, 5,3, 17 i 3,7.
Definicja TEAAS dla ensytrelwiru: Substytucje aminokwasów potwierdzone u ≥ 3 uczestników,
u których występują substytucje aminokwasów pojawiające się w trakcie leczenia z częstością mutacji
≥ 15% i ≥ 2,5 -krotność (względem placebo) u odsetka uczestników z substytucją aminokwasów pojawiającą się w trakcie leczenia z częstością mutacji ≥ 15% w jednej z grup przyjmujących ensytrelwir w populacji ITT.
Działanie farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc w zakresie stężeń ensytrelwiru w osoczu przy użyciu analizy stężenia QTc na podstawie danych uzyskanych po podaniu pojedynczych dawek ensytrelwiru w zakresie od 20 do 2 000 mg.
Skuteczność kliniczna
Badanie 2206T1331
Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ensytrelwiru w zapobieganiu objawowemu zakażeniu SARS-CoV-2 u osób będących w kontaktach domowych z osobą z objawowym COVID-19 w ciągu 72 godzin. Badanie przeprowadzono w następujących krajach: Argentyna, Japonia, Republika Południowej Afryki, Stany Zjednoczone i Wietnam. Kwalifikujący się uczestnicy (w wieku od 12 lat) zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej ensytrelwir lub do grupy przyjmującej placebo (1:1).
-
Grupa przyjmująca ensytrelwir:
Jako dawkę nasycającą podano 375 mg w dniu 1. Następnie, jako dawkę podtrzymującą, podawano 125 mg w dniach od 2. do 5.
-
Grupa przyjmująca placebo:
Placebo o wyglądzie leku badanego podawano raz na dobę przez 5 dni.
Zrandomizowano łącznie 2 387 uczestników, a 2 041 uczestników zostało włączonych do populacji mITT. Populację mITT zdefiniowano jako wszystkich zrandomizowanych i leczonych uczestników,
u których potwierdzono ujemny wynik badania przesiewowego RT-PCR pod kątem zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (laboratorium centralne).
Odsetek mężczyzn wynosił 43,3% w grupie przyjmującej ensytrelwir i 38,0% w grupie przyjmującej placebo, a odsetek kobiet 56,7% w grupę przyjmującej ensytrelwir i 62,0% w grupę przyjmującej placebo. Odsetek pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat wynosił 6,2% w grupie przyjmującej ensytrelwir i 5,3% w grupie placebo; odsetek pacjentów w wieku od 18 do 64 lat wynosił 84,2% w grupie przyjmującej ensytrelwir i 85,8% w grupie placebo; odsetek pacjentów w wieku 65 lat i starszych wynosił 9,6% w grupie przyjmującej ensytrelwir i 8,9% w grupie placebo.
Zakażenie objawowe COVID-19 zdefiniowano jako potwierdzony dodatni wynik badania RT-PCR przeprowadzonego w laboratorium centralnym oraz wystąpienie (lub pogorszenie [wzrost wyniku oceny objawów od punktu wyjściowego] w przypadku istniejących wcześniej objawów podobnych do COVID-19) ≥ 1 z 14 określonych objawów zakażenia COVID-19 przez co najmniej 48 godzin.
Pierwszorzędowy punkt końcowy, odsetek uczestników z objawowym zakażeniem COVID-19 do dnia 10. (95% CI) w populacji mITT wynosił 2,9% (30/1 030; 95% CI: 1,97%, 4,13%) w grupie
przyjmującej ensytrelwir i 9,0% (91/1 011; 95% CI: 7,31%, 10,94%) w grupie przyjmującej placebo. Współczynnik ryzyka wystąpienia objawowego COVID-19 u uczestników zrandomizowanych do grupy przyjmującej ensytrelwir w porównaniu z uczestnikami zrandomizowanymi do grupy przyjmującej placebo wynosił 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).
W nieskorygowanej analizie opisowej według podgrup regionu geograficznego objawowa postać COVID-19 do dnia 10. wystąpiła u 11 z 266 uczestników (4,1%; 95% CI: 2,08%; 7,28%) w grupie
stosującej ensytrelwir oraz u 62 z 270 uczestników (23,0%; 95% CI: 18,08%; 28,45%) w grupie stosującej placebo w Japonii, co odpowiada współczynnikowi ryzyka wynoszącemu 0,18 (95% CI: 0,10; 0,33). W Ameryce Północnej objawowa postać COVID-19 do dnia 10. wystąpiła u 15 z 692
uczestników (2,2%; 95% CI: 1,22%; 3,55%) w grupie stosującej ensytrelwir oraz u 25 z 683
uczestników (3,7%; 95% CI: 2,38%; 5,36%) w grupie stosującej placebo, co odpowiada
współczynnikowi ryzyka wynoszącemu 0,60 (95% CI: 0,32; 1,12). W podgrupie reszty świata (Argentyna, Republika Południowej Afryki i Wietnam) objawowa postać COVID-19 do dnia 10. wystąpiła u 4 z 72 uczestników (5,6%; 95% CI: 1,53%; 13,62%) w grupie stosującej ensytrelwir oraz
u 4 z 58 uczestników (6,9%; 95% CI: 1,91%; 16,73%) w grupie stosującej placebo, co odpowiada
współczynnikowi ryzyka wynoszącemu 0,84 (95% CI: 0,27; 2,61). Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zokovea w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce poekspozycyjnej COVID-19 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Wchłanianie
Po podaniu doustnym ensytrelwiru raz na dobę w dawce nasycającej 375 mg w dniu 1. i dawce podtrzymującej 125 mg w dniach od 2. do 5. średnia geometryczna (CV%) wartości Cmax ensytrelwiru i AUC0-τ w dniu 1. wynosiła odpowiednio 19,7 (21,1%) μg/mL i 325,0 (15,7%) μg·h./mL, a wartości
w dniu 5. wynosiły odpowiednio 24,8 (13,4%) μg/mL i 475,5 (15,0%) μg·h/mL. Mediana czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) wynosi od 2,75 do 3,25 godziny. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności ensytrelwiru.
Wpływ pokarmu na wchłanianie doustne
U zdrowych osób dorosłych, które otrzymały pojedynczą doustną dawkę ensytrelwiru wynoszącą 375 mg po jedzeniu (po wysokokalorycznym śniadaniu o wysokiej zawartości tłuszczu), AUC zwiększyło się o około 25%, a mediana Tmax została opóźniona z 2,50 godziny (na czczo) do
6,00 godzin (po posiłku), ale nie wpływała na Cmax ensytrelwiru. Nie stwierdzono klinicznie istotnej
różnicy w ekspozycji na ensytrelwir pomiędzy stanami na czczo i po jedzeniu, chociaż Tmax występuje później w stanie po posiłku w porównaniu ze stanem na czczo.
Dystrybucja
Stopień wiązania z białkami surowicy ludzkiej wynosi 97,7% do 98,7%.
Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w końcowej fazie eliminacji wynosiła od 13,5 do 20,6 l po podaniu doustnym pojedynczej dawki ensytrelwiru (w postaci zawiesiny) wynoszącej 20 do 2 000 mg na czczo zdrowym dorosłym mężczyznom z Japonii.
Metabolizm
W badaniu in vitro wykazano, że wiele enzymów CYP, w tym CYP3A, przyczyniło się do powstawania N-desmetylowa pochodna triazolowa ensitrelwiru.
Kiedy ensytrelwir podawano doustnie w pojedynczej dawce na czczo zdrowym osobom dorosłym,
w osoczu wykryto głównie niezmieniony ensytrelwir, a jako metabolit w osoczu wykryto chlorowany metabolit ensytrelwiru. Mniej istotne metabolity obserwowano w moczu (N-desmetylowa pochodna triazolowa ensytrelwiru, indazol N-desmetylo ensytrelwiru i nieznany metabolit 1) oraz w kale
(N-deindazolowa forma ensytrelwiru, triazol N-desmetylo ensytrelwiru, indazol N-desmetylo ensytrelwiru, 3-indazolinon ensytrelwiru, indazol 4-Cl ensytrelwiru i inny nieznany metabolit 2).
Eliminacja
Ensytrelwir jest wydalany głównie z żółcią, z pewnym udziałem eliminacji przez nerki. Po doustnym podaniu [14C]-ensytrelwiru (w postaci zawiesiny) w dawce 375 mg zdrowym uczestnikom, około 65% i 26% ensytrelwiru odzyskano w kale i moczu. Niezmieniony ensytrelwir wykryto głównie w osoczu, co stanowiło około 90% całkowitej radioaktywności w osoczu.
Po doustnym podaniu ensytrelwiru raz na dobę w dawce nasycającej 375 mg w dniu 1. i dawce podtrzymującej 125 mg w dniach od 2. do 5., średnia geometryczna końcowego okresu półtrwania w fazie eliminacji w dniu 5. wynosiła 58 godzin.
Liniowość lub nieliniowość
Ensytrelwir wykazywał prawie liniową farmakokinetykę na czczo w zakresie dawek od 20 mg do 2 000 mg (w postaci zawiesiny) u zdrowych dorosłych ochotników.
Szczególne grupy pacjentów
W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic
w farmakokinetyce ensytrelwiru w zależności od wieku (od 12 do 91 lat), płci lub rasy/pochodzenia etnicznego.
Osoby w podeszłym wieku
Ekspozycja u uczestników w podeszłym wieku ≥ 65 lat była porównywalna do ekspozycji u zdrowych uczestników dorosłych.
Masa ciała
Wystąpiła tendencja do większej ekspozycji w przypadku mniejszej masy ciała, ale nie uznano tego za klinicznie istotne.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych ensytrelwiru u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 4.2).
Masa ciała młodzieży otrzymującej ensytrelwir wynosiła od 32 kg do 112 kg. Analizy farmakokinetyczne potwierdziły, że ekspozycja na ensytrelwir u młodzieży była porównywalna do ekspozycji u osób dorosłych.
Zaburzenia czynności nerek
Przeprowadzono badania farmakokinetyczne ensytrelwiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych bez zaburzeń czynności nerek wartości Cmax i AUCinf ensytrelwiru zwiększyły się odpowiednio 1,32- i 1,44-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1,33- i 1,49-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz 1,11- i 1,60-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności nerek nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ensytrelwiru (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Przeprowadzono badania farmakokinetyczne ensytrelwiru u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.
W porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób bez zaburzeń czynności wątroby wartości Cmax i AUCinf ensytrelwiru były odpowiednio 0,89 i 1,03-krotnie większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz odpowiednio 0,74- i 0,87-krotnie większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają zatem klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ensytrelwiru (patrz punkt 4.2).
Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych ensytrelwiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dane farmaceutyczne - Zokovea
Mannitol (E421) Kroskarmeloza sodowa (E468)
Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Magnezu stearynian (E470b)
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Blistry PVC/PCTFE zamknięte folią aluminiową.
Tekturowe pudełko z blistrem zawierającym łącznie 7 tabletek.