Amifampridine Medical Valley 10 mg tabletki
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Amifampridine 10 mg
Objawowe leczenie zespołu miastenicznego Lamberta-Eatona (ang. Lambert-Eaton myasthenic
syndrome, LEMS) u osób dorosłych.
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu tej choroby.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Amifampridine Medical Valley należy podawać w dawkach podzielonych, trzy lub cztery razy na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 15 mg amifamprydyny na dobę, a następnie można ją zwiększać o 5 mg co 4-5 dni do dawki maksymalnej 60 mg na dobę. Dawka pojedyncza
nie powinna być większa niż 20 mg.
Tabletki należy przyjmować podczas posiłku. Dalsze informacje, na temat biodostępności amifamprydyny przyjmowanej po posiłku oraz na czczo, znajdują się w punkcie 5.2.
W razie przerwania leczenia, u pacjentów mogą pojawić się niektóre z objawów LEMS.
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Amifampridine Medical Valley u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zalecana dawka początkowa amifamprydyny wynosi 5 mg (pół tabletki) raz na dobę. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zalecana dawka początkowa amifamprydyny wynosi 10 mg na dobę (5 mg dwa razy na dobę). U tych pacjentów tempo zwiększania dawki powinno być wolniejsze niż u pacjentów
z prawidłową czynnością nerek i wątroby, a mianowicie o 5 mg co 7 dni. W razie wystąpienia
jakiegokolwiek działania niepożądanego należy zaprzestać zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amifamprydyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Nie ma dostępnych danych.
Sposób podawania
Wyłącznie do przyjmowania doustnego.
-
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
-
Padaczka
-
Niewyrównana astma oskrzelowa
-
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz
punkt 4.5).
-
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc.
-
U pacjentów z wrodzonymi zespołami QT (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Farmakokinetykę amifamprydyny oceniano w badaniu Fazy I z zastosowaniem pojedynczej dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z uwagi na ryzyko znacznie zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy, należy prowadzić uważną obserwację pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby dawkę amifamprydyny należy zwiększać w tempie wolniejszym niż u osób z prawidłową czynnością nerek i wątroby. W razie wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego należy zaprzestać zwiększania dawki produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).
Napady drgawkowe
Stosowanie amifamprydyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania napadów drgawkowych. Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych jest zależne od dawki i jest większe u pacjentów z czynnikami ryzyka, które wpływają na obniżenie progu drgawkowego, takimi jak jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że obniżają próg
drgawkowy (patrz punkt 4.5). W razie wystąpienia napadu drgawkowego, leczenie należy przerwać.
Ryzyko działania rakotwórczego
W dwuletnim badaniu żywieniowym działania rakotwórczego u szczurów, którym podawano amifamprydynę, obserwowano łagodne i złośliwe postacie nerwiaka osłonkowego (Schwannoma) (patrz punkt 5.3). Amifamprydyna nie wykazywała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Korelacja między użyciem amifamprydyny i rozwojem nowotworów u ludzi nie jest obecnie znana.
Większość nerwiaków osłonkowych (Schwannoma) jest łagodna i bezobjawowa. Mogą one występować w wielu lokalizacjach, dlatego też prezentacja kliniczna może być zróżnicowana. Rozpoznanie nerwiaka należy rozważyć u pacjentów, u których występują takie objawy jak masa, która jest bolesna podczas badania palpacyjnego lub objawy podobne do neuropatii uciskowej.
Nerwiaki osłonkowe rosną na ogół powoli i mogą występować przez kilka miesięcy, a nawet lat,
nie wywołując żadnych objawów. U każdego pacjenta, u którego rozwija się nerwiak osłonkowy, należy rozważyć korzyści z kontynuacji leczenia amifamprydyną.
Amifamprydynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia Schwannoma, takich jak pacjenci z takimi nowotworami, nerwiakowłókniakowatością typu 2 lub schwannomatozą w wywiadzie.
Działanie na serce
Na początku leczenia i następnie raz w roku wskazana jest ocena kliniczna i wykonywanie elektrokardiogramu (EKG). W razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na zaburzenia rytmu serca należy niezwłocznie wykonać badanie EKG.
Choroby współistniejące
Pacjentowi należy powiedzieć, że musi poinformować każdego lekarza, do którego zgłasza się po poradę, że przyjmuje ten produkt leczniczy, z uwagi na konieczność uważnego monitorowania
w niektórych przypadkach choroby współistniejącej, zwłaszcza astmy oskrzelowej.
Interakcje farmakokinetyczne
Produkty lecznicze wydalane w drodze przemian metabolicznych lub czynnego wydzielania
Nie ma danych dotyczących wpływu amifamprydyny na metabolizm lub czynne wydzielanie innych produktów leczniczych. Dlatego też, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leczenie z zastosowaniem produktów leczniczych wydalanych w wyniku przemian metabolicznych lub przez czynne wydzielanie. Jeśli to możliwe, zaleca się monitorowanie. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Substancje, które są silnymi inhibitorami enzymów metabolizujących produkty lecznicze (patrz punkt 5.2)
Jest mało prawdopodobne, aby silne inhibitory enzymów cytochromu P450 (CYP450),
np. cymetydyna, ketokonazol, hamowały metabolizm amifamprydyny przez ludzkie enzymy z grupy
N-acetylotransferaz (NAT) i przez to zwiększały ekspozycję na amifamprydynę. Wyniki badania
in vitro dotyczącego hamowania CYP450 wskazują na małe prawdopodobieństwo roli amifamprydyny w klinicznych interakcjach o podłożu metabolicznym między lekami, związanych z hamowaniem metabolizmu jednocześnie podawanych produktów leczniczych z udziałem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oraz CYP3A4. Niemniej jednak,
podczas rozpoczynania leczenia silnym inhibitorem enzymów lub transporterów nerkowych, należy prowadzić uważną obserwację pacjentów, czy występują u nich działania niepożądane. Jeśli leczenie silnym inhibitorem zostanie przerwane, należy prowadzić obserwację pacjentów pod względem skuteczności, ponieważ może być konieczne zwiększenie dawki amifamprydyny.
Substancje, które są silnymi induktorami enzymów metabolizujących produkty lecznicze (patrz punkt 5.2)
Wyniki badań in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo interakcji między lekami w wyniku indukcji enzymatycznej enzymów CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP3A4 przez amifamprydynę.
Interakcje farmakodynamiczne
Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amifamprydyny, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie sultoprydu lub innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (np. dyzopiramid, cyzapryd, domperydon, ryfampicyna i ketokonazol), ponieważ takie skojarzenie może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia częstoskurczu komorowego, szczególnie typu torsade de pointes (patrz punkty 4.3 i 5.1).
Skojarzenia wymagające zachowania środków ostrożności
Produkty lecznicze, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy
Jednoczesne stosowanie amifamprydyny i substancji, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy, może prowadzić do zwiększenia ryzyka napadów drgawkowych. Decyzję
o jednoczesnym podaniu środka powodującego drgawki lub substancji obniżających próg drgawkowy należy podjąć ze szczególną rozwagą z uwzględnieniem powagi zagrożeń związanych z takim leczeniem. Do substancji tych zalicza się większość leków przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), neuroleptyki (fenotiazyny i butyrofenony), meflochinę, bupropion i tramadol (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Skojarzenia, na które należy zwrócić uwagę
Produkty lecznicze o działaniu atropinowym
Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych
o działaniu atropinowym może prowadzić do zmniejszenia działania obu substancji czynnych. Do produktów leczniczych o działaniu atropinowym zalicza się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, większość leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H1 z działaniem atropinowym, leki przeciwcholinergiczne, produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, leki rozkurczowe o działaniu atropinowym, dyzopiramid, neuroleptyki fenotiazynowe i klozapinę.
Produkty lecznicze o działaniu cholinergicznym
Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych
o działaniu cholinergicznym (np. bezpośrednie lub pośrednie inhibitory cholinoesterazy) może prowadzić do zwiększenia działania obu produktów leczniczych.
Produkty lecznicze z grupy niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie
Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych z grupy niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (np. miwakurium, piperkurium) może prowadzić do zmniejszenia działania obu produktów leczniczych.
Produkty lecznicze z grupy depolaryzujących środków zwiotczających mięśnie
Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne stosowanie amifamprydyny i produktów leczniczych z grupy depolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (np. suksametonium) może prowadzić do zmniejszenia działania obu produktów leczniczych.
Ciąża
Produktu leczniczego Amifampridine Medical Valley nie należy stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia amifamprydyną. Nie ma dostatecznych danych klinicznych dotyczących stosowania amifamprydyny w czasie ciąży. Nie wykazano wpływu amifamprydyny na żywotność i rozwój zarodka ani płodu u
królików; jednakże u szczurów obserwowano zwiększenie liczby samic rodzących martwe potomstwo (patrz punkt 5.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy amifamprydyna przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane dotyczące rozrodu
u zwierząt wykazały obecność amifamprydyny w mleku karmiących samic. Ocena karmionych piersią osesków nie wykazała obecności działań niepożądanych w wyniku narażenia na amifamprydynę znajdującą się w mleku matki. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Amifampridine Medical Valley, biorąc pod uwagę korzyści
z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
Dostępne są dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do wpływu
amifamprydyny na rozród. W badaniach nieklinicznych dotyczących amifamprydyny
nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
Ze względu na działania niepożądane, takie jak senność, zawroty głowy, napady drgawkowe
i niewyraźne widzenie, amifamprydyna może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to parestezje (takie jak parestezje obwodowe i w okolicy ust) oraz zaburzenia żołądka i jelit (takie jak bóle w nadbrzuszu, biegunka, nudności i bóle brzucha). Nasilenie i częstość występowania większości działań niepożądanych są zależne od dawki.
W Tabeli 1 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem
amifamprydyny.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Częstość występowania określono na podstawie badania klinicznego z udziałem zdrowych ochotników, oceniającego wpływ amifamprydyny, podawanej w pojedynczej dawce 30 mg lub 60 mg, na repolaryzację komórek mięśnia sercowego.
Tabela 1: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Terminologia MedDRA | Częstość występowania |
| Zaburzenia psychiczne | Zaburzenia snu, lęk | Nieznana |
| Zaburzenia układu nerwowego | Drgawki, pląsawica, mioklonie, senność, osłabienie, zmęczenie, ból głowy | Nieznana |
| Zawroty głowy1, hipestezja1, parestezja1 | Bardzo często | |
| Zaburzenia oka | Niewyraźne widzenie | Nieznana |
| Zaburzenia serca | Zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca | Nieznana |
| Zaburzenia naczyniowe | Zespół Raynauda | Nieznana |
| Zimne kończyny1 | Często | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Nadmierne wydzielanie śluzu w drzewie oskrzelowym, napad astmy u pacjentów z astmą występującą obecnie lub w przeszłości, kaszel | Nieznana |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Hipestezja jamy ustnej1, parestezja jamyustnej1, parestezja obwodowa i okołopoliczkowa, nudności1 | Bardzo często |
| Bóle brzucha | Często | |
| Biegunka, ból w nadbrzuszu | Nieznana | |
| Zaburzenia wątroby i drógżółciowych | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz) | Nieznana |
| Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej | Nadmierna potliwość1, zimny pot1 | Bardzo często |
1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, oceniającym wpływ amifamprydyny, podawanej w pojedynczej dawce 30 mg lub 60 mg, na repolaryzację komórek mięśnia sercowego.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa
Tel.: +48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Doświadczenie dotyczące przedawkowania leku jest ograniczone. Objawy ostrego przedawkowania obejmują wymioty i ból brzucha. W przypadku przedawkowania leczenie należy przerwać. Nie jest znane specyficzne antidotum. Należy stosować leczenie wspomagające, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, i prowadzić uważną obserwację parametrów życiowych.
Właściwości farmakologiczne - Amifampridine 10 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX05. Mechanizm działania
Amifamprydyna blokuje zależne od woltażu kanały potasowe, wydłużając w ten sposób depolaryzację błony presynaptycznej. Wydłużenie potencjału czynnościowego zwiększa transport wapnia do zakończeń nerwowych. W wyniku tego dochodzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co ułatwia egzocytozę pęcherzyków zawierających acetylocholinę i w ten sposób prowadzi do poprawy przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego.
Poprawia to siłę mięśniową i amplitudy składowe spoczynkowe potencjału czynnościowego mięśni (CMAP) z całkowitą wyważoną średnią różnicą równą 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).
Wpływ na farmakodynamikę
Profil farmakodynamiczny amifamprydyny zbadano w szerokim zakresie dawek. Skuteczność kliniczną amifamprydyny w standardowej zalecanej dawce maksymalnej 60 mg na dobę wykazano w prospektywnym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną placebo, w którym udział wzięło
26 pacjentów z zespołem miastenicznym Lamberta-Eatona (LEMS) (Sanders i wsp. 2000 r.).
W dwóch kolejnych badaniach z udziałem łącznie 57 pacjentów z LEMS, przedstawiono wyniki stosowania większych dawek amifamprydyny. McEvoy i wsp. (1989 r.) przedstawili wyniki badania krótkoterminowego z udziałem 12 pacjentów z LEMS, które wskazują na skuteczność amifamprydyny stosowanej w dawkach do 100 mg na dobę przez okres 3 dni w leczeniu objawów autonomicznych
i ruchowych LEMS. Sanders i wsp. (1998 r.) przedstawili dane dotyczące skuteczności
i bezpieczeństwa leczenia amifamprydyną w dawkach do 100 mg na dobę u 45 pacjentów z LEMS, u których leczenie prowadzono przez okres średnio 31 miesięcy. Dlatego też, w wyjątkowych okolicznościach korzystne może być stosowanie większych dawek, maksymalnie do 80 mg na dobę,
pod warunkiem odpowiedniej kontroli bezpieczeństwa. Zaleca się, aby zwiększanie dawki z 60 mg na dobę do 80 mg na dobę polegało na dodawaniu 5 mg co 7 dni. W razie wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych lub nieprawidłowości zapisu EKG należy zaprzestać zwiększania dawki.
Amifamprydyny fosforan był podawany jednorazowo w dawce 30 mg lub 60 mg zdrowym ochotnikom w celu oceny wpływu stężenia amifamprydyny na repolaryzację komórek mięśnia sercowego poprzez określenie zależności skorygowanego odstępu QT od czynników farmakokinetycznych. Ocena ta została przeprowadzona w ramach randomizowanego badania fazy I, prowadzonego metodą podwójnej ślepej próby w układzie naprzemiennym, które miało na celu określenie wpływu fosforanu amifamprydyny podawanej w powyżej określonych dawkach na zapis EKG, w porównaniu z placebo i moksyfloksacyną (pozytywna kontrola) u zdrowych kobiet
i mężczyzn wolno acetylujących (n=52). Na podstawie pomiaru częstości akcji serca oraz czasu trwania odstępów PR i QRS nie stwierdzono oddziaływania amifamprydyny fosforanu na częstość akcji serca, przewodzenie przedsionkowo-komorowe, ani na depolaryzację komórek mięśnia sercowego. Po podaniu amifamprydyny fosforanu u żadnego uczestnika badania nie zanotowano nowych, klinicznie istotnych zmian morfologicznych w zapisie EKG. Nie zaobserwowano również wpływu amifamprydyny fosforanu na repolaryzację komórek mięśnia sercowego w wyniku oceny skorygowanego odstępu QT.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo
Kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby po odstawieniu leku, randomizowane badanie, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo amifamprydyny fosforanu u pacjentów z LEMS, zostało przeprowadzone wśród dorosłych pacjentów w wieku 18 lat lub
starszych (n=26). Pacjenci otrzymywali amifamprydyny fosforan w stałej dawce i ze stałą częstością przez co najmniej 7 dni przed randomizacją. W tym czterodniowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej amifamprydyny fosforan w optymalnej dawce dla pacjenta lub placebo w Dniu 0. Badania wyjściowe przeprowadzano w Dniu 0. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi była zmiana w stosunku do stanu wyjściowego (ang. change from baseline, CFB) pod względem ogólnego wrażenia pacjentów (SGI) oraz Ilościowej Oceny Miastenii (ang. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) w Dniu 4. Drugorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana wyniku CGI -I między stanem wyjściowym a stanem w Dniu 4. w ocenie lekarza.
Pacjenci mogli przyjmować stałe dawki działających obwodowo inhibitorów cholinoesterazy lub kortykosteroidów. Pacjenci, u których niedawno stosowano terapie immunomodulujące (azatiopryna, mykofenolan, cyklosporyna) lub plazmaferezę, albo którzy otrzymywali rytuksymab lub dożylną immunoglobulinę G, zostali wykluczeni z badania. Mediana wieku pacjentów wynosiła 55,5 lat (zakres: 31 do 75); 62% stanowiły kobiety, a 38% stanowili mężczyźni.
Badanie prowadzone metodą ślepej próby od 4 dnia od odstawienia leku wykazało, że pacjenci otrzymujący fosforan amifamprydyny zachowali większą siłę mięśni niż pacjenci otrzymujący placebo, u których nastąpiło osłabienie siły mięśni. Obserwowana średnia różnica całkowitej wartości QMG i zmiana SGI w stosunku do stanu wyjściowego między różnymi grupami wynosiły odpowiednio -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) i 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), obie
różnice były statystycznie istotne i wskazywały na skuteczniejsze działanie fosforanu amifamprydyny. Ponadto, wyniki CGI-I w dniu 4. w ocenie lekarzy wskazywały na istotną poprawę stanu pacjentów przyjmujących fosforan amifamprydyny w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (p=0,0020).
Podsumowanie zmian w porównaniu do stanu wyjściowego pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego w ocenie skuteczności.
| Ocena | Amifamprydyna (n=13) | Placebo (n=13) |
| Wyniki QMGa | ||
| Średnia LSd | 0,00 | 6,54 |
| Różnica średnich LS (95% CI) | -6,54 (-9,78, -3,29) | |
| Wartość pd | 0,0004 | |
| Wyniki SGb | ||
| Średnia LSd | -0,64 | -3,59 |
| Różnica średnich LS (95% CI) | 2,95 (1,53, 4,38) | |
| Wartość pd | 0,0003 | |
| Wyniki CGI-Ic | ||
| Średnia (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| Wartość pe | 0,0020 | |
a Całkowity zakres punktów QMG 0-39, 13 pozycji, 0-3 punktów w każdym teście. Więcej punktów = większe nasilenie objawów
b SGI jest 7-punktową skalą, służąca do oceny ogólnego postrzegania rezultatów leczenia w ramach badania (1=fatalne
do 7=zachwycające).
c CGI-I jest 7-punktową skalą opierająca się na zmianach objawów, zachowania się i praktycznych umiejętności (1=bardzo duża poprawa do 7=bardzo duże pogorszenie).
d CFB w przypadku łącznego wyniku QMG modelowano jako odpowiedź z ustalonymi rezultatami w odniesieniu do leczenia i QMG w punkcie wyjściowym.
e wartość p na podstawie testu sumy rang Wilcoxona w odniesieniu do różnic miedzygrupami.
Referencyjny produkt leczniczy, zawierający amifamprydynę, został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej referencyjnego produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona raz w roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana zgodnie z ChPL referencyjnego produktu leczniczego.
Wchłanianie
Amifamprydyna podawana doustnie wchłania się szybko u ludzi, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 0,6 do 1,3 godziny (wartości średnie).
Szybkość i stopień wchłaniania amifamprydyny u ludzi uzależnione są od tego, czy przyjmowany był posiłek (patrz Tabela 2). Odnotowano zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz wartości AUC, jak również wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu po podaniu fosforanu amifamprydyny podczas posiłku w porównaniu do podawania na czczo.
Zaobserwowano dwukrotne wydłużenie czasu do osiągnięcia Cmax (Tmax) w razie obecności posiłku. Podobnie, wartości Cmax i AUC0-∞ były większe po podawaniu leku na czczo, niż po podawaniu go po posiłku. Zasadniczo, posiłek spowalniał i zmniejszał wchłanianie amifamprydyny, zmniejszając ekspozycję wyrażoną jako Cmax przeciętnie o ~44% oraz wyrażoną jako AUC o ~20%, co wyliczono w oparciu o stosunki średnich geometrycznych (po posiłku w porównaniu do stanu na czczo).
Widoczne różnice wartości okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w osoczu były 3-4-krotne u uczestników badania nad wpływem pokarmu. Na podstawie ilości odzyskanej amifamprydyny niezmetabolizowanej oraz zawartości głównego metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny
w moczu biodostępność wynosi ok. 93-100%.
Tabela 2: Parametry PK amifamprydyny po przyjęciu przez pacjentów jednej doustnej dawki amifamprydyny fosforanu na czczo lub po posiłku
| Amifamprydyna20 mg | Cmax (ng/mL) średnia (SD), zakres | AUC0-∞(ng· h/mL) średnia (SD), zakres | Tmax (h) średnia (SD), zakres | t1/2 (h) średnia (SD), zakres |
| Na czczo (N=45) | 59,1 (34,4) ; | 117 (76,6) ; | 0,637 (0,247) ; | 2,5 (0,73) ; |
| 16-137 | 22,1-271 | 0,25-1,5 | 1,23-4,31 | |
| Po posiłku* (N=46) | 40,6 (31,3) ; | 109 (76,4) ; | 1,31 (0,88) ; | 2,28 (0,704) ; |
| 2,81-132 | 9,66-292 | 0,5-4,0 | 0,822-3,78 |
* Spożycie standardowego wysokotłuszczowego posiłku
W badaniu obejmującym zdrowych ochotników ogólnoustrojowa ekspozycja na amifamprydynę była w dużym stopniu zależna od całkowitej metabolicznej aktywności acetylacyjnej enzymów NAT
i genotypu NAT2. Geny NAT są w dużym stopniu polimorficzne i dają fenotypy o zmiennej szybkości acetylacji, wahającej się od wolnej do szybkiej. W badaniu ze zdrowymi ochotnikami uczestnicy
o szybkiej acetylacji byli zdefiniowani jako osoby o stosunku metabolitów kofeiny > 0,3, a uczestnicy
o wolnej acetylacji, jako osoby o stosunku metabolitów kofeiny < 0,2. Ogólnoustrojowa ekspozycja na amifamprydynę u uczestników o wolnej acetylacji była znamiennie większa niż u uczestników
o szybkiej acetylacji. Przy wszystkich poziomach dawkowania obserwowano statystycznie znamienne różnice pomiędzy uczestnikami o szybkiej i wolnej acetylacji w zakresie parametrów PK amifamprydyny - Cmax, AUC0 ∞, t1/2 oraz klirens pozorny. W badaniu tym, uczestnicy o wolnej acetylacji doświadczali więcej działań niepożądanych niż uczestnicy o szybkiej acetylacji. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu jest zgodny z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u pacjentów przyjmujących amifamprydynę.
Tabela 3: Średnie wartości parametrów PK amifamprydyny u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej (5-30 mg) z podziałem na fenotypy o szybkiej i wolnej acetylacji
| Dawkaamifamprydyny (mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Uczestnicy (n) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Fenotyp acetylacji | Szybka | Wolna | Szybka | Wolna | Szybka | Wolna | Szybka | Wolna |
| Średnie wartości parametrów PK amifamprydyny | ||||||||
| AUC0-t (ng·h/mL) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0∞ (ng·h/mL) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/mL) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Średni stosunek metabolitów kofeiny u tych 12 uczestników otrzymujących cztery stopniowo zwiększane dawki wynosił 0,408 i 0,172 u uczestników o, odpowiednio, szybkiej i powolnej acetylacji.
Dystrybucja
Dystrybucję amifamprydyny badano u szczurów. Po doustnym przyjęciu znakowanej izotopowo
amifamprydyny [14C] materiał radioaktywny wchłania się szybko w przewodzie pokarmowym
i rozprzestrzenia się po całym organizmie. Stężenie leku w tkankach jest na ogół podobne do stężenia w osoczu lub większe od niego, przy czym jest największe w narządach wydalania (wątroba, nerki
i przewód pokarmowy) oraz pewnych tkankach gruczołowych (gruczołach łzowych, ślinowych, śluzowych, przysadce mózgowej i tarczycy).
Metabolizm
Badania in vitro i in vivo wykazują, że amifamprydyna metabolizowana jest do jednego głównego metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny.
Eliminacja
U ludzi 93,2% do 100% amifamprydyny wydalane jest w moczu w ciągu 24 godzin po podaniu amifamprydyny (19%) oraz metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny (74,0% do 81,7%). Okres półtrwania w osoczu amifamprydyny wynosi około 2,5 godziny, a metabolitu 3-N-acetylowanej amifamprydyny 4 godziny.
Usuwanie amifamprydyny zachodzi głównie na drodze metabolicznej przez N-acetylację, a fenotyp aktywności acetylacyjnej ma większy wpływ na metabolizm i eliminację amifamprydyny u danego pacjenta, niż eliminacja przez nerki (patrz Tabela 4).
Zaburzenia czynności nerek
Ekspozycja na amifamprydynę była ogólnie większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednakże fenotyp NAT2 miał większy wpływ na ekspozycję na amifamprydynę u danego pacjenta niż stan jego czynności nerek (patrz Tabela 4).
Ekspozycja na amifamprydynę wyrażona jako AUC0–∞ była nawet dwukrotnie większa u osób
o powolnej acetylacji i nawet trzykrotnie większa u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wpływ czynności nerek na ekspozycję wyrażoną jako Cmax był marginalny niezależnie od fenotypu acetylacji.
Z drugiej strony, ekspozycja na 3-N-acetylowany metabolit była w większym stopniu zależna od zaburzeń czynności nerek, niż ekspozycja na amifamprydynę. Ekspozycja na 3-N-acetylowany metabolit wyrażona jako AUC0–∞ była nawet 6,8-krotnie większa u osób o powolnej acetylacji i nawet 4-krotnie większa u osób o szybkiej acetylacji z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek,
w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wpływ czynności nerek na ekspozycję wyrażoną jako Cmax był zaledwie marginalny niezależnie od fenotypu acetylacji. Metabolit ten jest nieaktywny wobec kanałów potasowych, jednakże jego możliwe działanie na inne punkty uchwytu wynikające z akumulacji jest nieznane.
Tabela 4: Średnie wartości parametrów PK amifamprydyny u osób z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek po jednorazowej dawce doustnej (10 mg) dla fenotypu powolnej i szybkiej aktywności acetylacyjnej
| Status czynnościnerek | Normalny | Łagodne zaburzenie | Umiarkowane zaburzenie | Ciężkie zaburzenie | ||||
| Liczbauczestników (n) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Fenotyp NAT2 | Szybki | Powolny | Szybki | Powolny | Szybki | Powolny | Szybki | Powolny |
| Średnie wartości parametrów PK amifamprydyny | ||||||||
| AUC 0-∞(ng·h/mL) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/mL) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (godz.) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| T1/2 (godz.) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Średnie wartości parametrów PK 3 N acetylo amifamprydyny | ||||||||
| AUC 0 -∞(ng·h/mL) | 872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/mL) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (godz,.) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| T1/2 (godz.) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki amifamprydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie ma danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych amifamprydyny u dzieci i młodzieży (patrz punkt 2).
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne
amifamprydyny.
Dane farmaceutyczne - Amifampridine 10 mg
Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Wapnia stearynian
Lek Amifampridine Medical Valley jest pakowany w blistry z nieprzezroczystej białej folii PVC/ACLAR/Aluminium, umieszczone w tekturowym pudełku.
Tabletki dostępne są w blistrach w opakowaniach po 100 tabletek.