Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Xoanacyl 1 g
Produkt leczniczy Xoanacyl jest wskazany w leczeniu jednoczesnego podwyższonego stężenia fosforu i niedoboru żelaza w surowicy u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN).
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Xoanacyl to:
-
niedializowani pacjenci z PChN: 3 g na dobę;
-
dializowani pacjenci z PChN, którzy nie otrzymują już substancji wiążącej fosforany: 3–6 g na
dobę na podstawie parametrów żelaza i stężenia fosforu w surowicy;
-
dializowani pacjenci z PChN, którzy otrzymują już substancję wiążącą fosforany i przechodzą na produkt leczniczy Xoanacyl: 6 g na dobę.
Produkt leczniczy Xoanacyl należy przyjmować podczas posiłku lub bezpośrednio po nim. Całkowitą dawkę dobową należy w miarę możliwości podzielić równo na poszczególne posiłki w ciągu dnia, w zaokrągleniu do najbliższej całej tabletki powlekanej. Jeśli całkowitej dawki dobowej nie można podzielić równo, większą liczbę tabletek powlekanych należy przyjąć podczas największego posiłku w ciągu dnia.
Skuteczność produktu leczniczego Xoanacyl nie była badana w badaniach klinicznych u pacjentów dializowanych, bez możliwości jednoczesnego dożylnego podawania żelaza i (lub) produktu stymulującego erytropoezę (ESA), w zależności od potrzeb.
W przypadku rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Xoanacyl należy przerwać wszelkie inne formy podawania żelaza i substancji wiążących fosforany drogą doustną. Konieczne może być również zmniejszenie lub zaprzestanie dożylnego podawania żelaza (patrz punkt 4.4).
Pacjenci otrzymujący ten produkt leczniczy powinni przestrzegać zalecanej diety ubogiej w fosforany.
Zwiększanie dawki
Parametry żelaza (np. hemoglobina, stężenie ferrytyny w surowicy i wysycenie transferyny (TfS) oraz stężenie fosforu w surowicy należy monitorować przez 2–4 tygodnie od rozpoczęcia stosowania lub zmiany dawki produktu leczniczego Xoanacyl oraz co około 2–3 miesiące w przypadku ustabilizowania się. Dawkę można zwiększyć lub zmniejszyć o 1 do 2 tabletek powlekanych na dobę w odstępach 2–4 tygodni, w zależności od potrzeb, w celu utrzymania parametrów żelaza i fosforu w surowicy na zalecanym poziomie docelowym, maksymalnie do 12 tabletek powlekanych na dobę.
Należy wziąć pod uwagę podwójne działanie produktu, aby uniknąć zbędnego leczenia (patrz punkt 4.4).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące dawek wyższych niż 9 tabletek powlekanych na dobę u pacjentów z PChN niepoddawanych dializie. W związku z tym u niedializowanych pacjentów z PChN nie należy stosować dawek wyższych niż 9 tabletek powlekanych na dobę, a jeśli już do tego dojdzie, należy zintensyfikować monitorowanie pacjenta.
Leczenie należy czasowo przerwać, jeśli rozwinie się hipofosfatemia lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy przekroczy 700 ng/ml i (lub) stężenie TfS przekroczy 40%. Po powrocie do prawidłowych wartości leczenie można wznowić z niższym poziomem dawki (patrz punkt 4.4).
Pacjentów należy poinformować, że w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego w ciągu dnia, nie należy przyjmować pominiętej dawki podczas następnego posiłku.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.1).
Upośledzenie czynności wątroby
Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie od niższej dawki początkowej, tj. 3 tabletek powlekanych na dobę.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xoanacyl u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie doustne.
Tabletki powlekane należy połykać w całości. Tabletek powlekanych nie wolno żuć ani rozgniatać, ponieważ może to spowodować odbarwienie jamy ustnej i zębów.
-
nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1;
-
czynne ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
-
hemochromatoza i wszelkie inne zaburzenia gromadzenia się żelaza.
Monitorowanie parametrów żelaza
U wszystkich pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy należy co najmniej raz na kwartał monitorować parametry magazynowania żelaza w surowicy (stężenie ferrytyny w surowicy i TfS), aby zapewnić wystarczające działanie i uniknąć przeciążenia żelazem, które może mieć negatywne skutki dla zdrowia, takie jak zmniejszenie gęstości mineralnej kości.
Jeżeli stężenie ferrytyny w surowicy przekracza 700 ng/ml lub TfS przekracza 40%, należy tymczasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Xoanacyl. W tej sytuacji należy zweryfikować strategię suplementacji żelazem (w tym, w stosownych przypadkach, jednoczesnego dożylnego podawania żelaza).
Może być konieczne jednoczesne dożylne podawanie żelaza i czynników stymulujących erytropoezę, zwłaszcza u pacjentów dializowanych. Dawki należy dobierać ostrożnie, aby osiągnąć odpowiedni poziom hemoglobiny, biorąc pod uwagę zalecane dla tego typu produktów wartości docelowe.
Zapotrzebowanie na dożylne podawanie żelaza i czynników stymulujących erytropoezę może zmieniać się w czasie.
Stężenie ferrytyny w surowicy i poziom TfS wzrastają po dożylnym podaniu żelaza, dlatego próbki krwi do pomiaru parametrów magazynowania żelaza należy pobierać w odpowiednim czasie, biorąc pod uwagę stan żelaza u pacjenta po dożylnym podaniu żelaza oraz zastosowany produkt, ilość podanego żelaza i częstotliwość dawkowania, ale nie wcześniej niż 7 dni po dożylnym podaniu żelaza.
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Xoanacyl nie powinni jednocześnie stosować innych doustnych produktów żelaza.
Monitorowanie stężenia fosforu w surowicy
U wszystkich pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy należy co najmniej raz na kwartał kontrolować stężenie fosforu w surowicy. Stosowanie produktu leczniczego Xoanacyl należy tymczasowo przerwać, jeśli rozwinie się hipofosfatemia (patrz punkt 4.8).
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Xoanacyl nie powinni jednocześnie stosować innych substancji wiążących fosforany.
Nieswoiste zapalenie jelit i krwawienie z przewodu pokarmowego
Stosowanie produktu leczniczego Xoanacyl u pacjentów z czynnymi ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z czynnym, objawowym nieswoistym zapaleniem jelit oraz z niedawnym objawowym krwawieniem z przewodu pokarmowego. U tych pacjentów produkt leczniczy Xoanacyl należy stosować wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści do ryzyka, a po rozpoczęciu leczenia należy monitorować objawy żołądkowo-jelitowe i odstawić produkt w przypadku ich zaostrzenia.
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Zgłaszano działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym ciężkie przypadki biegunki, bóle brzucha i nudności. Należy monitorować ich występowanie (patrz punkt 4.8).
Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xoanacyl u pacjentów z czynnymi ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (patrz punkt 4.3).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 0,99 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) oraz 0,70 mg
czerwieni Allura AC (E129), które mogą powodować reakcję alergiczną.
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Ponieważ wiadomo, że cytrynian zwiększa wchłanianie glinu, podczas przyjmowania produktu leczniczego Xoanacyl należy unikać związków na bazie glinu (np. leków zobojętniających kwas żołądkowy zawierających wodorotlenek glinu).
Produkty lecznicze ze specjalnymi zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Xoanacyl
Produkty lecznicze, które mogą wpływać na wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym
Następujące produkty lecznicze mogą wchodzić w interakcje z produktem Xoanacyl i nie powinny być przyjmowane w tym samym czasie, ale co najmniej 2 godziny przed przyjęciem produktu leczniczego Xoanacyl lub 2 godziny po jego przyjęciu:
-
suplementy wapnia;
-
leki zobojętniające kwas żołądkowy na bazie wapnia i magnezu (np. zawierające tlenki, wodorotlenki lub sole magnezu i wapnia).
Produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z produktem leczniczym Xoanacyl
Następujące produkty lecznicze mogą wchodzić w interakcje z produktem Xoanacyl i nie powinny być przyjmowane w tym samym czasie, ale co najmniej 2 godziny przed przyjęciem produktu leczniczego Xoanacyl lub 2 godziny po jego przyjęciu:
-
lewotyroksyna (tyroksyny). Ponieważ wiadomo, że produkty zawierające żelazo zmniejszają wchłanianie lewotyroksyny, może wystąpić zmniejszony poziom lewotyroksyny. Należy monitorować czynność tarczycy, w szczególności po rozpoczęciu i dostosowaniu dawki produktu leczniczego Xoanacyl. W trakcie stosowania produktu leczniczego Xoanacyl może być konieczne dostosowanie dawki lewotyroksyny;
-
niektóre leki stosowane w chorobie Parkinsona (lewodopa, benserazyd, entakapon);
-
kaptopryl (inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny z grupą sulfhydrylową);
-
środki chelatujące żelazo (np. penicylamina);
-
bisfosfoniany (np. alendronian sodu);
-
metylodopa (agonista receptora alfa-2-adrenergicznego);
-
niektóre antybiotyki: tetracykliny (np. doksycyklina), cefdynir, fluorochinolony (np. cyprofloksacyna, lewofloksacyna). W badaniach interakcji z innymi lekami u zdrowych mężczyzn i kobiet produkt leczniczy Xoanacyl zmniejszał biodostępność jednocześnie podawanej cyprofloksacyny (mierzonej polem pod krzywą [AUC]) o około 45%). Nie stwierdzono jednak interakcji, gdy produkt leczniczy Xoanacyl i cyprofloksacyna były przyjmowane w odstępie 2 godzin.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xoanacyl w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy kompleks koordynacyjny i (lub) metabolity cytrynianu żelaza są wydzielane do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego Xoanacyl, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Brak dostępnych danych na temat potencjalnego wpływu produktu leczniczego Xoanacyl na płodność.
Produkt lecznicy Xoanacyl nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z PChN stosujących produkt leczniczy Xoanacyl były biegunka i odbarwienie stolca, które występowały odpowiednio u 20,2% i 19,5% pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane zgłaszane na podstawie badań klinicznych z udziałem pacjentów z PChN (N=858) przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono z podziałem na klasy układów i narządów (SOC) i częstość występowania. Najczęstsze działania niepożądane podano jako pierwsze. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko
(≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym.
Tabela 1: Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych, w których produkt leczniczy Xoanacyl podawano pacjentom z PChN.
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Bardzoczęsto | Często | Niezbyt często | Częstośćnieznana |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hipofosfatemia | Nadmiar żelaza |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka, odbarwienie stolca | Ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia,nudności, zaparcia, niestrawność, gazy | Hematochezja, hemoroidy |
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Najczęstsze zdarzenia niepożądane należały do klasy SOC „Zaburzenia żołądka i jelit” (42,1%), w tym przypadki ciężkie (2,7%) i przypadki prowadzące do przerwania leczenia (5,9%). Ciężkie niepożądane działania żołądkowo-jelitowe to: biegunka (1,3%), ból brzucha (0,6%) i nudności (0,1%). Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe prowadzące do przerwania leczenia były najczęściej zgłaszane z powodu biegunki (3,4%).
Nadmiar żelaza
W przypadku stosowania produktu leczniczego Xoanacyl obserwowano zwiększenie stężenia ferrytyny i TfS powyżej progów bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Przedawkowanie żelaza jest niebezpieczne i wymaga natychmiastowej pomocy. Do objawów ostrego przedawkowania żelaza należą wymioty, biegunka, ból brzucha, drażliwość oraz senność. Jeśli wiadomo lub podejrzewa się, że ktoś przypadkowo lub celowo połknął większą niż zalecaną dawkę produktu leczniczego Xoanacyl, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. Należy zastosować leczenie wspomagające i objawowe, zgodnie z najlepszymi standardami opieki medycznej, oaz rozważyć zastosowanie produktu chelatującego żelazo, np. deferoksaminy.
Przedawkowanie produktu leczniczego Xoanacyl może również spowodować hipofosfatemię, która może prowadzić do nudności i bólu głowy i powinna być leczona zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.
Właściwości farmakologiczne - Xoanacyl 1 g
Grupa farmakoterapeutyczna: Wszystkie inne produkty lecznicze; produkty stosowane w leczeniu hiperkaliemii i hiperfosfatemii, kod ATC: V03AE08
Mechanizm działania
Ten produkt leczniczy zawiera kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza jako substancję czynną, specjalnie zaprojektowaną w taki sposób, aby cechowała się dużą powierzchnią oraz określonym stosunkiem molowym żelaza(III) do cytrynianu. Duża powierzchnia kompleksu koordynacyjnego
cytrynianu żelaza wpływa na rozpuszczalność żelaza(III) przy fizjologicznym pH i umożliwia wchłanianie części żelaza(III) i dostarczanie żelaza do szlaku metabolicznego.
Kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza ma podwójny mechanizm działania – jeden z nich jest związany z dostarczeniem źródła żelaza(III), a drugi jest związany ze zmniejszeniem wchłaniania fosforu. Podwójny mechanizm działania skutkuje bezpośrednim wpływem na zmniejszenie funkcjonalnie aktywnego czynnika wzrostu fibroblastów 23 o pełnych cząsteczkach (ang. intact fibroblast growth factor 23, iFGF-23).
Po podaniu doustnym rozpuszczalne żelazo(III) ulega redukcji z żelaza(III) do formy żelaza(II) poprzez reduktazę żelaza w przewodzie pokarmowym. Po przetransportowaniu przez enterocyty do krwi, utlenione żelazo(III) krąży związane z białkiem osocza – transferyną – i może zostać włączone do hemoglobiny.
Część kompleksu, która nie uległa wchłonięciu, reaguje w przewodzie pokarmowym z fosforanem zawartym w diecie i wytrąca fosforan w postaci kompleksu fosforanu cytrynianu żelaza. Związek ten jest nierozpuszczalny i zostaje wydalony ze stolcem, co zmniejsza ilość fosforanu wchłanianego z przewodu pokarmowego. Poprzez wiązanie fosforanów w przewodzie pokarmowym i zmniejszanie ich wchłaniania, kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza obniża stężenie fosforu w surowicy. Po wchłonięciu cytrynian zostaje przekształcony w tkankach do wodorowęglanu.
Skuteczność kliniczna
Przeprowadzono trzy główne badania kliniczne w celu potwierdzenia skuteczności kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza w leczeniu współistniejącego niedoboru żelaza i podwyższonego stężenia fosforu w surowicy u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN). Dwa badania przeprowadzono u niedializowanych pacjentów z PChN, a jedno u dializowanych pacjentów z PChN.
Badanie 1 (KRX-0502-204)
Łącznie 149 niedializowanych pacjentów z PChN z niedokrwistością z niedoboru żelaza (hemoglobina > 9,0 i < 12,0 g/dl [> 5,6 i < 7,5 mmol/l], ferrytyna w surowicy ≤ 300 ng/ml, wysycenie transferyny [TfS] ≤ 30%, ferrytyna w surowicy ≤ 300 ng/ml) oraz podwyższonym stężeniem fosforu w surowicy (≥ 4 i < 6 mg/dl [≥ 1,3 i < 1,9 mmol/l]) randomizowano albo do grupy otrzymującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza (N=75) albo do grupy otrzymującej placebo (N=74).
Dawka początkowa wynosiła 3 tabletki powlekane na dobę i stopniowo zwiększano dawkę na podstawie stężenia fosforu w surowicy. Maksymalna dawka wynosiła 12 tabletek powlekanych na dobę.
Równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana wartości TfS od punktu wyjściowego do 12. tygodnia i zmiana stężenia fosforu w surowicy od punktu wyjściowego do 12. tygodnia. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny, hemoglobiny i intact iFGF-23 w surowicy od punktu wyjściowego do 12. tygodnia.
W momencie włączenia do badania 20,3%, 52,7% i 25,7% pacjentów miało odpowiednio 3., 4. i 5. stadium PChN. Średni wiek pacjentów wynosił 65,1 roku (zakres od 21 do 88 lat; 56,1% ≥ 65 lat), większość z nich rasy białej (77,7%) i płci żeńskiej (64,9%). Średnia dobowa dawka kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza wynosiła 5,1 tabletki powlekanej na dobę.
Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe odnoszące się do homeostazy żelaza i fosforu podsumowano w tabeli 2.
Tabela 2: Badanie 1 – Podsumowanie wyników z pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych
| Parametr | Placebo (N=69) | Kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza(N=72) | |
| TfS w surowicy,% | Wartość wyjściowa, | ||
| Średnia (SD) | 21,0 (8,26) | 21,6 (7,44) | |
| Tydzień 12., zmiana w porównaniu z wartościąwyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -1,1 (1,20) | 10,2 (1,18) | |
| Różnica w stosunku do placebo(SE) | - | 11,3 (1,70) | |
| 95% CI dla różnicy | 8,0, 14,7 | ||
| Wartość p | - | < 0.001a | |
| Fosfor w surowicy, mg/dl [a] | Wartość wyjściowa, | ||
| Średnia (SD) | 4,7 (0,60) | 4,5 (0,61) | |
| Tydzień 12., zmiana w porównaniu z wartościąwyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -0,2 (0,07) | -0,7 (0,07) | |
| Różnica w stosunku do placebo(SE) | - | -0,5 (0,10) | |
| 95% CI dla różnicy | -0,7, -0,3 | ||
| Wartość p | - | < 0,001a | |
| Ferrytyna w surowicy, ng/ml | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 110,0 (80,88) | 115,8 (83,11) | |
| Tydzień 12., zmiana w porównaniu z wartościąwyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -4,2 (7,67) | 73,3 (7,51) | |
| Różnica w stosunku do placebo(SE) | - | 77,5 (10,83) | |
| 95% CI dla różnicy | 56,2, 98,7 | ||
| Wartość p | - | < 0,001a | |
| Hemoglobina, g/dl [b] | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 10,6 (1,07) | 10,5 (0,81) | |
| Tydzień 12., zmiana wporównaniu z wartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -0,2 (0,10) | 0,4 (0,10) | |
| Różnica w stosunku do placebo(SE) | - | 0,6 (0,14) | |
| 95% CI różnicy w porównaniu zplacebo | 0,4, 0,9 | ||
| Wartość p | - | < 0,001a | |
| iFGF-23, pg/ml | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD)Tydzień 12., zmiana w porównaniu z wartościąwyjściową | 263,2 (226,30) | 319,0 (577,48) | |
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | 17,4 (37,10) | -108 (36,21) | |
| Różnica w stosunku do placebo(SE) | - | -125 (52,42) | |
| 95% CI dla różnicy | -220, -21,7 | ||
| Wartość p | - | 0,017 [c] |
Do oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności zastosowano strategię sekwencyjnego testowania hierarchicznego.
CI = przedział ufności; iFGF-23 = intact czynnik wzrostu fibroblastów 23; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; TfS = wysycenie transferyny.
[a] wartości można oszacować do mmol/l, stosując współczynnik konwersji równy 0,3229; [b] wartości można oszacować do mmol/l, stosując współczynnik konwersji równy 0,6206; [c] model ANCOVA, w którym leczenie stanowi efekt stały, a wartość wyjściowa stanowi współzmienną.
Badanie 2 (KRX-0502-306)
Do badania włączono niedializowanych pacjentów z PChN z niedokrwistością z niedoboru żelaza (hemoglobina ≥ 9,0 i ≤ 11,5 g/dl [≥ 5,6 i ≤ 7,1 mmol/l], stężenie ferrytyny w surowicy ≤ 200 ng/ml i TfS ≤ 25%) z fosforem w surowicy ≥ 3,5 mg/dl [≥ 1,1 mmol/l]. Łącznie 234 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej albo kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza (N=117) albo placebo (N=117) przez 16 tygodni, przy czym dawka początkowa wynosiła 3 tabletki powlekane na dobę, a następnie była zwiększana w zależności od stężenia hemoglobiny, do dawki maksymalnej wynoszącej 12 tabletek powlekanych na dobę. W 16. tygodniu pacjenci mogli rozpocząć 8-tygodniową fazę przedłużoną, w której wszyscy pacjenci otrzymywali kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza w dawce 3 tabletek powlekanych na dobę, którą można było zwiększyć w zależności od odpowiedzi klinicznej.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź hemoglobiny, zdefiniowanych jako osoba, u której w dowolnym momencie 16-tygodniowej fazy z kontrolą za pomocą placebo odnotowano wzrost o ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l].
Drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności obejmowały zarówno parametry związane z żelazem, jak i fosforem: zmiana od wartości wyjściowej do 16. tygodnia dla stężenia hemoglobiny, TfS, ferrytyny w surowicy, odsetka pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią hemoglobiny (średnia zmiana ≥ 0,75 g/dl [0,47 mmol/l] w dowolnym 4-tygodniowym okresie w trakcie 16-tygodniowej fazy z kontrolą za pomocą placebo, pod warunkiem, że w tym okresie uzyskano również ≥ 1,0 g/dl [0,62 mmol/l]) oraz zmiana od wartości wyjściowej do 16. tygodnia dla stężenia fosforu w surowicy.
W momencie włączenia do badania 48,1%, 42,1% i 9,9% pacjentów miało odpowiednio 3., 4. i 5. stadium PChN. Średni wiek pacjentów wynosił 65,4 roku (zakres od 26 do 93 lat; 58,8% ≥ 65 lat), większość z nich rasy białej (68,7%) i płci żeńskiej (63,1%). Średnia dobowa dawka kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza wynosiła 5,0 tabletek powlekanych na dobę.
Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podsumowano w poniższej tabeli.
Tabela 3: Podsumowanie wyników z pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 2
| Parametr | Placebo (N=115) | Kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza(N=117) | |
| Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź hemoglobiny,% | W okresie randomizowanym | ||
| % pacjentów | 19,1 | 52,1 | |
| Różnica w stosunku do placebo (95% CI) | - | 33,0 (21,4, 44,6) | |
| Wartość p | - | < 0,001 [c] | |
| Pacjenci, u których uzyskano utrzymującą się odpowiedź hemoglobiny,% | W okresie randomizowanym | ||
| % pacjentów | 14,8 | 48,7 | |
| Różnica w stosunku do placebo (95% CI) | - | 33,9 (22,8, 45,1) | |
| Wartość p | - | < 0,001 [c] | |
| Hemoglobina, g/dl [a] | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 10,38 (0,78) | 10,44 (0,73) | |
| Tydzień 16., zmiana w porównaniu zwartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | -0,08 (0,10) | 0,75 (0,09) | |
| Różnica w stosunku do placebo (SE) | - | 0,84 (0,13) | |
| 95% CI dla różnicy | 0,58, 1,10 | ||
| Wartość p | - | < 0,001 [d] | |
| TfS, % | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 19,6 (6,63) | 20,2 (6,43) | |
| Tydzień 16., zmiana w porównaniu zwartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | -0,6 (1,37) | 17,8 (1,37) | |
| Różnica w stosunku do placebo (SE) | - | 18,4 (1,94) | |
| 95% CI dla różnicy | 14,6, 22,2 | ||
| Wartość p | - | < 0,001 [d] | |
| Ferrytyna w surowicy, ng/ml | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 81,7 (58,26) | 85,9 (55,74) | |
| Tydzień 16., zmiana w porównaniu zwartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | -7,7 (9,23) | 162,6 (9,00) | |
| Różnica w stosunku do placebo (SE) | - | 170,3 (12,89) | |
| 95% CI dla różnicy | 144,9, 195,7 | ||
| Wartość p | - | < 0,001 [d] | |
| Fosfor w surowicy, mg/dl [b] | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 4,12 (0,68) | 4,23 (0,91) | |
| Tydzień 16., zmiana w porównaniu zwartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów (SE) | -0,22 (0,07) | -0,43 (0,06) | |
| Różnica w stosunku do placebo (SE) | - | -0,21 (0,09) | |
| 95% CI dla różnicy | -0,39, -0,03 | ||
| Wartość p | - | 0.020 [d] | |
Do oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności zastosowano strategię sekwencyjnego testowania hierarchicznego.
CI = przedział ufności; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; TfS = wysycenie transferyny.
[a] wartości można oszacować do mmol/l, stosując współczynnik konwersji równy 0,6206; [b] wartości można oszacować do mmol/l, stosując współczynnik konwersji równy 0,3229; [c] test dwustronny chi-kwadrat; [d] model mieszany dla powtarzanych pomiarów z uwzględnieniem warunków leczenia, wartości wyjściowej, tygodnia po punkcie wyjścia oraz interakcji leczenie-tydzień po punkcie wyjścia.
Badanie 3 (KRX-0502-304)
Było to badanie prowadzone metodą otwartej próby z aktywną grupą kontrolną przez 52 tygodnie, po których nastąpiła 4-tygodniowa faza z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Do badania włączono dializowanych pacjentów z PChN (hemodializa 3 razy w tygodniu lub dializa otrzewnowa) z podwyższonym poziomem fosforu (stężenie fosforu w surowicy ≥ 6,0 mg/dl [≥ 1,9 mmol/l] po wypłukaniu istniejącej substancji wiążącej fosforany), ferrytyną < 1000 ng/ml i TfS < 50%. Pacjenci byli randomizowani (N=441) albo do grupy otrzymującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza (N=292) albo do aktywnej grupy kontrolnej (N=149) w stosunku 2:1. Aktywna grupa kontrolna otrzymywała octan wapnia, węglan sewelameru lub ich połączenie, podawane w oparciu o ostatnią dawkę podaną przed rozpoczęciem wypłukiwania lub, jeśli nie stosowano tej samej substancji wiążącej fosforany, zgodnie z drukami informacyjnymi według uznania badacza. Pacjenci w dalszym ciągu mogli otrzymywać dożylnie żelazo i produkty stymulujące erytropoetynę, zgodnie z wymogami klinicznymi. W punkcie wyjściowym 61% (265 z 438) i 82% (359 z 438) osób z badanej populacji otrzymywało dożylnie odpowiednio żelazo i produkty stymulujące erytropoetynę. W grupie otrzymującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza podawano 6 tabletek powlekanych na dobę i dawkę modyfikowano na podstawie stężenia fosforu w surowicy, przy czym maksymalna dawka wynosiła 12 tabletek powlekanych na dobę. Pod koniec 52-tygodniowej fazy aktywnej kontroli, pacjenci, którzy otrzymywali kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza, byli randomizowani albo do grupy, która nadal otrzymywała kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza, albo do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 4 tygodnie.
Średni wiek dializowanych pacjentów z PChN biorących udział w badaniu wynosił 54,4 roku (zakres od 19 do 90 lat; 20,5% ≥ 65 lat). Większość uczestników badania stanowiły osoby z grupy afroamerykańskiej/rasy czarnej (53,0%) i płci męskiej (61,2%). W 52-tygodniowym okresie aktywnej kontroli średnia dobowa dawka kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza wynosiła 8,8 tabletki powlekanej na dobę.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana stężenia fosforu w surowicy od punktu wyjściowego do 12. tygodnia w grupie otrzymującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali węglan sewelameru jako jedyny lek w aktywnej grupie kontrolnej (N=78). Średnia najmniejszych kwadratów (95% CI) wynosiła -2,03 mg/dl (-2,21; -1,86) w grupie kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza w porównaniu z -2,17 mg/dl (-2,51; -1,84) w grupie węglanu sewelameru; ze średnią najmniejszych kwadratów dla różnicy w leczeniu wynoszącą 0,14 mg/dl (95% CI dla różnicy: -0,24, 0,52). Odpowiada to w przybliżeniu średnim spadkom o -0,66 i -0,70 mmol/l odpowiednio w grupach kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza i grupach sewelameru (różnica 0,04 mmol/l).
Drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności oceniały efekt terapeutyczny kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza w porównaniu z aktywną grupą kontrolną (wszystkie rodzaje leczenia) i dotyczyły zmiany stężenia ferrytyny w surowicy i TfS w okresie od punktu wyjścia do tygodnia 52., oraz łączne zastosowanie do tygodnia 52. dożylnego podawania żelaza i ESA (mediana dawki dobowej).
W trwającej 4 tygodnie fazie z grupą kontrolną otrzymującą placebo zaobserwowano wzrost stężenia fosforu w surowicy w grupie, która przeszła na placebo (średnia najmniejszych kwadratów [95% CI] od 52. tygodnia wyjściowego do 56. tygodnia wynosiła 1,86 mg/dl [1,57; 2,15]) oraz stały spadek w grupie otrzymującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza (-0,32 mg/dl [-0,61, -0,03]). Średnia
najmniejszych kwadratów dla różnicy w leczeniu wynosiła -2,18 (95% CI dla różnicy: -2,59, -1,77), co stanowiło istotną różnicę (p < 0,0001).
W poniższej tabeli podsumowano wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych.
Tabela 4: Podsumowanie wyników z drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 3
| Parametr | Aktywna kontrola (N=146) [a] | Kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza(N=281) | |
| Ferrytyna w surowicy, ng/ml | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 609,50 (307,69) | 592,80 (292,86) | |
| Tydzień 52., zmiana w porównaniuz wartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | 26,13 (34,28) | 300,04 (25,22) | |
| Różnica najmniejszych kwadratów wstosunku do placebo (SE) | - | 273,92 (42,57) | |
| 95% CI dla różnicy | - | 190,22, 357,61 | |
| Wartość p | - | < 0,0001 [b] | |
| TfS w surowicy,% | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 30,8 (11,57) | 31,3 (11,21) | |
| Tydzień 52., zmiana w porównaniuz wartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -1,25 (1,27) | 8,07 (0,94) | |
| Różnica najmniejszych kwadratów wstosunku do placebo (SE) | - | 9,33 (1,58) | |
| 95% CI dla różnicy | - | 6,22, 12,44 | |
| Wartość p | - | < 0,0001 [b] | |
| Dożylne podawanie żelaza, mg nadobę | Mediana dobowego spożycia w okresie 52 tygodni | 3,83 | 1,87 |
| Wartość p | - | < 0,0001 [c] | |
| Dożylne podanie ESA, jednostki na dobę | Mediana dobowego spożycia w okresie 52 tygodni | 993,46 | 755,80 |
| Wartość p | - | 0,0473 [c] | |
Do oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności zastosowano strategię sekwencyjnego testowania hierarchicznego.
CI = przedział ufności; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; TfS = wysycenie transferyny; ESA= produkt stymulujący erytropoetynę
[a] obejmuje octan wapnia, węglan sewelameru lub ich połączenie; [b] model ANCOVA, w którym leczenie stanowi efekt stały, a wartość wyjściowa stanowi współzmienną; [c] dwustronny test sumy rang Wilcoxona.
W analizie post-hoc stwierdzono spadek stężenia hemoglobiny w surowicy w okresie 52 tygodni w obu grupach (patrz tabela poniżej), przy czym był on mniejszy w grupie przyjmującej kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza.
Tabela 5: Podsumowanie wyników dotyczących stężenia hemoglobiny w badaniu 3
| Parametr | Aktywna kontrola (N=146) [a] | Kompleks koordynacyjny cytrynianu żelaza(N=281) | |
| Hemoglobina w surowicy, g/dl [b] | Wartość wyjściowa | ||
| Średnia (SD) | 11,71 (1,26) | 11,61 (1,24) | |
| Tydzień 52., zmiana w porównaniuz wartością wyjściową | |||
| Średnia najmniejszych kwadratów(SE) | -0,52 (0,11) | -0,22 (0,08) | |
| Różnica najmniejszych kwadratów wstosunku do placebo (SE) | - | 0,30 (0,14). | |
| 95% CI dla różnicy | - | 0,02, 0,57 | |
| Wartość p | - | 0,034 [c] | |
CI = przedział ufności; SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy
[a] obejmuje octan wapnia, węglan sewelameru lub ich połączenie; [b] wartości można oszacować do mmol/l, stosując współczynnik konwersji równy 0,6206; [c] model ANCOVA, w którym leczenie stanowi efekt stały, a wartość wyjściowa badania stanowi współzmienną.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza w przewlekłej chorobie nerek (PChN) o podwyższonym stężeniu fosforu w surowicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych.
Po podaniu doustnym rozpuszczalne żelazo(III) ulega redukcji z żelaza(III) do formy żelaza(II) poprzez reduktazę żelaza w przewodzie pokarmowym. Po przetransportowaniu przez enterocyty do krwi, utlenione żelazo(III) krąży związane z białkiem osocza – transferyną. Jest ono rozprowadzane głównie do wątroby, śledziony, szpiku kostnego i jest wykorzystywane poprzez wbudowywanie do krwinek czerwonych.
Niewchłonięte żelazo z kompleksu koordynacyjnego cytrynianu żelaza wchodzi w interakcje z fosforanem w przewodzie pokarmowym, tworząc kompleks cytrynianu fosforanu żelaza, nierozpuszczalny kompleks wydalany ze stolcem.
Po wchłonięciu cytrynian zostaje przekształcony w tkankach do wodorowęglanu.
Dane farmaceutyczne - Xoanacyl 1 g
Rdzeń tabletki
Skrobia żelowana Wapnia stearynian
Otoczka tabletki
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna
Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Czerwień Allura AC (E129) Indygokarmin (E132)
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Należy starannie zamykać butelkę w celu ochrony przed wilgocią.
Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zamykane zakrętkami z polipropylenu zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci, folia aluminiowa zgrzewana z wkładką polietylenową i dwie saszetki z żelem krzemionkowym.
Każda butelka zawiera 200 tabletek powlekanych i jest zapakowana w tekturowe pudełko.