Meropenem Noridem 500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; karbapenemy.

Kod ATC: J01DH02

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze meropenemu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych przez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. PBP).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Wykazano, że, podobnie jak w przypadku innych beta-laktamowych leków

przeciwbakteryjnych, skuteczność działania meropenemu zależy od czasu, w jakim stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC). W modelach

nieklinicznych meropenem wykazywał działanie, gdy jego stężenia przekraczające MIC, określone dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie, utrzymywały się w osoczu przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Takich wartości nie ustalono w warunkach klinicznych.

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać ze: (1) zmniejszonej przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (na skutek

zmniejszonego wytwarzania puryn), (2) zmniejszonego powinowactwa do docelowych białek wiążących penicyliny, (3) zwiększonej ekspresji składników pompy usuwającej

lek z wnętrza komórki i (4) wytwarzania beta-laktamaz, które mogą hydrolizować karbapenemy.

Na terenie Unii Europejskiej donoszono o występowaniu lokalnych skupisk zakażeń wywołanych bakteriami opornymi na karbapenemy.

Nie ma wynikającej z mechanizmu działania oporności krzyżowej między meropenemem i lekami z grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Jednak bakterie mogą wykazywać oporność na więcej niż jedną grupę

antybiotyków, jeśli w mechanizmie jej powstania bierze udział brak przepuszczalności i (lub) pompy usuwające lek z wnętrza komórki bakteryjnej.

Stężenia graniczne

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania

wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla meropenemu. Są one wymienione tutaj: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Częstość występowania oporności nabytej w przypadku wybranych gatunków może być różna w zależności od rejonu geograficznego i czasu, dlatego pożądane są lokalne informacje dotyczące oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń.

W razie potrzeby należy zasięgnąć porady eksperta, gdy lokalna częstość

występowania nabytej oporności jest taka, że użyteczność środka przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

Listę niżej wymienionych patogenów utworzono na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych.

Szczepy zwykle wrażliwe Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecalis^$

Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)^£

Staphylococcus spp. (wrażliwe na metycylinę), w tym Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)

Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli

Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie

Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne

Bacteroides caccae

Grupa Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens

Gatunki, w przypadku których może występować oporność nabyta

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

Enterococcus faecium^$†

Bakterie tlenowe Gram-ujemne Gatunki Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Organizmy o oporności wrodzonej Bakterie tlenowe Gram-ujemne Stenotrophomonas maltophilia Gatunki Legionella

Inne drobnoustroje Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Gatunki, które wykazują naturalną pośrednią wrażliwość

£ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na meropenem

† Oporność ≥ 50% w co najmniej jednym kraju UE

Nosacizna i melioidoza: zastosowanie meropenemu u ludzi jest oparte na danych dotyczących wrażliwości B.mallei i B. Pseudomallei w badaniach in vitro

przeprowadzonych na ograniczonych zasobach ludzkich. Lekarze prowadzący powinni odnieść się do krajowych/międzynarowych dokumentów zawierających wytyczne

terapeutyczne dotyczące leczenia nosacizny i melioidozy.

Wchłanianie

U zdrowych osób średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny, średnia objętość dystrybucji około 0,25 l/kg (11-27 l) i średni klirens 287 ml/min dla dawki 250 mg, zmniejszający się do 205 ml/min dla dawki 2 g. Po podaniu dawek 500 mg, 1000 mg i 2000 mg w 30-minutowej infuzji średnie wartości Cmax wynoszą, odpowiednio, około 23, 49 i 115 µg/ml, a odpowiadające im wartości AUC 39,3; 62,3 i 153 µg×h/ml. Po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w infuzji trwającej 5 minut wartości Cmax wynoszą 52 i 112 µg/ml. Wielokrotne podawanie meropenemu osobom z prawidłową czynnością nerek w odstępach 8 godzin nie powoduje kumulacji leku.

Badanie u 12 pacjentów, którym po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia w obrębie jamy brzusznej podawano meropenem w dawce 1000 mg co 8 godzin,

wykazało porównywalne wartości Cmax i okresu półtrwania z wartościami u osób zdrowych, ale większą objętość dystrybucji (27 l).

Dystrybucja

Średnie wiązanie meropenemu z białkami osocza wynosi około 2 % i jest niezależne od stężenia. Po szybkim podaniu (trwającym 5 minut lub krócej) farmakokinetyka przebiega dwuwykładniczo, ale jest to dużo mniej widoczne po 30-minutowej infuzji. Wykazano, że meropenem dobrze przenika do różnych płynów i tkanek, w tym płuc, wydzieliny oskrzelowej, żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanek żeńskich narządów płciowych, skóry, powięzi, mięśni i wysięku do jamy otrzewnej.

Biotransformacja

Meropenem jest metabolizowany w procesie hydrolizy pierścienia beta-laktamowego, z wytworzeniem nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu. W warunkach in vitro meropenem wykazuje mniejszą niż imipemen wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I), dlatego nie jest konieczne jednoczesne stosowanie inhibitora DHP-I.

Wydalanie

Meropenem jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci. Około 70 % (50-75 %) podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci w ciągu 12 godzin, a kolejne 28 % w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Wydalanie z

kałem stanowi tylko około 2 % podanej dawki. Zmierzony klirens nerkowy i wpływ probenecydu wskazuje, że meropenem podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek powodują zwiększenie wartości AUC w osoczu i

wydłużenie okresu półtrwania meropenemu. Wartość AUC zwiększała się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5- krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u

pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl < 2 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 80 ml/min). Wartość AUC dla nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu z otwartym pierścieniem była także znacząco

zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się modyfikację dawki u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Meropenem jest usuwany metodą hemodializy, a klirens podczas hemodializy jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem.

Niewydolność wątroby

Badanie przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazało brak wpływu choroby wątroby na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych.

Dorośli pacjenci

Badania przeprowadzone u osób chorych nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu z osobami zdrowymi z równoważną czynnością nerek. W modelu populacyjnym opracowanym na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w obrębie jamy brzusznej lub zapaleniem płuc wykazano zależność

objętości centralnego kompartmentu od masy ciała, a klirensu od klirensu kreatyniny i wieku.

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyki u niemowląt i dzieci z zakażeniem wykazały, że wartości Cmax po podaniu meropenemu w dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. były zbliżone do wartości u dorosłych po podaniu dawek, odpowiednio, 500, 1 000 i 2 000 mg.

Porównanie wykazało zgodność danych farmakokinetycznych w zakresie dawek i okresów półtrwania z danymi obserwowanymi u dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych dzieci (w wieku < 6 miesięcy, u których t1/2 wynosi 1,6 godziny). Średni klirens

meropenemu wynosił 5,8 ml/min/kg mc. (6-12 lat), 6,2 ml/min/kg mc. (2-5 lat),

5,3 ml/min/kg mc. (6-23 miesięcy) i 4,3 ml/min/kg mc. (2-5 miesięcy). Około 60 % dawki jest wydalane w moczu w ciągu 12 godzin w postaci meropenemu, a następne 12 % w postaci metabolitu. Stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stanowi około 20 % stężenia w

osoczu, jednak istnieje znacząca zmienność osobnicza.

Farmakokinetyka meropenemu u noworodków wymagających leczenia

przeciwzakaźnego wykazywała większy klirens u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym, z ogólnym średnim okresem półtrwania wynoszącym 2,9 godziny. Symulacja Monte Carlo przeprowadzona w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny wykazała, że podawanie dawki 20 mg/kg mc. co 8 godzin

zapewniało utrzymywanie się stężenia meropenemu powyżej wartości MIC określonych dla P. aeruginosa przez ponad 60 % czasu (T > MIC) między kolejnymi dawkami u 95 % wcześniaków i u 91 % noworodków urodzonych o czasie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego, co korelowało ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny, i mniejszą redukcję klirensu pozanerkowego.

Zmiana dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna poza przypadkami umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Sodu węglan bezwodny.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

4 lata

Po rozpuszczeniu:

Podanie dożylne w bolusie

Roztwór do podania dożylnego w bolusie jest przygotowywany przez rozpuszczenie odpowiednio Meropenemu 1 g i 500 mg w 20 ml i 10 ml wody do wstrzykiwań. Pod względem chemicznym i fizycznym roztwór do podania w bolusie zachowuje

stabilność przez 3 godziny w temperaturze do 25 °C lub przez 12 godzin, gdy jest przechowywany w lodówce (2-8 °C).

Z punktu widzenia mikrobiologii, o ile metoda otwarcia/rozpuszczenia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego, produktu należy użyć natychmiast.

Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas jego przechowywania i warunki do momentu zużycia jest odpowiedzialna osoba podająca lek.

Podawanie dożylne przez infuzję

Roztwór do infuzji jest przygotowywany przez rozpuszczenie produktu leczniczego w 0,9 % roztworze chlorku sodu do infuzji lub w 5 % roztworze dekstrozy do infuzji w celu osiągnięcia końcowego stężenia wynoszącego 1 do 20 mg/ml. Pod względem

chemicznym i fizycznym roztwór 0,9 % chlorku sodu do podania przez infuzję

zachowuje stabilność przez 6 godzin w temperaturze do 25 °C lub przez 24 godziny, gdy jest przechowywany w lodówce (2-8 °C).

Z punktu widzenia mikrobiologii, o ile metoda otwarcia/rozpuszczenia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego, produktu należy użyć natychmiast.

Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas jego przechowywania i warunki do momentu zużycia jest odpowiedzialna osoba podająca lek. Przygotowanego roztworu produktu leczniczego w 5 % roztworze dekstrozy należy użyć natychmiast. Przygotowanego roztworu nie należy zamrażać.

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać przygotowanego roztworu.

Warunki przechowywania rozpuszczonego/rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Meropenem Noridem 500 mg

674 mg proszku w fiolkach o pojemności 20 ml ze szkła typu III, z korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i aluminiowym wieczkiem z plastikową osłoną w kształcie klapki.

Meropenem Noridem 1 g

1 348 mg proszku w fiolkach o pojemności 30 ml ze szkła typu III, z korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) i aluminiowym wieczkiem z plastikową osłoną w kształcie klapki.

Produkt leczniczy dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wstrzyknięcie

W celu podania meropenemu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym należy rozpuścić proszek w jałowej wodzie do wstrzykiwań jak podano poniżej:

Zapewnia to maksymalne stężenie 50 mg/ml. Rozpuszczone roztwory są bezbarwne do żółtych.

Infuzja

W celu podania meropenemu w infuzji dożylnej proszek można rozpuścić

bezpośrednio w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze dekstrozy do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

W trakcie przygotowywania roztworu oraz jego podawania należy zachować standardowe warunki aseptyki.

Przed użyciem roztwór należy wstrząsnąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego i nie zawiera widocznych zanieczyszczeń.