Oczyesa 20 mg roztwór do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Oczyesa 20 mg
Produkt leczniczy Oczyesa jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z akromegalią, u których uzyskano odpowiedź na leczenie analogami somatostatyny i którzy tolerowali taką terapię.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 20 mg oktreotydu co 4 tygodnie podawane w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego.
Pacjentów, u których zmieniane jest leczenie z oktreotydu lub lanreotydu, należy poinstruować, aby przyjęli pierwszą dawkę produktu leczniczego Oczyesa pod koniec okresu pomiędzy dawkami wcześniejszego leku, podawanymi raz na dobę lub raz w miesiącu.
W wyjątkowych okolicznościach (np. pominięcie dawki, nieprzestrzeganie leczenia itp.) produkt leczniczy Oczyesa można podać maksymalnie 1 tydzień przed zaplanowaną dawką podawaną co 4 tygodnie lub do 1 tygodnia po tym punkcie czasowym.
Należy prowadzić okresowe monitorowanie stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (ang. insulin-like growth factor-1, IGF-1) i ocenę objawów zgodnie z decyzją lekarza. Należy rozważyć przerwanie podawania produktu leczniczego Oczyesa i zmianę na inny analog somatostatyny, jeśli stężenia IGF-1 nie są utrzymywane po leczeniu z użyciem dawki 20 mg raz w miesiącu lub jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować terapii z użyciem produktu leczniczego Oczyesa.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki kolejną dawkę produktu leczniczego Oczyesa należy podać możliwie jak najszybciej.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania produktu leczniczego może być wydłużony.
W przypadku takich pacjentów zalecane jest monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Produkt leczniczy Oczyesa może być stosowany u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję (patrz
punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności oktreotydu u dzieci poniżej 18. roku życia. Dane nie są dostępne.
Sposób podawania
Podanie podskórne.
Przed rozpoczęciem leczenia z użyciem produktu leczniczego Oczyesa należy przeszkolić pacjentów
w zakresie prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć. Pełne instrukcje podawania wraz
z ilustracjami można znaleźć w instrukcji użycia na końcu ulotki dołączonej do opakowania.
Produkt leczniczy Oczyesa należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym wykonywanym w brzuch, udo lub pośladek.
Należy poinstruować pacjentów, aby zmieniali miejsce wstrzyknięcia przy każdym podaniu.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Rozrost guza nowotworowego
Ponieważ guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu (ang. growth hormone, GH) mogą się czasami rozrastać, powodując ciężkie powikłania (np. ubytki w polu widzenia), istotne znaczenie ma uważna obserwacja pacjentów. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza nowotworowego, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia.
Kobiety w wieku rozrodczym
Korzyści terapeutyczne polegające na obniżeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia IGF-1 u pacjentek z akromegalią mogą skutkować przywróceniem płodności. Pacjentki
w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o potrzebie stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6).
Czynność tarczycy
U pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy.
Czynność wątroby
W trakcie leczenia oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby. Zdarzenia związane z układem sercowo-naczyniowym
Obserwowano częste przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Konieczne może być dostosowanie dawek produktów leczniczych, takich jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane w celu utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5).
Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym
Podczas leczenia oktreotydem obserwowano przypadki kamicy żółciowej, a stosowanie tego leku może być związane z zapaleniem pęcherzyka żółciowego i poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia oktreotydu obserwowano przypadki zapalenia dróg żółciowych, będącego powikłaniem kamicy żółciowej.
Zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem leczenia oktreotydem, a następnie jego powtarzanie co 6–12 miesięcy.
Metabolizm glukozy
Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę oktreotyd może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może dojść do upośledzenia poposiłkowej tolerancji glukozy.
W niektórych przypadkach, w wyniku długoterminowego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii, co obserwowano u pacjentów leczonych oktreotydem podawanym podskórnie (patrz punkt 4.8). Zgłaszano również przypadki hipoglikemii (patrz punkt 4.8).
Podczas leczenia oktreotydem u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy typu 1 może dojść do obniżenia zapotrzebowania na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u chorych na cukrzycę typu 2 z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny podawanie oktreotydu może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.8).
Odżywianie
Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów.
U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano obniżenie stężenia witaminy B12 oraz nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Oczyesa u pacjentów, u których stwierdzono niedobór witaminy B12 w wywiadzie.
Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Oczyesa może być konieczne dostosowanie dawek produktów leczniczych obniżających częstość akcji serca, takich jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane w celu utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4).
Insulina i przeciwcukrzycowe produkty lecznicze
W czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Oczyesa może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).
Bromokryptyna
Jednoczesne podawanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa dostępność biologiczną bromokryptyny.
Cyklosporyna i cymetydyna
Stwierdzono, że wstrzyknięcia oktreotydu skutkują zmniejszeniem jelitowego wchłaniania cyklosporyny i opóźnieniem wchłaniania cymetydyny.
Terapia zastępcza z użyciem hormonów tarczycy
Oktreotyd może wpływać na czynność tarczycy (patrz punkty 4.4 i 4.5). Z tego powodu zaleca się regularne monitorowanie czynności tarczycy oraz stanu klinicznego w sytuacji równoczesnego podawania z terapią zastępczą z użyciem hormonów tarczycy, gdyż w takim przypadku może dojść do zaburzeń czynności tarczycy.
Wpływ na metabolizm innych produktów leczniczych
Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą spowalniać metabolizm związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne produkty lecznicze metabolizowane głównie przez enzym CYP3A4, które mają wąski indeks terapeutyczny (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Kobiety w wieku rozrodczym
Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o potrzebie stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w ciąży, a w około jednej trzeciej przypadków wyniki ciąży nie są znane. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie leku stanowiły chore na akromegalię. Większość kobiet była narażona na oktreotyd
w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę krótko działającego oktreotydu podawanego podskórnie lub 10–40 mg na miesiąc długo działającego oktreotydu podawanego domięśniowo. Wady wrodzone zgłoszono w przypadku około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy ze stosowaniem oktreotydu.
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Oczyesa
w okresie ciąży (patrz punkt 4.4).
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. Podczas leczenia produktem leczniczym Oczyesa nie należy karmić piersią.
Płodność
Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność ludzi. U potomstwa płci męskiej samic leczonych w okresie ciąży i laktacji stwierdzono późne zstępowanie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek wynoszących do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz
punkt 5.3).
Oktreotyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Oczyesa wystąpią u nich zawroty głowy, astenia/zmęczenie lub ból głowy (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia przewodu pokarmowego, zaburzenia układu nerwowego, zaburzenia wątroby i przewodów żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania.
Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem innych postaci oktreotydu należały biegunka, ból w jamie brzusznej, nudności, wzdęcia, ból głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy, miejscowy ból, błoto żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. obniżenie stężenia hormonu tyreotropowego [TSH], obniżenie stężenia całkowitej T4 oraz obniżenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymiotowanie, astenia i hipoglikemia.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Informacje na temat działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu i w ramach doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
Działania niepożądane (tabela 1) przedstawiono według klasyfikacji częstości występowania (najczęściej występujące wymieniono jako pierwsze) z wykorzystaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.
Tabela 1. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Częstość nieznana |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbielei polipy) | naczyniak wątroby | |||
| Zaburzenia krwii układu limfatycznego | małopłytkowośća | |||
| Zaburzenia układuimmunologicznego | anafilaksjaanadwrażliwośća | |||
| Zaburzenia endokrynologiczne | niedoczynność tarczycya zaburzenia tarczycy (np. obniżenie stężenia TSH, obniżenie stężenia całkowitej T4 oraz obniżenie stężeniawolnej T4)a | |||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hiperglikemiaa | hipoglikemiaa upośledzona tolerancja glukozyaanoreksjaa | odwodnieniea | |
| Zaburzenia układu nerwowego | ból głowya | zawroty głowya | ||
| Zaburzenia serca | bradykardiaa | tachykardiaa | ||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | dusznośća | |||
| Zaburzenia przewodu pokarmowego | ból w jamie brzuszneja zaparciaa wzdęciaanudnościa biegunkaa | rozdęcie jamy brzuszneja dyspepsjaa wymiotyabiegunka tłuszczowaaprzebarwiony kała | ||
| Zaburzenia wątrobyi przewodówżółciowych | kamicażółciowaa | zapalenie pęcherzyka żółciowegoa hiperbilirubinemiaa | zapalenie trzustkiostreaostre zapalenie wątrobya cholestatyczne zapalenie wątrobya cholestazaażółtaczkaa | |
| Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | łysieniea świądwysypkaa | pokrzywkaa | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej | ból stawów |
| Klasyfikacja układówi narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Częstość nieznana |
| Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania | reakcjew miejscu wstrzyknięciab | astenia | ||
| Badania | transaminazy podwyższonea | zwiększenie aktywności fosfatazy zasadoweja zwiększenieaktywności gamma-glutamylotransferazya |
-
Działania niepożądane i częstość występowania zostały ustalone na podstawie danych dotyczących innych produktów zawierających oktreotyd.
-
Rumień w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna, masa, świąd, stwardnienie, ból, guzek, zasiniaczenie, dyskomfort, wysypka, krwiak, obrzęk, parestezja, zapalenie skóry, krwotok, zapalenie, wynaczynienie i hipertrofia.
Opis wybranych działań niepożądanych
Działania niepożądane związane z pęcherzykiem żółciowym
Wykazano, że oktreotyd hamuje kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejsza wydzielanie żółci, co może prowadzić do nieprawidłowości dotyczących pęcherzyka żółciowego i powikłań. Wystąpienie kamieni żółciowych jest zwykle bezobjawowe. Objawowe kamienie żółciowe należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych kwasami żółciowymi lub chirurgicznie.
W badaniu ACROINNOVA 1 (badaniu 1) przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego stwierdzono u 1 pacjenta (2,1%).
W badaniu ACROINNOVA 2 (badaniu 2) kamicę żółciową stwierdzono u 6 pacjentów (4,4%), natomiast ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego u 1 pacjenta w każdym przypadku (0,7%).
Zaburzenia przewodu pokarmowego
W rzadkich przypadkach działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem jamy brzusznej, ciężkim bólem nadbrzusza, tkliwością jamy brzusznej i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego ulega zmniejszeniu w miarę upływu czasu podczas kontynuacji leczenia oktreotydem.
Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne
Po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu obserwowano przypadki nadwrażliwości i reakcji alergicznych. W sytuacji ich wystąpienia najczęściej dotyczą one skóry, a w rzadkich przypadkach — jamy ustnej i dróg oddechowych. Obserwowano izolowane przypadki wstrząsu anafilaktycznego.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała charakter przejściowy i nasilenie łagodne lub umiarkowane. Żadna z nich nie miała ciężkiego przebiegu. Najczęściej występującymi reakcjami
w miejscu wstrzyknięcia były rumień w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia i masa w miejscu wstrzyknięcia.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Chociaż może dojść do zwiększenia wydalania tłuszczu z kałem, do tej pory brak jest danych wskazujących, że długoterminowe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów żywieniowych z powodu złego wchłaniania.
Zaburzenia serca
Bradykardia to częste działanie niepożądane występujące podczas stosowania analogów somatostatyny. Podczas stosowania oktreotydu obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesna repolaryzacja, niski woltaż, przejście załamka R w S, wczesna progresja załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Nie udowodniono związku tych zmian ze stosowaniem oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca, które mogą być przyczyną takich zmian (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłoszono ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania u dorosłych oktreotydu podawanego we wstrzyknięciach. Dawki mieściły się w zakresie od 2400 do 6000 mikrogramów na dobę, podawane w infuzji ciągłej (100–250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie
(1000 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie tętnicze, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, utrata masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa.
Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących podskórnie oktreotyd w dawkach 3000–30 000 mikrogramów na dobę w dawkach podzielonych.
W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
Właściwości farmakologiczne - Oczyesa 20 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza i ich analogi, somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02
Mechanizm działania
Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny,
o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (ang. gastro-entero-pancreatic, GEP).
U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu
i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu uwalniania hormonu wzrostu i glukagonu.
U osób zdrowych wykazano, że oktreotyd hamuje:
-
uwalnianie GH stymulowane argininą oraz hipoglikemią wywołaną wysiłkiem fizycznym
i insuliną;
-
poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę;
-
uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
W przeciwieństwie do somatostatyny oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje „efektu z odbicia” w postaci hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).
Działanie farmakodynamiczne
Oktreotyd powoduje istotne obniżenie, a w wielu przypadkach normalizację stężeń IGF-1 oraz GH u pacjentów z akromegalią.
U zdrowych ochotników wykazano, że pojedyncze dawki oktreotydu podawane podskórnie hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci. W badaniach klinicznych częstość występowania kamieni żółciowych oraz błota żółciowego była znacznie zwiększona (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Podawanie oktreotydu może prowadzić do istotnego kliniczne zahamowania uwalniania TSH (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oktreotydu ustalono w dwóch badaniach fazy III, w których uczestniczyli pacjenci z akromegalią: w trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badaniu 1) oraz w trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badaniu 2). Pacjenci, którzy ukończyli badanie 1, mogli przejść do badania 2. W momencie włączenia do udziału w badaniu pacjenci w obu badaniach byli poddawani stabilnemu leczeniu standardowemu z wykorzystaniem podawanego we wstrzyknięciach długo działającego oktreotydu lub lanreotydu.
Badanie 1(HS-18-633)
Do udziału w badaniu włączano pacjentów, u których uzyskano kontrolę biochemiczną choroby
i stężenia IGF-1 nieprzekraczające górnej granicy zakresu wartości prawidłowych (GGN; wartość średnia z dwóch pomiarów, skorygowana z uwzględnieniem wieku i płci) w momencie badań przesiewowych. Pacjentów przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej oktreotyd lub placebo przez 24 tygodnie. W punkcie początkowym średni wiek pacjentów wynosił 55 lat, 56% uczestników stanowiły kobiety, a 96% chorych było rasy białej.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie, tj. pacjentów ze stężeniami IGF-1 nieprzekraczającymi górnej granicy zakresu wartości prawidłowych pod koniec randomizowanego okresu prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (wartość średnia z pomiarów w tygodniach 22. i 24.). Pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zmienili terapię na lek stosowany doraźnie, zostali uznani w analizie za osoby nieuzyskujące odpowiedzi na leczenie.
W badaniu 1 został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci statystycznie wyższej skuteczności oktreotydu w porównaniu z placebo (tabela 2). Osiągnięte zostały również najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, w tym odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie
w postaci zarówno stężenia IGF-1 nieprzekraczającego GGN, jak i stężenia GH poniżej 2,5 mikrograma/l.
Tabela 2. Pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skutecznościosoby osoby Różnica Wartość p uzyskujące uzyskujące w częstości odpowiedź odpowiedź przypadków na leczenie na leczenie odpowiedzi na oktreotydem placebo leczenie podczas (N = 48) (N = 24) stosowania oktreotydu w porównaniu z podawaniem placebo (95% CI)a Pierwszorzędowy punkt 72,2% 37,5% 34,6% 0,0018 końcowy w ocenie skuteczności (11,3–57,9) Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24. Pierwszy najważniejszy 72,2% 37,5% 34,6% 0,0018 drugorzędowy punkt końcowy (11,3–57,9) w ocenie skuteczności Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24. z uwzględnieniem chorych, u których obniżono dawkęb Drugi najważniejszy 70,0% 37,5% 32,3% 0,0035 drugorzędowy punkt końcowy (8,8–55,7) w ocenie skuteczności Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem IGF-1 na poziomie ≤1 × GGN w tygodniu 22./24. i średnim stężeniem GH wynoszącym <2,5 mikrograma/l w tygodniu 24. -
Oszacowanie metodą Mantela-Haenszela wspólnej różnicy ryzyka z uwzględnieniem wcześniejszego leczenia (długo działający oktreotyd lub lanreotyd) z 95% przedziałami ufności (CI) i wartościami p dla górnego ogona rozkładu.
-
U żadnego z pacjentów uczestniczących w badaniu nie było konieczne obniżenie dawki.
Średnie stężenia IGF-1 utrzymywały się na stałym poziomie poniżej GGN u pacjentów otrzymujących
oktreotyd i wzrosły powyżej GGN w grupie przyjmującej placebo (ryc. 1).
Rycina 1. Średnie stężenia IGF-1/1 × GGN w miarę upływu czasuoktreotyd (N = 48)
placebo (N = 24)
Średnie stężenie IGF-1/GGN
Tygodnie
W analizie ANCOVA dotyczącej zmiany stężenia IGF-1/GGN od wartości w punkcie początkowym do średniej wartości w tygodniu 22./24. średnia zmiana względem punktu początkowego obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 0,04 w grupie otrzymującej oktreotyd i 0,52 w grupie przyjmującej placebo. Średnia różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi (placebo) wyniosła −0,48 (95% CI: −0,75; −0,22). Wartość p wyniosła 0,0003.
Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie w postaci zmiany stężenia IGF-1 nie została osiągnięta u pacjentów przyjmujących oktreotyd i wyniosła 8,4 tygodnia w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.
Odsetek pacjentów, u których stężenie GH było na poziomie <1,0 mikrograma/l w tygodniu 24., oceniano w badaniu 1 jako drugorzędowy punkt końcowy. Odsetek pacjentów ze średnim stężeniem GH na poziomie <1,0 mikrograma/l w tygodniu 24. wyniósł 59,9% i 37,5% odpowiednio w grupie przyjmującej oktreotyd i w grupie otrzymującej placebo. Różnica pomiędzy grupami terapeutycznymi (placebo) wyniosła 21,3% (95% CI: −2,6%; 45,1%). Wartość p wyniosła 0,0404.
W badaniu 1 uwzględniono kilka narzędzi do analizowania rezultatów leczenia w ocenie pacjentów, w tym kwestionariusz dotyczący jakości życia w przypadku akromegalii (ang. acromegaly quality of life questionnaire, AcroQoL) i kwestionariusz dotyczący zadowolenia z leczenia (ang. treatment satisfaction questionnaire for medication, TSQM). Całkowity wynik oceny w kwestionariuszu AcroQoL i wynik oceny dotyczący wygody stosowania w kwestionariuszu TSQM uległy zwiększeniu w okresie od punktu początkowego (tj. w trakcie leczenia długo działającym oktreotydem lub lanreotydem) do tygodnia 24. w obu grupach terapeutycznych, przy wyższym wzroście w grupie otrzymującej oktreotyd w porównaniu z grupą przyjmującą placebo; różnice pomiędzy oktreotydem
a placebo nie były istotne statystycznie.
Badanie 2 (HS-19-647)
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oktreotydu w ujęciu długoterminowym oceniono w grupie 135 pacjentów z akromegalią włączonych do udziału w badaniu 2. Pięćdziesięciu czterech (54) pacjentów przeszło z Badania 1 (36 przydzielonych w drodze randomizacji do grupy otrzymującej oktreotyd i 18 — do grupy przyjmującej placebo), natomiast 81 pacjentów (zarówno z kontrolą biochemiczną choroby, jak i bez tej kontroli) zostało bezpośrednio włączonych do udziału
w badaniu 2.
W przypadku pacjentów przechodzących z badania 1, którzy otrzymywali oktreotyd, średnie wartości stężenia IGF-1 pozostały na stabilnym poziomie i nie przekraczały 1 × GGN w trakcie trwającego
52 tygodnie okresu leczenia oktreotydem. W przypadku pacjentów przechodzących z badania 1, którzy otrzymywali placebo, wartości stężenia IGF-1 uległy normalizacji po zmianie leczenia na oktreotyd w badaniu 2 (ryc. 3).
Rycina 2. Średnie stężenia IGF-1/GGN w trakcie leczenia długoterminowego u pacjentów przechodzących z wcześniejszego badaniaŚrednie stężenie IGF-1/GGN
oktreotyd placebo
w badaniu 1/ oktreotyd
oktreotyd
placebo w badaniu 1, oktreotyd w badaniu 2
Badanie 1
Badanie 2
Tygodnie
N = liczba pacjentów, w przypadku których dostępne były dane możliwe do oceny podczas określonej wizyty.
Populacyjne analizy danych dotyczących skuteczności w badaniach 1 i 2
Opracowano populacyjny model PK/PD opisujący wpływ oktreotydu na stężenia IGF-1. W modelu strukturalnym wykorzystano opartą na modelu ekspozycję na oktreotyd. Był to pośredni model odpowiedzi, w którym produkt leczniczy wpływał na stałą szybkości wytwarzania rzędu zerowego. Wpływ produktu leczniczego w postaci oktreotydu opisano jako hamującą funkcję Emax.
Podczas symulacji wpływu oktreotydu na stężenia IGF-1 z wykorzystaniem modelu wykazano podobne odpowiedzi w postaci wpływu na stężenia IGF-1 podczas stosowania produktu leczniczego Oczyesa w dawce 20 mg podawanej co 4 tygodnie do obserwowanych w sytuacji podskórnego podawania krótko działającego oktreotydu w dawce 0,25 mg trzy razy na dobę. Co więcej, zaobserwowano porównywalny wpływ na stężenia IGF-1 w miarę upływu czasu w przypadku odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami mieszczącego się w przedziale 3–5 tygodni.
-
Wchłanianie
Dostępność biologiczna oktreotydu w produkcie leczniczym Oczyesa stanowiła 92–98% dostępności biologicznej krótko działającego oktreotydu podawanego podskórnie i była od 4- do 5-krotnie wyższa niż w przypadku długo działającego oktreotydu podawanego domięśniowo, bez początkowej fazy opóźnienia.
Maksymalne stężenie oktreotydu zostało osiągnięte po około 4 godzinach od podania dawki. Następnie stężenie oktreotydu ulegało wolnemu obniżeniu przy okresie półtrwania wynoszącym 9–12 dni.
W sytuacji podawania produktu leczniczego Oczyesa we wstrzyknięciu podskórnym wykonywanym
w brzuch, udo lub pośladek uzyskano porównywalną ekspozycję.
Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte do trzeciego wstrzyknięcia produktu leczniczego Oczyesa, który był podawany co 4 tygodnie. Na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego średnie stężenie oktreotydu w stanie stacjonarnym wyniosło 3,1 ng/ml i było zbliżone do obserwowanego w przypadku krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,25 mg 3 razy na dobę (3,2 ng/ml), ale cechowało się mniejszą zmiennością dobową.
Dystrybucja
Na podstawie danych uzyskanych z wykorzystaniem krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg. Wiązanie z białkami osocza jest na poziomie 65%. Oktreotyd w nieznacznym stopniu wiąże się z krwinkami.
Eliminacja
Na podstawie danych uzyskanych z wykorzystaniem krótko działającego oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym większość peptydu jest wydalana z kałem. Około 32% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.
Klirens całkowity wynosi 160 ml/min.
Produkt leczniczy Oczyesa charakteryzuje się eliminacją oktreotydu ograniczoną szybkością wchłaniania przy pozornym okresie półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 217–279 godzin (9–12 dni).
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (mieszczącego się w zakresie 18–83 lat) na farmakokinetykę oktreotydu.
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie analizy 191 uczestników badania z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CLCR] ≥90 ml/min), 24 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 60–89 ml/min)
i 1 uczestnika z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR 30–59 ml/min) nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny na eliminację oktreotydu.
Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na całkowitą ekspozycję (AUC) na krótko działający oktreotyd podawany podskórnie.
Zaburzenia czynności wątroby
Szybkość eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.
Dane farmaceutyczne - Oczyesa 20 mg
Dioleinian glicerolu Fosfatydylocholina sojowa Etanol bezwodny
Glikol propylenowy (E1520) Kwas edetynowy Etanoloamina
Nie przechowywać w lodówce.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed tlenem i światłem.
Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 1 ml, dostarczany w postaci jednodawkowej, jałowej, gotowej do użycia strzykawki (ze szkła typu I) z korkiem tłoka (z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem), niewidoczną igłą (w rozmiarze 22 G) i wieczkiem ochronnym z osłoną igły (z gumy syntetycznej) zmontowanymi w automatycznym wstrzykiwaczu.
Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony znajduje się w zamkniętej aluminiowej torebce leczniczej. Opakowanie zawiera mały, biały cylinder, przeznaczony wyłącznie do przechowywania.
Wielkość opakowania: 1 jednodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Instrukcja użycia
Wyłącznie do jednorazowego użytku (nie wykorzystywać ponownie wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z produktem leczniczym Oczyesa).
Nie używać, jeśli wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z produktem leczniczym Oczyesa wygląda na uszkodzony.
Nie używać, jeśli opakowanie (karton i torebka lecznicza) lub jego zamknięcie jest uszkodzone. Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się widoczne cząstki lub jeśli roztwór jest mętny.
Pełna instrukcja użycia znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania. Usuwanie
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.