Bylvay 1200 mcg kapsułki twarde

Produkt leczniczy Bylvay jest wskazany w leczeniu postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC. Dawkowanie

Zalecana dawka odewiksybatu to 40 μg/kg mc. podawane doustnie raz na dobę rano. Odewiksybat można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Tabela 1 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 40 μg/kg mc. na dobę.

Tabela 1: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 40 μg/kg mc. na dobę

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania.

Zwiększanie dawki

Po rozpoczęciu leczenia odewiksybatem u niektórych pacjentów może stopniowo zmniejszać się nasilenie świądu i stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Jeśli po 3 miesiącach ciągłego leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 μg/kg mc. na dobę (patrz punkt 4.4.).

Tabela 2 przedstawia moc i liczbę kapsułek, jakie należy przyjmować codziennie w zależności od masy ciała, aby uzyskać dawkę około 120 μg/kg mc. na dobę, przy maksymalnej dawce dobowej równej 7 200 μg.

Tabela 2: Liczba kapsułek produktu leczniczego Bylvay potrzebna do uzyskania dawki nominalnej 120 μg/kg mc. na dobę

Moc/liczba kapsułek wyróżniona pogrubioną czcionką jest zalecana na podstawie przewidywanej łatwości podawania.

W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 miesiącach ciągłego codziennego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć inne leczenie.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę.

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania odewiksybatu u pacjentów

z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na nieznaczne wydalanie odewiksybatu przez nerki, nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Odewiksybat nie został wystarczająco przebadany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha). Ze względu na minimalne wchłanianie nie jest wymagana modyfikacja dawki, jednak u tych pacjentów może być wskazane dodatkowa kontrola w celu wykrycia działań niepożądanych, gdy podawany jest odewiksybat (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Bylvay jest przeznaczony do stosowania doustnego. Produkt leczniczy należy przyjmować rano, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

Większe kapsułki 200 μg i 600 μg należy otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu, ale można je także połykać w całości.

Mniejsze kapsułki 400 μg i 1 200 μg należy połykać w całości, ale można je także otworzyć i wsypać ich zawartość do jedzenia lub do płynu.

W przypadku połykania kapsułek w całości pacjent powinien przyjmować je rano i popijać szklanką wody.

Podawanie w półpłynnych produktach spożywczych

W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości na półpłynny produkt spożywczy pacjent powinien:

• umieścić w miseczce niewielką ilość (30 ml/2 łyżki) półpłynnego produktu spożywczego (jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy lub kleik ryżowy). Produkt spożywczy powinien mieć temperaturę pokojową lub być schłodzony;

• przytrzymując kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do miseczki. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość;

• powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki;

• delikatnie zmieszać łyżeczką zawartość kapsułki z półpłynnym produktem spożywczym;

• przyjąć całą dawkę bezpośrednio po zmieszaniu. Mieszaniny nie wolno zostawiać na później;

• po przyjęciu dawki wypić szklankę wody;

• wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

  Podawanie w płynach (wymaga stosowania strzykawki doustnej)

  W przypadku otwierania kapsułek i wsypania ich zawartości do płynu opiekun powinien:

• trzymać kapsułkę za oba końce w pozycji poziomej, przekręcić je w przeciwnych kierunkach, by otworzyć kapsułkę i wysypać jej zawartość do małego kubka. Kapsułkę należy delikatnie postukać, aby wysypać całą zawartość;

• powtórzyć powyższą czynność, jeśli w celu podania dawki konieczne jest użycie więcej niż jednej kapsułki;

• dodać 1 łyżeczkę (5 ml) płynu odpowiedniego do wieku dziecka (na przykład mleko matki, mleko modyfikowane lub woda). Pozostawić zawartość kapsułki w płynie na około 5 minut, aby umożliwić całkowite jej zwilżenie (zawartość kapsułki nie rozpuści się);

• po 5 minutach umieścić całą końcówkę strzykawki doustnej w małym kubku. Powoli pociągnąć tłok strzykawki w górę, aby pobrać do strzykawki mieszaninę płynu i zawartości kapsułki. Delikatnie nacisnąć tłok ponownie w dół, aby wycisnąć mieszaninę płynu i zawartości kapsułki z powrotem do małego kubka. Powtórzyć czynność 2 do 3 razy, aby zapewnić całkowite wymieszanie zawartości kapsułki z płynem (zawartość kapsułki nie rozpuści się);

• pobrać całą zawartość małego kubka do strzykawki, pociągając za tłok na końcu strzykawki;

• umieścić końcówkę strzykawki w przedniej części jamy ustnej dziecka, między językiem a policzkiem, a następnie delikatnie nacisnąć tłok, aby wstrzyknąć mieszaninę płynu

  i zawartości kapsułki w miejsce pomiędzy językiem a policzkiem dziecka. Nie wstrzykiwać mieszaniny płynu i zawartości kapsułki do tylnej części gardła dziecka, ponieważ może to spowodować odruch wymiotny lub zadławienie;

• jeśli w małym kubku pozostaną resztki mieszaniny zawartości kapsułki i płynu, powtórzyć poprzednią czynność aż do podania całej dawki. Nie należy zostawiać mieszaniny na później;

• dziecko powinno popić dawkę produktu leczniczego mlekiem matki, mlekiem modyfikowanym lub innym płynem odpowiednim do wieku dziecka;

• wyrzucić wszystkie puste kapsułki.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Krążenie jelitowo-wątrobowe

Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych. Choroby, produkty lecznicze lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność działania odewiksybatu. Z tego względu, np.

pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP) (tj. pacjenci z PFIC2 podtypu BSEP3), nie wykazują reakcji na odewiksybat.

Istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2. Biegunka

Biegunka była zgłaszana jako częsta reakcja niepożądana podczas przyjmowania odewiksybatu.

Biegunka może prowadzić do odwodnienia. Pacjentów należy regularnie kontrolować

w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki (patrz punkt 4.8).

W przypadku uporczywej biegunki może być konieczne przerwanie lub zaprzestanie podawania leku. Kontrolowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych odewiksybatem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Zaleca się ocenę testów czynnościowych wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia odewiksybatem, z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.

U pacjentów z podwyższonymi wynikami testów czynnościowych wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) należy rozważyć częstsze kontrole.

Wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

W przypadku wszystkich pacjentów przed włączeniem odewiksybatu zaleca się ocenę stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ang. fat-soluble vitamin, FSV) (witaminy A, D, E) oraz międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) razem z kontrolą zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku rozpoznania niedoboru FSV należy zalecić leczenie uzupełniające.

Interakcje zależne od transportera

Odewiksybat jest substratem transportera wypływu, tj. glikoproteiny P (P-gp). U zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora P-gp, prowadziło do większej o około 50-60% ekspozycji na odewiksybat w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 7 200 μg odewiksybatu. Wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od transportera (patrz punkt 5.2).

Interakcje zależne od cytochromu P-450

W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP (patrz punkt 5.2). Badania in vitro wykazały, że odewiksybat jest inhibitorem CYP3A4/5 (patrz punkt 5.2).

U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało pole pod krzywą (AUC)

doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o mniej niż 20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.

Nie przeprowadzono badań interakcji z UDCA ani ryfampicyną.

W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za

klinicznie istotne. Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych lipofilowych produktów leczniczych, dlatego nie można wykluczyć wpływu na wchłanianie innych produktów leczniczych rozpuszczalnych w tłuszczach.

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży. Nie oczekuje się żadnych różnic między populacją osób dorosłych a populacją dzieci i młodzieży.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia odewiskybatem stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania odewiksybatu u kobiet

w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania odewiksybatu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania odewiksybatu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Bylvay, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność lub reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Odewiksybat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była biegunka (30,6%). Do innych zgłoszonych działań niepożądanych należały łagodny do umiarkowanego wzrost stężenia bilirubiny we krwi (24,8%), AlAT (14%) i AspAT (9,1%), wymioty (16,5%), ból żołądka (11,6%) oraz spadek stężenia

witaminy D (11%) i E (5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z PFIC w wieku od 4 miesięcy do 25 lat (mediana 3 lata 7 miesięcy).

Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do

<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z PFIC

a Na podstawie łącznej częstości występowania biegunki, biegunki krwotocznej i luźnego stolca

bObejmuje ból brzucha w górnej części i ból brzucha w dolnej części AlAT = aminotransferaza alaninowa

AspAT = aminotransferaza asparaginianowa

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego

W badaniach klinicznych biegunka była najczęstszą reakcją niepożądaną ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane w postaci biegunki, biegunki krwotocznej i luźnych stolców trwały krótko, w większości przez ≤5 dni. Większość przypadków biegunki miało charakter łagodny do umiarkowanego i nie miało ciężkiego nasilenia. Zgłaszano przypadki konieczności zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zaprzestania leczenia z powodu biegunki, przy czym u niewielu pacjentów konieczne było dożylne lub doustne nawodnienie z powodu biegunki (patrz punkt 4.4).

Do innych często zgłaszanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należały wymioty i bóle brzucha (w tym bóle w górnej i dolnej części brzucha), wszystkie łagodne do umiarkowanych i zazwyczaj niewymagające dostosowania dawki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony wątroby był wzrosty stężenia bilirubiny we krwi, oraz zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Większość z nich miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Zanotowano przerwanie leczenia z powodu wzrostu wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów z PFIC leczonych odewiksybatem. Większość wahań wartości AlAT , AspAT i bilirubiny była również spowodowana chorobą podstawową, a także z okresowymi współistniejącymi chorobami wirusowymi lub zakaźnymi, które są powszechne w wieku pacjentów, dlatego zaleca się kontrolę testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Ze względu na zmniejszone uwalnianie kwasów żółciowych do jelit i złe wchłanianie pacjenci z PFIC są narażeni na niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (patrz punkt 4.4). Obserwowano obniżenie stężenia witamin podczas długotrwałego leczenia odewiksybatem; większość tych

pacjentów zareagowała na odpowiednią suplementację witaminową. Zdarzenia te były łagodne w nasileniu i nie doprowadziły do przerwania stosowania odewiksybatu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedawkowanie może powodować objawy wynikające ze zbyt dużego natężenia znanego działania farmakodynamicznego produktu leczniczego – głównie biegunkę i dolegliwości dotyczące układu pokarmowego.

Maksymalna dawka podawana zdrowym osobom w ramach badań klinicznych wynosiła 10 000 μg odewiksybatu w pojedynczej dawce, czemu nie towarzyszyły żadne niepożądane skutki.

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.