Ertapenem Fresenius Kabi 1 g proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Właściwości ogólne

Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, karbapenemy, kod ATC: J01DH03.

Mechanizm działania

Ertapenem hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej poprzez przyłączanie się do białek

wiążących penicylinę (PBP – ang. penicillin binding protein). W przypadku bakterii Escherichia coli

ertapenem ma największe powinowactwo do PBP 2 i PBP 3.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, w nieklinicznych badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych wykazano, że czas, w którym stężenie osoczowe

ertapenemu przekracza najmniejsze stężenie hamujące (MIC) wzrost organizmów chorobotwórczych, koreluje najlepiej ze skutecznością działania.

Mechanizm powstawania oporności

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w Europie rzadko stwierdzano występowanie oporności wśród gatunków drobnoustrojów uważanych za wrażliwe na ertapenem. W przypadku

niektórych wyizolowanych opornych szczepów (lecz nie wszystkich) stwierdzano także oporność na inne leki przeciwbakteryjne z grupy karbapenemów. Ertapenem jest wystarczająco odporny na hydrolizę powodowaną przez większość enzymów z grupy β-laktamaz, w tym penicylinaz, cefalosporynaz oraz β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (z wyjątkiem metalo-β- laktamaz).

Gronkowce i enterokoki metycylinooporne są oporne na działanie ertapenemu z powodu

niewrażliwości na białko wiążące penicylinę (PBP) stanowiące docelowe miejsce działania ertapenemu. P. aeruginosa i inne bakterie niefermentujące są zwykle oporne, prawdopodobnie z powodu ograniczonej penetracji i aktywnego efluksu.

Zjawisko oporności nie jest często spotykane wśród Enterobacteriaceae, a ertapenem działa zwykle aktywnie na szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL –

ang. extended-spectrum beta-lactamase). Obserwuje się jednak rozwój oporności w przypadkach, gdy obecności ESBL lub innych silnych beta-laktamaz (np. typu AmpC) towarzyszy zmniejszenie przepuszczalności spowodowane brakiem jednego lub więcej białek porynowych w błonie

zewnętrznej lub nasilonego usuwania ertapenemu z komórek. Oporność może także pojawić się w następstwie nabycia beta-laktamaz cechujących się istotną aktywnością w procesie hydrolizy karbapenemów (np. metalo-β-laktamaz typu IMP i VIM lub KPC), chociaż zdarza się to rzadko.

Mechanizm działania ertapenemu jest inny niż w przypadku antybiotyków z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy i tetracykliny. Nie stwierdzono występowania oporności

krzyżowej typu „target-based” między ertapenemem i tymi substancjami. Drobnoustroje mogą jednak wykazywać oporność na leki przeciwbakteryjne z kilku różnych grup, jeśli mechanizm oporności

polega na braku przepuszczalności dla pewnych substancji i (lub) obecności pompy powodującej usuwanie substancji z komórki bakteryjnej.

Wartości graniczne

Przyjęte przez EUCAST wartości graniczne MIC (Wersja 10.0 z 2020-01-01):

Uwaga¹: Wrażliwość gronkowców na karbapenemy wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.

Uwaga²: Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na karbapenemy wnioskowana jest na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.

3: Niewrażliwe izolaty występują rzadko lub jeszcze nie zostały zgłoszone. Identyfikację i wynik testu wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe każdego takiego izolatu należy potwierdzić, a izolat wysłać do laboratorium referencyjnego.

Osoby przepisujące produkt leczniczy powinny pamiętać, że podane wartości graniczne MIC należy porównać z występującymi lokalnie, jeżeli to możliwe.

Wrażliwość drobnoustrojów

Częstość występowania nabytej oporności u poszczególnych gatunków może zmieniać się w czasie

i w różnych regionach geograficznych. Z tego względu przydatne jest uzyskanie lokalnych informacji o oporności drobnoustrojów, zwłaszcza w przypadku leczenia zakażeń o ciężkim przebiegu. Na

terenie Unii Europejskiej odnotowano istnienie skupisk, w których występowały zakażenia drobnoustrojami opornymi na karbapenemy. Poniższa tabela zawiera jedynie przybliżone informacje dotyczące prawdopodobieństwa wrażliwości bądź oporności danego drobnoustroju na ertapenem.

* Aktywność dostatecznie wykazana w badaniach klinicznych.

† Nie określono skuteczności ertapenemu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.

+ Częstość nabytej oporności >50% w niektórych Państwach Członkowskich.

# Gronkowce metycylinooporne (w tym MRSA) są zawsze oporne na betalaktamy.

Dane z badań klinicznych

Skuteczność w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży

W wieloośrodkowych, porównawczych badaniach z randomizacją jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano bezpieczeństwo stosowania ertapenemu u dzieci i młodzieży, jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano skuteczność u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat.

Stosunek pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną oszacowaną po leczeniu w populacji klinicznej, w której zastosowano zmodyfikowaną analizę zgodną z zaplanowanym leczeniem, przedstawiono poniżej:

†Uwzględnia 9 pacjentów w grupie leczonej ertapenemem (7 PZP i 2 ZWB), 2 pacjentów w grupie leczonej ceftriaksonem (2 PZP) oraz 1 pacjenta z ZWB w grupie z wtórną bakteriemią na wejściu do badania, w której zastosowano leczenie tykarcylina/kwas klawulanowy.

Stężenie w osoczu

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu zdrowym, młodym osobom dorosłym

(w wieku 25-45 lat) dawki 1 g w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 155 μg/ml

i występowało po 0,5 godzinie od podania (zakończenia infuzji), 9 μg/ml po 12 godzinach i 1 μg/ml po 24 godzinach.

Pole pod krzywą przedstawiającą stężenie ertapenemu w osoczu (AUC) u dorosłych zwiększa się prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,5 g do 2 g na dobę.

Nie stwierdzono kumulacji ertapenemu u osób dorosłych po wielokrotnym podaniu dożylnym w dawkach od 0,5 g do 2 g na dobę.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 3 do 23 miesięcy,

w dawce 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 103,8 μg/ml (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 13,5 μg/ml po

6 godzinach i 2,5 μg/ml po 12 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 2 do 12 lat, w dawce 15 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej,

wynosiło 113,2 μg/ml (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 12,8 μg/ml po 6 godzinach i 3,0 μg/ml po 12 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej,

wynosiło 170,4 μg/ml (Cmax) po 0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji), 7,0 μg/ml po 12 godzinach i 1,1 μg/ml po 24 godzinach.

Średnie stężenie Cmax ertapenemu w osoczu po podaniu trzem pacjentom w wieku od 13 do 17 lat, w dawce 1 g, w pojedynczej, 30-minutowej infuzji dożylnej, wynosiło 155,9 μg/ml (Cmax) po

0,5 godzinie od podania dawki (zakończenia infuzji) oraz 6,2 μg/ml po 12 godzinach.

Dystrybucja

Ertapenem w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 25 do 45 lat) stopień wiązania ertapenemu z białkami zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia produktu leczniczego w osoczu, od około 95% przy stężeniu <50 μg/ml do około 92% przy stężeniu wynoszącym 155 μg/ml (średnie stężenie uzyskiwane pod koniec infuzji dożylnej w dawce 1 g).

Objętość dystrybucji ertapenemu w stanie stacjonarnym (Vdss) u osób dorosłych wynosi około 8 litrów (0,11 l/kg mc.) i około 0,2 l/kg mc. u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat oraz około 0,16 l/kg mc. u dzieci w wieku od 13 do 17 lat.

Stężenia ertapenemu uzyskane u osób dorosłych w płynie z pęcherzy na skórze w każdym miejscu pobrania, oznaczane w trzeciej dobie dożylnego podawania ertapenemu w dawce 1 g raz na dobę, pozwalały obliczyć stosunek AUC w płynie z pęcherzyków na skórze do AUC w osoczu jako 0,61.

Badania in vitro wskazują, że wpływ ertapenemu na wiązanie z białkami osocza innych, w wysokim stopniu wiążących się z nimi leków (warfaryny, etynyloestradiolu, noretyndronu) jest mały. Zmiana stopnia wiązania z białkami wynosiła <12% przy szczytowym stężeniu ertapenemu w osoczu po podaniu dawki 1 g. W badaniach in vivo u pacjentów, którym podawano ertapenem w pojedynczej

dawce 1 g, probenecyd (w dawce 500 mg co 6 godzin) zmniejszał pod koniec infuzji osoczową, związaną frakcję ertapenemu z około 91% do około 87%. Przypuszcza się, że działanie to ma

charakter przemijający. Występowanie klinicznie istotnej interakcji wskutek wypierania przez

ertapenem innych produktów z wiązań z białkami osocza lub odwrotnie, wskutek wypierania przez inne produkty ertapenemu związanego z białkami osocza, jest mało prawdopodobne.

Badania in vitro wykazały, że ertapenem nie hamuje transportu digoksyny lub winblastyny zachodzącego z udziałem glikoproteiny P i nie jest substratem dla glikoproteiny P.

Metabolizm

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 23 do 49 lat), po podaniu w infuzji dożylnej znakowanego izotopem radioaktywnym ertapenemu w dawce 1 g, aktywność promieniotwórcza przypadała głównie na ertapenem (94%). Głównym metabolitem ertapenemu jest pochodna powstająca w wyniku hydrolizy i otwarcia pierścienia beta-laktamowego w reakcji zachodzącej z udziałem dehydropeptydazy-I.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że ertapenem nie hamuje metabolizmu z udziałem sześciu głównych izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym 1 g ertapenemu znakowanego izotopem promieniotwórczym zdrowym, młodym osobom dorosłym (w wieku od 23 do 49 lat) około 80% aktywności promieniotwórczej wykrywano

w moczu, a 10% w kale. Spośród 80% ertapenemu wykrywanego w moczu, około 38% jest wydalane w postaci niezmienionego ertapenemu, a około 37% w postaci metabolitu o otwartym pierścieniu.

U zdrowych, młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 49 lat) i pacjentów w wieku od 13 do 17 lat, którym podawano ertapenem dożylnie w dawce 1 g, średni okres półtrwania w osoczu wynosił około 4 godziny. Średni okres półtrwania w osoczu u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat wynosił około 2,5 godziny. Średnie stężenia ertapenemu w moczu przewyższały 984 μg/ml w czasie od 0 do

2 godzin i 52 μg/ml w czasie od 12 do 24 godzin po zakończeniu podawania ertapenemu. Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Stężenia ertapenemu w osoczu u mężczyzn i u kobiet są porównywalne.

Pacjenci w wieku podeszłym

Po podaniu dożylnym ertapenemu w dawce 1 g lub 2 g stężenia produktu leczniczego w osoczu są nieco wyższe (odpowiednio o około 39% i 22%) u zdrowych osób w podeszłym wieku (≥65 lat)

w porównaniu do osób młodszych (<65 lat). Nie jest wymagane modyfikowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których nie występują ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Dzieci i młodzież

Stężenie ertapenemu w osoczu po podaniu dawki dożylnej 1 g na dobę jest porównywalne u dzieci i młodzieży w wieku od 13 do 17 lat i dorosłych.

Wartości parametrów kinetycznych po podaniu dawki 20 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 1 g) pacjentom w wieku od 13 do 17 lat były zazwyczaj porównywalne z tymi u zdrowych, młodych osób dorosłych. Aby określić farmakokinetykę tej grupy wiekowej po podaniu wszystkim pacjentom dawki

1 g, dane farmakokinetyczne obliczono dostosowując je do dawki 1 g z uwzględnieniem liniowości. Porównanie wyników wskazuje, że dawka 1 g raz na dobę podana pacjentom w wieku od 13 do 17 lat osiąga profil farmakokinetyczny porównywalny z tym u osób dorosłych. Wartości (od 13 do

17 lat/osoby dorosłe), AUC, stężenie w momencie zakończenia infuzji, stężenie w połowie przerwy przed kolejną infuzją wynosiły odpowiednio 0,99; 1,20 i 0,84.

Stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją, u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat, którym podano dożylnie pojedynczą dawkę ertapenemu wynoszącą 15 mg/kg mc., jest porównywalne do stężenia w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją, u osób dorosłych,

którym podano dożylnie dawkę 1 g raz na dobę (patrz: stężenie w osoczu). Klirens osoczowy (ml/min/kg) ertapenemu u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 12 lat jest około 2-krotnie wyższy

w porównaniu do tego u osób dorosłych. Wartość AUC i stężenie w osoczu w połowie przerwy przed kolejną infuzją po podaniu dawki 15 mg/kg mc. pacjentom w wieku od 3 miesięcy do 12 lat były porównywalne do tych u zdrowych, młodych osób dorosłych otrzymujących dawkę 1 g ertapenemu

dożylnie.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ertapenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na niewielki udział wątroby w metabolizmie ertapenemu, nie należy spodziewać się, aby

zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę ertapenemu. Z tego względu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Po dożylnym podaniu ertapenemu w pojedynczej dawce 1 g łączne wartości AUC ertapenemu (związanego i niezwiązanego) oraz wartości AUC ertapenemu niezwiązanego są u pacjentów

z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clcr od 60 do 90 ml/min/1,73 m² pc.) zbliżone do wartości tych parametrów u osób zdrowych (w wieku od 25 do 82 lat). Łączne wartości AUC ertapenemu oraz AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności nerek (Clcr od 31 do 59 ml/min/1,73 m² pc.) odpowiednio około 1,5-krotnie i 1,8-krotnie w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości

AUC ertapenemu niezwiązanego są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clcr od 5 do 30 ml/min/1,73 m² pc.) odpowiednio około 2,6-krotnie i 3,4-krotnie w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Łączne wartości AUC ertapenemu oraz wartości AUC ertapenemu

niezwiązanego są zwiększone u pacjentów wymagających hemodializy odpowiednio około 2,9-krotnie i 6-krotnie w okresach pomiędzy dializami w porównaniu z tymi wartościami u osób zdrowych. Po

dożylnym podaniu ertapenemu w jednorazowej dawce 1 g bezpośrednio przed hemodializą około 30% dawki występowało w dializacie. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci z zaburzeniami

czynności nerek.

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ertapenemu niezbędnych do ustalenia dawkowania u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy. Z tego względu nie należy stosować ertapenemu w tej grupie pacjentów.

Sodu wodorowęglan Sodu wodorotlenek

Nie należy stosować rozpuszczalników ani płynów do infuzji zawierających glukozę do rozpuszczania oraz podawania ertapenemu.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań zgodności.

2 lata

Po rozpuszczeniu: Roztwór należy zużyć natychmiast.

Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworów po rozcieńczeniu (około 20 mg ertapenemu/ml) przez 6 godzin w temperaturze 25˚C lub przez 24 godziny w temperaturze od

2 do 8˚C (przechowywanych w lodówce). Po wyjęciu z lodówki roztwór należy podać nie później niż przed upływem 4 godzin. Roztworów produktu leczniczego Ertapenem Fresenius Kabi nie należy

zamrażać.

Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt

leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed jego podaniem odpowiada użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny,

w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rekonstytucja i rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy chlorobutylowej, aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off, w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 10 fiolek po 1g.

Instrukcja dotycząca stosowania:

Wyłącznie do jednorazowego użycia.

Roztwór po rozpuszczeniu należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bezpośrednio po przygotowaniu.

Przygotowanie roztworu do podania dożylnego

Przed podaniem Ertapenem Fresenius Kabi należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć.

Pacjenci dorośli i młodzież (w wieku 13 do 17 lat)

Rozpuszczenie:

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem Fresenius Kabi należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań lub roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać

koncentrat o stężeniu około 100 mg/ml. Dobrze wstrząsnąć w celu całkowitego rozpuszczenia proszku (patrz punkt 6.4).

Rozcieńczenie

Worki zawierające 50 ml rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy natychmiast przenieść zawartość fiolki po rozpuszczeniu do worka zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub

Fiolki zawierające 50 ml rozpuszczalnika: Aby otrzymać dawkę 1 g, należy usunąć 10 ml z 50 ml fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przenieść zawartość fiolki

zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem Fresenius Kabi po rozpuszczeniu do 50 ml fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Infuzja

Podawać w infuzji trwającej 30 minut. Dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 12 lat)

Rozpuszczenie

Zawartość fiolki zawierającej 1 g produktu leczniczego Ertapenem Fresenius Kabi należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu w stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby uzyskać

koncentrat o stężeniu około 100 mg/ml. Dobrze wstrząsnąć w celu całkowitego rozpuszczenia proszku (patrz punkt 6.4).

Rozcieńczenie

Worek zawierający rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/ml lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do worka

zawierającego roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub

Fiolka zawierająca rozpuszczalnik: Aby otrzymać końcowe stężenie 20 mg/ml lub mniejsze, należy przenieść objętość równoważną dla 15 mg/kg mc. (nie przekraczać 1 g na dobę) do fiolki zawierającej roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Infuzja

Podawać w infuzji trwającej 30 minut.

Wykazano zgodność produktu leczniczego Ertapenem Fresenius Kabi z roztworami do infuzji dożylnej zawierającymi sól sodową heparyny i chlorek potasu.

Należy obejrzeć roztwory uzyskane po rozpuszczeniu, o ile pozwala na to opakowanie, czy nie występują w nich cząstki stałe lub zmiany zabarwienia. Roztwór produktu leczniczego Ertapenem

Fresenius Kabi powinien być bezbarwny lub jasnożółty. Zmiana barwy w podanym zakresie nie ma wpływu na działanie produktu leczniczego.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.