Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów wywołanych niedoborem estrogenu

u kobiet będących ponad 1 rok po menopauzie.

Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.

Dawkowanie

Jak rozpocząć stosowanie produktu Velbienne mini 1 mg/2 mg

Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą, złożoną HTZ, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym momencie.

Kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą, sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie

w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu.

Kobiety, które dotychczas stosowały cykliczną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu cyklu bez leczenia.

Jedna tabletka na dobę. Liczba tabletek w każdym blistrze wystarcza na 28 dni leczenia.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości i popijać płynem. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się, by tabletki przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli pacjentka zapomni przyjąć tabletkę, powinna ją zażyć tak szybko, jak to

możliwe. Jeżeli jednak od ustalonej pory przyjmowania tabletki upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabletki. W przypadku pominięcia kilku tabletek może wystąpić krwawienie z dróg rodnych.

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz także punkt 4.4).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Velbienne mini nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie ma danych sugerujących konieczność dostosowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

Stosowanie u kobiet w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Velbienne mini u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Velbienne mini jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi chorobami wątroby (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Velbienne mini u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentek.

• Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany;

• Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej

  trzonu macicy);

• Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;

• Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy;

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) występująca aktualnie lub w przeszłości;

• Rozpoznana trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny (patrz punkt 4.4);

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy;

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1;

• Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednakże ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u młodszych kobiet może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania

produktu. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej kobiety. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany

w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce (patrz podpunkt „Rak piersi” poniżej). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie badania obrazowe np. mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych.

Stany wymagające nadzoru

Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem Velbienne mini może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak:

• Mięśniaki macicy lub endometrioza

• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej)

• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia

• Nadciśnienie tętnicze

• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)

• Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych

• Kamica żółciowa

• Migrena lub (nasilone) bóle głowy

• Toczeń rumieniowaty układowy

• Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie (patrz dalej)

• Padaczka

• Astma

• Otoskleroza.

  Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia:

  Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia:

• Żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby,

• Znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego,

• Pojawienia się bólów głowy typu migrenowego,

• Ciąży.

  Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy

• U kobiet z zachowaną macicą, długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ i zależny od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

• Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu, cykl 28-dniowy lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ u kobiet z zachowaną macicą.

• W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeżeli objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy.

  Rak piersi

  Wszystkie dane wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ zawierające skojarzenie estrogenu i progestagenu lub samego estrogenu, co zależy od czasu trwania HTZ.

  Leczenie skojarzone estrogen-progestagen

  Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi

  u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, co uwidacznia się po około

  3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8).

  Estrogenowa HTZ

  W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi, które jest mniejsze od obserwowanego u kobiet stosujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe (patrz punkt 4.8).

  Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko

  z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej.

  HTZ, a zwłaszcza złożone produkty estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość obrazów

  mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi.

  Rak jajnika

  Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi.

  Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.

  Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

  Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa

• HTZ jest związana z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później (patrz punkt 4.8).

• Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

• Do ogólnie znanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe operacje, długotrwałe unieruchomienie, otyłość

  (BMI > 30 kg/m²), ciąża i okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy i rak.

  Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylakowatości w ŻChZZ.

  Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytej operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji, należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni wcześniej. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę.

• Kobietom, które dotychczas same nie chorowały na ŻChZZ, lecz choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym wykrywane są tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy).

  W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy powiązanych

  z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

• W przypadku kobiet stale przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem HTZ.

• Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy pouczyć, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności) natychmiast skontaktowały się z lekarzem.

  Choroba wieńcowa

  Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dowiodły, że stosowanie

  estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub kobiet, u których ona nie występuje, chroni przed zawałem serca.

  Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ

  Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej

  estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia spowodowanych stosowaniem

  estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, lecz będzie się zwiększać wraz z wiekiem.

  Estrogenowa HTZ

  Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po przebytej histerektomii, stosujących estrogenową HTZ.

  Niedokrwienny udar mózgu

  Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się

  z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Względne ryzyko

  nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Wyjściowe ryzyko udaru jest jednak w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

  Inne stany

• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny znajdować się pod ścisłą obserwacją ze względu na ryzyko wystąpienia zwiększenia stężenia składników czynnych walerianianu estradiolu i dienogestu.

• Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadko przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami.

• Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego lub nabytego obrzęku naczynioruchowego.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) i stężenia T3 (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt wolnego T3 zostaje zmniejszony, wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększonego

  stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą zwiększyć się (angiotensynogen, substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina).

• Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat.

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, większe niż 5-krotne zwiększenie aktywności transaminazy (AlAT) powyżej górnej granicy normy (ang. upper limit of normal, ULN), występowało istotnie statystycznie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol takie, jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Dodatkowo, również u pacjentek leczonych produktem leczniczym zawierającym glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir, obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol takie, jak złożone hormonalne leki antykoncepcyjne. U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz produkty lecznicze zawierające ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, częstość występowania zwiększania aktywności AlAT była podobna do częstości u kobiet nieotrzymujących estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z następującymi schematami leczenia: z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/parytaprewir/rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir. Patrz punkt 4.5.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

Uwaga: Należy zapoznać z informacjami dotyczącymi jednocześnie stosowanych produktów

leczniczych w celu zidentyfikowania możliwych interakcji:

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Velbienne mini

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji aktywności enzymów), np.:

Metabolizm estrogenu i dienogestu może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) oraz prawdopodobnie także felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat i produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Pod względem klinicznym, wzmożony metabolizm estrogenu i dienogestu może doprowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zmian charakteru krwawień z dróg rodnych.

Indukcja aktywności enzymów może być obserwowana już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu kilku tygodni. Indukcja enzymów może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia leczenia.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych:

Wiele skojarzeń inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym skojarzeń z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu lub dienogestu, lub obu hormonów w osoczu, jeśli stosowane są jednocześnie z hormonami płciowymi. W niektórych przypadkach, rezultat tych zmian może być istotny klinicznie.

W związku z tym, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi jednocześnie stosowanych produktów leczniczych przeciw HIV/HCV w celu zidentyfikowania możliwych interakcji oraz ewentualnych zaleceń z nimi związanych.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne):

Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia estrogenu lub dienogestu, lub obu tych hormonów w osoczu.

Wpływ estrogenowej HTZ na inne produkty lecznicze

Wykazano, że stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych, zawierających estrogeny

jednocześnie z lamotryginą prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia lamotryginy w osoczu,

w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia kontroli napadów drgawkowych. Nie badano interakcji między hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak oczekuje się istnienia podobnej interakcji, która może prowadzić do pogorszenia kontroli napadów drgawkowych u kobiet przyjmujących jednocześnie oba produkty lecznicze.

Interakcje farmakodynamiczne

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych z powodu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, większe niż 5-krotne zwiększenie aktywności transaminazy (AlAT) powyżej górnej granicy normy (ang. upper limit of normal, ULN), występowało istotnie statystycznie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol takie, jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Ponadto, zwiększenie aktywności AlAT obserwowano również u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol takie, jak złożone hormonalne leki antykoncepcyjne, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol oraz produkty lecznicze zawierające ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, częstość występowania zwiększania aktywności AlAT była podobna do częstości u kobiet nieotrzymujących estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących kobiet przyjmujących inne estrogeny niż etynyloestradiol, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z następującymi schematami leczenia: z produktami leczniczymi zawierającymi ombitaswir/ parytaprewir/ rytonawir oraz dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (patrz punkt 4.4).

Inne rodzaje interakcji

Badania laboratoryjne

Stosowanie steroidów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek (nośników) w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i frakcji lipidowych/lipoproteinowych, parametry metabolizmu węglowodanów oraz parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm laboratoryjnych. Więcej informacji, patrz punkt 4.4 „Inne stany”.

Ciąża

Produkt Velbienne mini nie jest wskazany do stosowania podczas ciąży. Jeśli w trakcie leczenia produktem Velbienne mini pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast odstawić produkt.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu stosowania dienogestu na ciążę. Badania na

zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na rozmnażanie, co może być związane

z progestagenowym działaniem dienogestu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż dienogest nie wykazują działania teratogennego lub fetotoksycznego.

Karmienie piersią

Produkt Velbienne mini nie jest wskazany w czasie laktacji.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie zaobserwowano wpływu produktu leczniczego Velbienne mini na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabela poniżej przedstawia działania niepożądane produktu Velbienne mini uporządkowane według układów i narządów zgodnie z nomenklaturą MedDRA (System Organ Class MedDRA v. 8.0).

Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie danych z czterech badań klinicznych fazy III (n = 538 kobiet); ich związek z leczeniem produktem Velbienne mini uznano za co najmniej możliwy.

Ryzyko raka piersi

Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie.

Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen.

Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ (patrz punkt 4.4).

Ryzyko całkowite oszacowane na podstawie wyników największego badania randomizowanego, z grupą kontrolną przyjmującą placebo (badanie WHI) i największej metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych przedstawiono poniżej.

Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych – oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach leczenia u kobiet z BMI równym 27 (kg/m²)

Oszacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach leczenia u kobiet z BMI równym

27 (kg/m²)

Badania US WHI - dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania

Ryzyko raka błony śluzowej trzonu macicy

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

U kobiet z zachowaną macicą, które nie stosują HTZ, ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy wynosi około 5 na każde 1000 kobiet.

U kobiet z zachowaną macicą, stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej oraz dawki estrogenu, wzrost ryzyka wystąpienia raka błony śluzowej trzonu macicy w badaniach epidemiologicznych to pomiędzy 5 a 55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Włączenie progestagenu do terapii estrogenowej przez przynajmniej 12 dni cyklu może zapobiec wzrostowi ryzyka. Według badania MWS, pięcioletnie stosowanie złożonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększyło ryzyka rozwoju raka błony śluzowej trzonu macicy (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Rak jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny i lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować

1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej

Stosowanie HTZ jest związane z 1,3 – 3 krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE przy ponad 5-letnim stosowaniu HTZ

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

U pacjentek po 60-tym roku życia stosujących złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ ryzyko

wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie podwyższone (patrz punkt 4.4).

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

Stosowanie estrogenowej lub złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Podczas stosowania HTZ nie obserwuje się wzrostu ryzyka udaru krwotocznego.

Ryzyko względne nie jest uzależnione od wieku ani od czasu trwania terapii, jednak ryzyko wyjściowe jest w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

Badania WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego* w ciągu 5 lat stosowania HTZ

Inne działania niepożądane, zgłaszane w związku z leczeniem estrogenowo-progestagenowym:

• Choroby pęcherzyka żółciowego

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty,

  plamica naczyniowa.

• Przypuszczalne otępienie u kobiet powyżej 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, egzogenne estrogeny mogą powodować

wystąpienie lub nasilenie objawów obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222, Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Badania toksyczności ostrej wskazują, że nawet w przypadku przypadkowego przyjęcia wielokrotności dawki leczniczej, nie należy spodziewać się ryzyka wystąpienia ostrej toksyczności. Na skutek przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u niektórych kobiet krwawienie z odstawienia. Nie ma specyficznej odtrutki.