Vosevi 400 mg + 100 mg + 100 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56

Mechanizm działania

Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest

konieczne do replikacji wirusa.

Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV. Woksylaprewir działa jako

niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa

Wartości stężenia skutecznego 50% (EC50) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości

lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

Nd.= niedostępne

1. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego.

2. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a.

3. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31.

4. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A.

5. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla.

6. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów.

Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych

Nd. = niedostępne

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a.

Oporność

W hodowli komórkowej

W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir.

W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants, RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G,

A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir.

W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi

z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za

> 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku

genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów

2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir.

W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.

Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej

Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir

i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B.

W badaniach klinicznych

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA

Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności;

u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia. U pacjenta

z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H.

U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor, NI) NS3, NS5A ani NS5B.

Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA

W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2,

2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych

21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych

3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B.

W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A

ani NS5B. W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B.

Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA

Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A

na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4.

Wyniki przedstawione są w tabeli 6.

Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na

początku leczenia z podziałem na badania

a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A.

W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B.

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA

Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A

i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3.

Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A.

SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów

z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R.

Badania obejmujące dzieci i młodzież

W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9.

Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi

• SOF/VEL/VOX przez

• Placebo przez 12 tygodni (n=152)

• SOF/VEL/VOX przez

• SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)

• SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)

• SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)

• SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)

• SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109)

DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir

Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4

Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia.

Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA

Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1)

W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4.

Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na

genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*

GT = genotyp (ang. genotype)

* Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%).

1. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12.

2. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12.

3. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia.

4. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia.

5. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4)

W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni).

Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla

badania POLARIS-4

1. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir.

2. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia.

3. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA

Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2.

Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla

badania POLARIS2*

* 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon.

1. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12.

2. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12.

3. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia.

4. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności (non-inferiority) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi

u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby. U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI)

≥ 30 kg/m², RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło

98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2.

Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2

1. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12.

2. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12.

3. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z

   genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA.

4. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia.

5. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3)

Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3.

Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze

skompensowaną marskością wątroby)*

* 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon.

1. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia.

2. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir

Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m², 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.

Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31).

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki

odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia.

Dzieci i młodzież

Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w

wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.

Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m² (zakres: 17-32 kg/m²) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV

z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C.

Sofosbuwir

Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC^0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i

678 ng/ml; średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.

Welpataswir

Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio,

4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC0-24 i Cmax dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV.

Woksylaprewir

Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio,

2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC0-24, jak i Cmax dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pożywienia

W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC0-inf i Cmax sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC0-inf i Cmax welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC0-inf i Cmax woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast Cmax było 19% do 35% mniejsze.

Dystrybucja

Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem ¹⁴C

u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu ¹⁴C we krwi do osocza wynosił około 0,7.

Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem ¹⁴C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu ¹⁴C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7.

Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem ¹⁴C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu ¹⁴C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8.

Metabolizm

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A, CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1, CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem ¹⁴C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem ¹⁴C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym.

Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem ¹⁴C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem ¹⁴C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu ¹⁴C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.

Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi

wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem ¹⁴C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu ¹⁴C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany

stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem ¹⁴C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu ¹⁴C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu. Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa

des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg

do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością. AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki

w zakresie dawek od 100 do 900 mg.

Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro

Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1.

Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.

Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Rasa i płeć

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru

ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć.

Osoby w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję

na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir. U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat.

Zaburzenia czynności nerek

W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu

z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas

4-godzinnej hemodializy.

U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez

12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych

pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

(eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki.

Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg

woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi

zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek

w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.

Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru,

GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru

u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów

z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUCinf) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji

u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.

Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do

pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUCinf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).

Masa ciała

U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji.

Dzieci i młodzież

Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne

do obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie

ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).

Rdzeń tabletki

Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon

Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka

Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521)

Alkohol poliwinylowy (E1203)

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

Nie dotyczy.

4 lata.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene, HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych

ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.

Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.