Deferiprone Lipomed 500 mg tabletki powlekane

Monoterapię lekiem Deferiprone Lipomed stosuje się w leczeniu nadmiaru żelaza u pacjentów z talasemią typu major, u których obecne leczenie środkami chelatującymi jest niewystarczające lub istnieją ku niemu przeciwwskazania.

Produkt leczniczy Deferiprone Lipomed łącznie z innym środkiem chelatującym (patrz punkt 4.4) stosuje się u pacjentów z talasemią typu major, u których monoterapia innym środkiem chelatującym żelazo jest nieskuteczna lub gdy zapobieganie zagrażającym życiu skutkom przeładowania żelazem (głównie przeładowania mięśnia sercowego) lub ich leczenie uzasadnia szybką lub intensywną korektę (patrz punkt 4.2).

Podawanie deferypronu powinno być rozpoczęte i kontynuowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z talasemią.

Dawkowanie

Deferypron zazwyczaj podaje się po 25 mg/kg masy ciała, doustnie, trzy razy na dobę, łącznie

75 mg/kg masy ciała na dobę. Dawkę na kilogram masy ciała oblicza się z dokładnością do 250 mg (z dokładnością odnoszącą się do zawartości deferypronu w połowie tabletki). Tabele przedstawione poniżej zawierają zalecane dawki dla masy ciała co 10 kilogramów.

Aby uzyskać dawkę około 75 mg/kg mc./dobę należy użyć liczby tabletek podanej w tabelach na masę ciała pacjenta. Zestawiono przykładowe wartości dla masy ciała co 10 kg.

Tabela dawkowania tabletek powlekanych Deferiprone Lipomed 500 mg

Nie zaleca się, by całkowita dobowa dawka przekraczała 100 mg/kg masy ciała z uwagi na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji (patrz punkt 4.4, 4.8 i 4.9).

Dostosowywanie dawki

Na skutki działania produktu Deferiprone Lipomed, polegające na zmniejszaniu zasobów żelaza w ustroju, bezpośredni wpływ wywiera wielkość dawki i stopień przeładowania żelazem. Po rozpoczęciu leczenia produktem Deferiprone Lipomed, co dwa lub trzy miesiące zaleca się badanie stężenia ferrytyny lub innych wskaźników zasobów żelaza, w celu długookresowej oceny skuteczności leczenia za pomocą chelatowania w utrzymywaniu właściwych zasobów żelaza. Dawkowanie należy dostosować w zależności od odpowiedzi indywidualnego pacjenta i zamierzonego celu leczenia (utrzymanie lub zmniejszenie zasobów żelaza w ustroju). Należy rozważyć przerwanie leczenia deferypronem w przypadku, gdy stężenie ferrytyny osiągnie wartości poniżej 500 µg/l.

Dostosowanie dawki podczas użycia z innymi środkami chelatującymi żelazo

W przypadku pacjentów, u których monoterapia jest niewystarczająca, produkt leczniczy Deferiprone Lipomed może być stosowany w skojarzeniu z deferoksaminą, w standardowej dawce (75 mg/kg mc./dobę), jednak nie więcej niż 100 mg/kg/dobę.

W przypadku niewydolności serca spowodowanej zwiększoną zawartością żelaza, do leczenia deferoksaminą należy dodać Deferiprone Lipomed w dawce 75 do 100 mg/kg mc./dobę. Należy zapoznać się z materiałami informacyjnymi o produkcie leczniczym dla deferoksaminy.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania środków chelatujących żelazo u pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnie wartość poniżej 500 µg/l, ze względu na ryzyko nadmiernego usuwania żelaza z organizmu (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Deferiprone Lipomed u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie są znane.

Niewydolność wątroby

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka produktu leczniczego Deferiprone Lipomed u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie są znane.

Dzieci i młodzież

Dane na temat stosowania deferypronu u dzieci w wieku od 6 do 10 lat są ograniczone. Brak jest danych na temat stosowania deferypronu u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Występowanie nawracających epizodów neutropenii w przeszłości.

• Przebyta agranulocytoza.

• Ciąża (patrz punkt 4.6).

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

• Z powodu nieznanych mechanizmów powstawania neutropenii wywołanej deferypronem, pacjentom nie wolno przyjmować innych środków leczniczych, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i agranulocytoza

Zmianę z cotygodniowego monitorowania BLN na monitorowanie w czasie wizyt przetoczenia krwi po 12 miesiącach terapii deferypronem należy rozpatrywać indywidualnie dla każdego pacjenta, zgodnie z oceną lekarza dotyczącą zrozumienia przez pacjenta wymaganych w trakcie leczenia środków mających na celu minimalizację ryzyka (patrz punkt 4.4 poniżej).

W badaniach klinicznych cotygodniowe oznaczanie było skuteczne w rozpoznawaniu przypadków neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytoza i neutropenia zazwyczaj ustępują po odstawieniu deferypronu, jednak odnotowano śmiertelne przypadki agranulocytozy. Jeśli w czasie przyjmowania deferypronu u pacjenta wystąpi infekcja, leczenie należy natychmiast przerwać i niezwłocznie oznaczyć BNL, a następnie zwiększyć częstość oznaczania liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Sugerowane postępowanie w przypadkach neutropenii opisano poniżej. Zaleca się przygotowanie takiego protokołu postępowania przed rozpoczęciem leczenia jakiegokolwiek pacjenta deferypronem.

Nie należy podawać deferypronu, jeśli u pacjenta występuje neutropenia. Ryzyko wystąpienia agranulocytozy i neutropenii jest większe, jeśli wyjściowa BLN jest niższa od 1,5 x 10⁹/l.

W przypadku zdarzeń związanych z neutropenią (BLN < 1,5 × 10⁹/l i > 0,5 × 10⁹/l)

Należy poinstruować pacjenta o natychmiastowym zaprzestaniu stosowanie deferypronu i wszystkich produktów medycznych, które mogą potencjalnie powodować neutropenię. Należy zalecić, by pacjent ograniczył kontakty z innymi osobami, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia możliwej infekcji.

Natychmiast po zdiagnozowaniu zdarzenia należy wykonać badanie liczby wszystkich krwinek (ang. CBC), skorygowanej liczby krwinek białych (ang. WBC), liczby neutrofili oraz liczby płytek krwi, po czym powtarzać je codziennie. Zaleca się, aby po przywróceniu właściwej liczby neutrofili, co tydzień, przez kolejne trzy tygodnie wykonywać badanie liczby wszystkich krwinek, skorygowanej liczby krwinek białych oraz liczby neutrofili i płytek krwi, w celu upewnienia się, że pacjent powrócił do zdrowia. W przypadku wystąpienia równolegle z neutropenią jakichkolwiek objawów infekcji, należy wykonać odpowiednie badania bakteriologiczne i diagnostyczne oraz rozpocząć odpowiednie leczenie antybiotykami.

W przypadku agranulocytozy (BLN < 0,5 × 10⁹/l)

Należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej i wprowadzić odpowiednie leki, jak czynniki wzrostu granulocytów, już od tego samego dnia, w którym przypadek został rozpoznany. Leki te należy podawać codziennie, do czasu aż liczba neutrofili powróci do normy.

Należy zapewnić izolację pacjenta, aby ochronić go przed infekcjami, a jeśli są wskazania kliniczne – skierować pacjenta do szpitala.

Dostępne dane dotyczące ponownego zastosowania deferypronu są ograniczone. Nie zaleca się ponownego zastosowania deferypronu u pacjentów, u których w przeszłości po podaniu deferypronu wystąpiła neutropenia. U pacjentów z agranulocytozą ponowne zastosowanie deferypronu jest przeciwwskazane.

Właściwości rakotwórcze/mutagenność

W świetle wyników badań genotoksyczności w czasie prób przedklinicznych, nie można wykluczyć potencjalnej rakotwórczości deferypronu (patrz punkt 5.3).

Stężenie Zn²⁺ w osoczu

Zaleca się monitorowanie stężenia jonów Zn²⁺ w osoczu krwi oraz suplementację w przypadku wystąpienia niedoborów.

Pacjenci zakażeni HIV i inni pacjenci z zaburzeniami odporności

Brak jest dostępnych danych na temat stosowania deferypronu u pacjentów zakażonych HIV lub innych ze zmniejszoną odpornością. Ponieważ stosowanie deferypronu może wywołać neutropenię i agranulocytozę, nie należy podawać deferypronu u pacjentów z zaburzeniami odporności, jeśli potencjalne korzyści nie przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby i zwłóknienie wątroby

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania deferypronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować szczególną ostrożność. W tych grupach pacjentów należy monitorować czynność nerek i wątroby przez cały okres leczenia deferypronem. Jeśli w surowicy krwi utrzymuje się zwiększone stężenie aminotransferazy alaninowej (AlAT), należy rozważyć odstawienie deferypronu.

U pacjentów z talasemią występuje związek pomiędzy występowaniem zwłóknienia wątroby i (lub) zapalenia wątroby typu C. Należy zachować szczególną ostrożność w celu zapewnienia optymalnego chelatowania żelaza u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C. U takich pacjentów zalecane jest histologiczne monitorowanie wątroby.

Zmiana barwy moczu

Należy poinformować pacjenta, że jego mocz może wykazywać czerwonobrązowe zabarwienie z powodu, że kompleks żelazo-deferypron jest wydalany w moczu.

Zaburzenia neurologiczne

Zaburzenia neurologiczne obserwowano u dzieci leczonych przez szereg lat dawkami 2,5-krotnie wyższymi od maksymalnej dawki zalecanej, ale obserwowano je również przy standardowych dawkach deferypronu. Przypomina się lekarzom przepisującym lek, że stosowanie dawek wyższych niż 100 mg/kg mc./dobę nie jest zalecane. W razie zaobserwowania zaburzeń neurologicznych leczenie deferypronem należy przerwać (patrz punkt 4.8 i 4.9).

Stosowanie w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo

Zastosowanie leczenia skojarzonego należy rozpatrywać indywidualnie. Należy przeprowadzać okresowe oceny odpowiedzi na leczenie, a wszelkie przypadki wystąpienia zdarzeń niepożądanych uważnie monitorować. Podczas stosowania deferypronu w skojarzeniu z deferoksaminą zgłaszano przypadki śmiertelne i zagrażające życiu (spowodowane agranulocytozą). Nie zaleca się leczenia w skojarzeniu z deferoksaminą w przypadku, gdy wystarcza monoterapia którymkolwiek z tych środków chelatujących, lub gdy stężenie ferrytyny osiągnie wartość poniżej 500 µg/l. Dane dotyczące leczenia deferypronem w skojarzeniu z deferazyroksem są ograniczone, dlatego rozważając zastosowanie takiego połączenia należy zachować ostrożność.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Z powodu nieznanych mechanizmów powstawania neutropenii wywołanej deferypronem, pacjentom nie wolno przyjmować innych środków leczniczych, o których wiadomo, że mogą wywołać neutropenię lub agranulocytozę (patrz punkt 4.3).

Ponieważ deferypron wiąże kationy metali, możliwe są interakcje między deferypronem a produktami leczniczymi zawierającymi trójwartościowe kationy metali, takimi jak środki zobojętniające soki żołądkowe zawierające glin. Dlatego, nie zaleca się równoczesnego podawania deferypronu i związków glinu zobojętniających sok żołądkowy.

Bezpieczeństwo równoczesnego stosowania deferypronu i witaminy C nie było poddane formalnym badaniom. Biorąc pod uwagę zgłaszane przypadki niepożądanych interakcji, które wystąpiły po jednoczesnym podaniu deferoksaminy i witaminy C, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie te leki.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia działania genotoksycznego po podaniu deferypronu (patrz punkt 5.3) zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną metodę antykoncepcji i unikały zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Deferiprone Lipomed i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Zaleca się, aby mężczyźni stosowali skuteczną metodę antykoncepcji i nie płodzili dzieci w trakcie otrzymywania produktu leczniczego Deferiprone Lipomed i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania deferypronu u kobiet w ciąży. W badaniach wykonanych na zwierzętach obserwowano, że deferypron wykazuje niekorzystny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących ryzyka wystąpienia zaburzeń rozrodczości u ludzi.

Kobietom w okresie ciąży należy bezwzględnie zalecić natychmiastowe odstawienie deferypronu (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy deferypron przenika do mleka kobiecego. Nie przeprowadzano przedporodowych i poporodowych badań rozrodczości u zwierząt. Deferypron nie może być stosowany przez kobiety karmiące piersią. Jeśli leczenie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać (patrz punkt 4.3).

Płodność

U zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka (patrz punkt 5.3).

Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w czasie stosowania deferypronu w badaniach klinicznych były nudności, wymioty, bóle brzucha i przebarwienie moczu, które odnotowano u ponad 10% pacjentów. Najcięższym działaniem niepożądanym odnotowanym w badaniach klinicznych z zastosowaniem deferypronu była agranulocytoza, określana jako bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosząca poniżej 0,5x10⁹/l, która wystąpiła u około 1% pacjentów. Lżejsze przypadki neutropenii stwierdzano u około 5% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów w następujących grupach częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Opis wybranych działań niepożądanych

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w czasie badań klinicznych deferypronu była agranulocytoza (neutrofile <0,5 x 10⁹/l) z zachorowalnością 1,1% (0,6 przypadku na 100 pacjento-lat terapii) (patrz punkt 4.4). Dane z połączonej analizy badań klinicznych z udziałem pacjentów z ogólnoustrojowym przeładowaniem żelazem wskazują, że w 63% przypadków agranulocytoza wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, w 74% – w ciągu pierwszego roku, a w 26% przypadków po roku terapii. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu agranulocytozy w badaniach klinicznych wynosiła 190 dni (zakres od 22 dni do 17,6 roku), a mediana czasu trwania – 10 dni. Reakcje śmiertelne odnotowano w 8,3% zgłoszonych przypadków agranulocytozy obserwowanych podczas badań klinicznych i monitorowania produktu po wprowadzeniu do obrotu.

Obserwowana zachorowalność na mniej ciężką postać neutropenii (neutrofile <1,5 x 10⁹/l) wynosiła 4,9% (2,5 przypadku na 100 pacjento-lat). Współczynniki te należy rozpatrywać w kontekście zwiększonej zachorowalności na neutropenię u pacjentów z talasemią, szczególnie u tych z hipersplenizmem.

U niektórych pacjentów występowała biegunka, na ogół łagodna i przemijająca. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują częściej w początkowym okresie stosowania deferypronu. U większości pacjentów przemijają po kilku tygodniach leczenia, bez konieczności przerywania stosowania leku. U niektórych pacjentów może być korzystne zmniejszenie dawki deferypronu, a następnie ponowne zwiększenie jej do dawki uprzednio podawanej. U pacjentów stosujących deferypron występowały przypadki artropatii, od łagodnego bólu w jednym lub kilku stawach do ostrego zapalenia stawów z wysiękami i znaczną niewydolnością ruchową. Łagodna artropatia na ogół przemija samoistnie mimo kontynuowania leczenia deferypronem.

U niektórych pacjentów przyjmujących deferypron stwierdzano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. U większości tych pacjentów zwiększenie to było bezobjawowe i przemijające i powróciło do wartości wyjściowej bez przerywania stosowania deferypronu lub zmniejszania jego dawki (patrz punkt 4.4).

U niektórych pacjentów wystąpiło nasilenie objawów zwłóknienia wątroby wynikające ze zwiększenia zawartości żelaza lub występowania zapalenia wątroby typu C.

U niektórych pacjentów stosujących deferypron wystąpiło zmniejszenie stężenia jonów cynku w osoczu krwi. Stężenie powróciło do normy po doustnym podaniu preparatów cynku.

U dzieci, którym z wyboru przepisywano przez kilka lat dawkę 2,5-krotnie wyższą od maksymalnej dawki zalecanej 100 mg/kg mc./dobę, obserwowano zaburzenia neurologiczne (takie jak objawy móżdżkowe, podwójne widzenie, oczopląs poziomy, spowolnienie psychoruchowe, hipotonia w zakresie ruchów ręki i osiowa). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u dzieci leczonych deferypronem w standardowej dawce opisywano epizody hipotonii, chwiejności, niemożności chodzenia oraz hipertonii z niemożnością poruszania kończynami. Zaburzenia neurologiczne stopniowo ustępowały po przerwaniu podawania deferypronu (patrz punkt 4.4 i 4.9).

Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego (deferypronem i deferoksaminą) obserwowany podczas badań klinicznych, wynikający z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu oraz opublikowany w piśmiennictwie, odpowiadał profilowi bezpieczeństwa monoterapii.

Dane ze zbiorczych baz danych dotyczących bezpieczeństwa, zebranych podczas badań klinicznych (1 343 pacjentolat ekspozycji (ang. patient-years of exposure ) na monoterapię deferypronem i

244 pacjentolat ekspozycji na deferypron i deferoksaminę), wykazały istotne statystycznie (p < 0,05) różnice w częstości występowania działań niepożądanych w oparciu o klasyfikację układów i narządów dla „zaburzeń serca”, „zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” oraz „zaburzeń nerek i dróg moczowych”. Częstość występowania „zaburzeń mięśniowo-szkieletowych i tkanki łącznej” oraz „zaburzeń nerek i dróg moczowych” była niższa podczas leczenia skojarzonego niż w przypadku monoterapii, podczas gdy częstość występowania „zaburzenia serca” była wyższa podczas leczenia skojarzonego niż w przypadku monoterapii. Wyższa liczba zgłoszonych przypadków

„zaburzeń serca” podczas leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią mogła być spowodowana wyższą częstością występowania istniejących już wcześniej zaburzeń serca u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Uzasadnione jest uważne monitorowanie zdarzeń sercowych u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Częstość występowania działań niepożądanych, do jakich doszło u 18 dzieci i 97 dorosłych leczonych terapią skojarzoną, nie różniła się w znaczący sposób pomiędzy tymi dwoma grupami wiekowymi, z wyjątkiem częstości występowania artropatii (11,1% u dzieci w porównaniu z jej brakiem u dorosłych, p = 0,02). Ocena częstości występowania na 100 pacjentolat ekspozycji, wykazała że jedynie częstość występowania biegunki była znacząco wyższa u dzieci (11,1) niż u dorosłych (2,0, p = 0,01).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane <za pośrednictwem> <poprzez> krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie stwierdzono przypadków ostrego przedawkowania. Jednak u dzieci, u których z wyboru przepisywano przez kilka lat dawkę 2,5-krotnie wyższą od maksymalnej dawki zalecanej 100 mg/kg mc./dobę, obserwowano zaburzenia neurologiczne (takie jak objawy móżdżkowe,

podwójne widzenie, oczopląs poziomy, spowolnienie psychoruchowe, hipotonia w zakresie ruchów ręki i osiowa). Zaburzenia neurologiczne stopniowo ustępowały po przerwaniu podawania deferypronu.

W przypadku przedawkowania wymagana jest ścisła kontrola kliniczna.