Rinvoq 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kinazy janusowej (JAK), kod ATC: L04AF03

Mechanizm działania

Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów:

JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału

i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.

W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1.

Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne, które przekazują sygnały za pośrednictwem szlaku JAK1, biorą udział w patologii łysienia plackowatego, chociaż pełna patofizjologia wciąż nie jest poznana. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje stan zapalny zależny od JAK, co umożliwia odrost włosów

u pacjentów z łysieniem plackowatym. Cytokiny prozapalne, które przekazują sygnały za pośrednictwem szlaku JAK1, biorą udział w patogenezie bielactwa, chociaż pełna patofizjologia tego schorzenia wciąż nie jest w pełni poznana. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib blokuje sygnalizację cytokin i chemokin zależnych od JAK (np. IFNγ, IL-15, IL-7, CXCL9, CXCL10), co przywraca prawidłową funkcję melanocytów, a tym samym umożliwia stabilizację choroby i repigmentację.

Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patologii zapalnych chorób jelit. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalnych chorób jelit.

Działanie farmakodynamiczne

Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej IL-6 oraz fosforylacji białka STAT5 indukowanej IL-7

U zdrowych ochotników podanie upadacytynibu (postać o natychmiastowym uwalnianiu) skutkowała zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi.

Maksymalne hamowanie zaobserwowano godzinę po podaniu dawki, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami.

Limfocyty

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do 36. tygodnia leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości ALC w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.

Wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP)

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń hsCRP w porównaniu do wartości wyjściowych, które utrzymywało się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia.

Badania szczepionek

Wpływ upadacytynibu na odpowiedź humoralną po podaniu adiuwantowej rekombinowanej szczepionki z glikoproteiną E przeciw półpaścowi oceniano u 93 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg. 98% pacjentów otrzymywało jednocześnie metotreksat. 49% pacjentów otrzymywało doustne kortykosteroidy na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 4-krotny wzrost stężenia miana anty-glikoproteiny E przed szczepieniem w 16. tygodniu (4 tygodnie po szczepieniu 2. dawką). Szczepienie pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało zadowalającą odpowiedzią humoralną u 79/90 (88% [95% CI: 81,0; 94,5]) pacjentów w 16. tygodniu.

Wpływ upadacytynibu na humoralną odpowiedź po podaniu inaktywowanej skoniugowanej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) oceniano

u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg (n=87) lub 30 mg (n=24). 97% pacjentów (n=108) otrzymywało jednocześnie metotreksat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 2-krotny wzrost stężenia przeciwciał od wartości początkowej do tygodnia 4. w co najmniej 6 z 12 antygenów pneumokokowych (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Wyniki w 4. tygodniu wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną

u 67,5% (95% Cl: 57,4, 77,5) i 56,5% (95% Cl: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu 15 mg raz na dobę oceniano w pięciu randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów

z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. (patrz Tabela 5). W badaniu mogli uczestniczyć pacjenci w wieku 18 lat lub starsi. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej 6 bolesnych

i 6 obrzękniętych stawów oraz rozpoznanie układowego zapalenia na podstawie zwiększenia stężenia hsCRP. Cztery badania obejmowały kontynuację leczenia do 5 lat, a jedno badanie (SELECT-COMPARE) obejmowało kontynuację leczenia do 10 lat.

Do analizy pierwotnej w każdym z tych badań włączono wszystkich uczestników poddanych randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę upadacytynibu lub placebo, a w celu oceny punktów końcowych w postaci danych kategorialnych posłużono się klasyfikacją „braku odpowiedzi na leczenie” (ang. non-responder imputation).

W badaniach III fazy, skuteczność upadacytynibu 15 mg raz na dobę była na ogół podobna do obserwowanej w przypadku stosowania upadacytynibu 30 mg raz na dobę.

Tabela 5 Podsumowanie badań klinicznych

• Upadacytynib 15 mg

• Upadacytynib 30 mg

• MTX

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 24. tygodniu

• Niska aktywność choroby (DAS28-CRP)

• ACR50

• Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)

• Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Upadacytynib 15 mg

• Upadacytynib 30 mg

• MTX

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28-CRP) w 14. tygodniu

• Remisja kliniczna (DAS28-CRP)

• ACR20

• Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Poranna sztywność

• Upadacytynib 15 mg

• Upadacytynib 30 mg

• Placebo

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28-CRP) w 12. tygodniu

• Remisja kliniczna (DAS28-CRP)

• ACR20

• Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Niska aktywność choroby (CDAI)

• Poranna sztywność

• FACIT-F

• Upadacytynib 15 mg

• Placebo

• Adalimumab 40 mg

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 12. tygodniu

• Niska aktywność choroby (DAS28-CRP)

• ACR20

• Niska aktywność choroby (DAS28-CRP) vs. adalimumab

• Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)

• Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)

• SF-36 PCS

• Niska aktywność choroby (CDAI)

• Poranna sztywność

• FACIT-F

• Upadacytynib 15 mg

• Upadacytynib 30 mg

• Placebo

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28-CRP) w 12. tygodniu

• ACR20

• Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)

• SP-36 PCS

Odpowiedź kliniczna

Remisja i niska aktywność choroby

W badaniach klinicznych istotnie większe odsetki pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągały zarówno niską aktywność choroby (DAS28-CRP ≤ 3,2), jak i remisję kliniczną (DAS28-CRP < 2,6) w porównaniu z otrzymującymi placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 6). W porównaniu ze stosowaniem adalimumabu, osiągnięto istotnie wyższe wskaźniki niskiej aktywności choroby w 12. tygodniu w badaniu SELECT-COMPARE. Ogółem, odsetki zarówno niskiej aktywności choroby, jak i remisji klinicznej były spójne w populacjach pacjentów

otrzymujących MTX lub nie. Po 3 latach, 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub adalimumabem w badaniu SELECT COMPARE oraz 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub MTX w monoterapii w badaniu SELECT-EARLY. Wśród pacjentów, którzy pozostali

w pierwotnie przydzielonym leczeniu, niska aktywność choroby i remisja kliniczna utrzymywały się przez 3 lata.

Odpowiedź ACR

We wszystkich badaniach więcej pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągnęło odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 12 tygodniach w porównaniu do otrzymujących placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 6). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu dla ACR20.

Zaobserwowano stałe i stabilne odsetki odpowiedzi (z leczeniem MTX lub bez), a odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymywały się przez 3 lata wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu.

Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało poprawą w poszczególnych komponentach ACR, w tym liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie dolegliwości bólowych i hsCRP.

Tabela 6 Odpowiedź i remisja

Odpowiedź radiologiczna

Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych - skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej w 24./26. tygodniu oraz w 48. tygodniu w badaniach SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE.

Leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większym zahamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo, gdy stosowano w skojarzeniu MTX w badaniu SELECT-COMPARE oraz w monoterapii w porównaniu z MTX w badaniu SELECT-EARLY (Tabela 7). Analizy skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby

w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg w obydwu badaniach. Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów utrzymywało się do 96. tygodnia w obu badaniach u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg (na podstawie dostępnych wyników od

327 pacjentów z badania SELECT-COMPARE i 238 pacjentów z badania SELECT-EARLY).

Tabela 7 Zmiany w badaniu radiologicznym

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia

Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało istotnie większą mierzoną za pomocą HAQ-DI poprawą w funkcjonowaniu fizycznym w porównaniu z komparatorami (patrz Tabela 8). Poprawa HAQ-DI utrzymywała się przez 3 lata

u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg na podstawie dostępnych wyników z badań SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY.

Tabela 8 Średnia zmiana w HAQ-DI^a,b od rozpoczęcia badania

W badaniach SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE leczenie

upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większą poprawą w średnim czasie odczuwania porannej sztywności stawów, w porównaniu z placebo lub MTX.

W badaniach klinicznych pacjenci leczeni upadacytynibem stwierdzali istotną poprawę w zakresie jakości życia w samoocenie przy użyciu dotyczącej funkcjonowania fizycznego składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey, SF-36) w porównaniu do placebo i MTX. Ponadto, pacjenci leczeni upadacytynibem zgłaszali znaczną poprawę zmęczenia ocenianego przy użyciu funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) w porównaniu

z placebo.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniach fazy III u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych

z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Wszyscy pacjenci mieli czynne łuszczycowe zapalenie stawów przez co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy oraz czynną lub stwierdzoną w wywiadzie łuszczycę plackowatą. W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu uzyskano odpowiedź ACR20.

SELECT-PsA 1 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 1705 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 1393 (82%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 1084 (64%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 311 (18%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę, adalimumab lub placebo. W 24. tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 1 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 5 lat.

SELECT-PsA 2 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 642 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden biologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 296 (46%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 222 (35%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 345 (54%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę lub placebo. W 24. tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 2 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 3 lat.

Odpowiedź kliniczna

W obu badaniach w 12. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ACR20 w porównaniu z placebo (Tabela 9). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 2. tygodniu dla ACR20.

Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w tym liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej oceny dokonywanej przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, oceny dolegliwości bólowych i hsCRP,

w porównaniu z placebo.

W badaniu SELECT-PsA 1 w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 w 12. tygodniu, stosowanie upadacytynibu w dawce 15 mg było równoważne stosowaniu adalimumabu; nie udało się jednak wykazać nadrzędności w stosunku do adalimumabu.

W obu badaniach w pierwszorzędowym punkcie końcowym i głównym drugorzędowym punkcie końcowym obserwowano spójne odpowiedzi zarówno w przypadku monoterapii, jak i stosowania produktu w skojarzeniu z metotreksatem.

Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym wyjściowych wartości wskaźnika BMI i hsCRP oraz liczby wcześniej stosowanych niebiologicznych leków DMARD (≤ 1 lub > 1).

Tabela 9 Odpowiedź kliniczna w badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu SELECT‑PsA 1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniono metodą radiologiczną i wyrażono jako zmianę w 24. tygodniu względem wartości wyjściowej

w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) i jej komponentów, skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych.

W 24. tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało statystycznie istotnie większym zahamowaniem postępu uszkodzeń strukturalnych stawów w porównaniu z placebo (Tabela 10).

Wyniki w skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0,5), był w 24. tygodniu wyższy w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce

15 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Tabela 10 Zmiany widoczne w badaniu radiologicznym – badanie SELECT-PsA 1

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia

W badaniu SELECT‑PsA 1 w 12. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ‑DI względem wartości wyjściowej (-0,42 [95% CI: -0,47, -0,37]) w porównaniu

z placebo (-0,14 [95% CI: -0,18 -0,09]); wartość poprawy u pacjentów leczonych adalimumabem

wyniosła -0,34 (95% CI: -0,38 -0,29). W badaniu SELECT-PsA 2 w 12. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI względem wartości wyjściowej (-0,30 [95% CI: -0,37, -0,24])

w porównaniu z placebo (-0,10 [95% CI: -0,16 -0,03]). Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 56. tygodnia w obu badaniach.

Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniono na podstawie kwestionariusza SF‑36v2. W obu badaniach w 12. tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła

statystycznie istotnie większa poprawa łącznego wyniku składowych dotyczących zdrowia fizycznego względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56. tygodnia w obu badaniach.

W obu badaniach w 12. tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT‑F względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do

56. tygodnia w obu badaniach.

W badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2 na etapie wyjściowym zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów odpowiednio u 31% i 34% pacjentów.

W 24. tygodniu u pacjentów z postacią osiową łuszczycowego zapalenia stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wystąpiła poprawa wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56. tygodnia w obu badaniach.

Spondyloartropatia osiowa Nieradiograficzna spondyloartropatia osiowa

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą

kontrolną otrzymującą placebo badaniu w grupie pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynną nieradiograficzną spondyloartropatią osiową. Badanie SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) było

52-tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym brało udział

314 pacjentów z czynną nieradiograficzną spondyloartropatią osiową, u których odpowiedź na co najmniej dwa NSAIDs była niewystarczająca lub nie tolerowali takiego leczenia lub stosowanie tych leków było przeciwwskazane. Pacjenci musieli mieć obiektywne objawy stanu zapalnego, o czym świadczyło podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) (zdefiniowane jako > górnej granicy normy) i/lub zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (RM) i brak definitywnych radiograficznych dowodów strukturalnych uszkodzeń stawów krzyżowo-biodrowych. Pacjenci mieli czynną chorobę zdefiniowaną według wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) wynoszącego ≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4 na podstawie wartości w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale, NRS) wynoszącej 0 – 10 podczas badania przesiewowego i wizyty początkowej. W punkcie wyjściowym pacjenci mieli objawy nieradiograficznej spondyloartropatii osiowej od średnio 9,1 roku i 29,1% pacjentów przyjmowało jednocześnie csDMARD. 32,9% pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź na terapię bDMARD lub jej nie tolerowało. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 52. tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14. tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40). W badaniu możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat. Spośród pacjentów, którzy zostali początkowo losowo przydzieleni do grupy otrzymującej upadacytynib, 75% (117/156) w badaniu SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) kontynuowało leczenie przez 2 lata.

Odpowiedź kliniczna

W badaniu SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo

w tygodniu 14. (Tabela 11). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano we wszystkich punktach czasowych od tygodnia 2. do tygodnia 14.

W 14. tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo.

Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano we wszystkich podgrupach, w tym podgrupach płci, wyjściowej wartości wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów nieradiograficznej spondyloartropatii osiowej, wyjściowych wartości hsCRP, zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych w badaniu rezonansu magnetycznego oraz wcześniejszego stosowania leków bDMARDs.

Tabela 11 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Skuteczność utrzymywała się przez 2 lata, co oceniono na podstawie punktów końcowych przedstawionych w Tabeli 11.

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia

W 14. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika BASFI względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo.

Pacjenci leczeni upadacytynibem w dawce 15 mg wykazali w tygodniu 14. znaczną poprawę pod względem łącznego wyniku oceny bólu pleców oraz nocnego bólu pleców w porównaniu z placebo.

Pacjenci leczeni upadacytynibem w dawce 15 mg wykazali w tygodniu 14. znaczną poprawę pod względem jakości życia związanej ze zdrowiem oraz ogólnej jakości życia mierzonych odpowiednio za pomocą wskaźników zdrowia ASQoL oraz ASAS w porównaniu z placebo.

Poprawa wskaźnika BASFI, całkowitego i nocnego bólu pleców, wskaźników zdrowia ASQoL oraz ASAS utrzymywała się przez 2 lata.

Obiektywny pomiar stanu zapalnego

Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) dla stawów krzyżowo-biodrowych względem wartości wyjściowej. W 14. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie stawów krzyżowo-biodrowych w porównaniu z placebo. Poprawa stanu zapalnego oceniana metodą rezonansu magnetycznego utrzymywała się przez 2 lata.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (radiograficzna spondyloartropatia osiowa, ang. axial spondyloarthritis, AS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby

z grupą kontrolną otrzymującą placebo badań u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa na podstawie wskaźnika BASDAI wynoszącego

≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4. W obu badaniach możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat.

SELECT‑AXIS 1 było 14‑tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonym u 187 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na co najmniej dwa NSAIDs była niewystarczająca, stosowanie tych leków było przeciwwskazane lub którzy nie tolerowali takiego leczenia i nie przyjmowali wcześniej biologicznych leków DMARD. Na etapie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 14,4 roku, a około 16% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14. tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14. tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).

SELECT‑AXIS 2 (AS) było 14‑tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo prowadzonym u 420 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy wcześniej otrzymywali leki bDMARD (u 77,4% wystąpił brak skuteczności do inhibitorów TNF lub inhibitora interleukiny 17 (IL-17i); 30,2% miało nietolerancję; 12,9% otrzymywało wcześniej dwa leki bDMARD, ale nie wykazywało braku skuteczności). W punkcie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 12,8 roku, a około 31% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib

w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14. tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14. tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).

Spośród pacjentów, którzy zostali początkowo przydzieleni losowo do grupy otrzymującej upadacytynib, 72% (67/93) w badaniu SELECT-AXIS 1 i 77% (163/211) w badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) kontynuowało leczenie przez 2 lata.

Odpowiedź kliniczna

W obu badaniach w 14. tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem

w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo (Tabela 12). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano od 2. tygodnia w badaniu SELECT-AXIS 1 i od

4. tygodnia w badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) w przypadku ASAS40.

W 14. tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo.

Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym podgrupach płci, wyjściowej wartości wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, wyjściowych wartości hsCRP oraz wcześniejszego stosowania leków bDMARD.

Tabela 12 Odpowiedź kliniczna

W obu badaniach skuteczność utrzymywała się przez 2 lata według oceny za pomocą punktów końcowych przedstawionych w Tabeli 12.

Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i rezultaty związane ze zdrowiem

W obu badaniach w 14. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny zmiany wskaźnika funkcjonalnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawa pod względem BASFI utrzymywała się przez 2 lata.

W badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg

w tygodniu 14. wykazano znaczną poprawę w zakresie łącznego wyniku oceny bólu pleców oraz nocnego bólu pleców w porównaniu z placebo. Poprawa w zakresie całkowitego bólu pleców

i nocnego bólu pleców utrzymywała się przez 2 lata.

W badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg

w tygodniu 14 wykazano znaczną poprawę pod względem jakości życia związanej ze zdrowiem oraz ogólnej jakości życia mierzonych odpowiednio za pomocą wskaźników zdrowia ASQoL oraz ASAS w porównaniu z placebo. Poprawa wskaźników zdrowia ASQoL oraz ASAS utrzymywała się przez 2 lata.

Zapalenie przyczepów ścięgnistych

W badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) u pacjentów z wcześniej istniejącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (n=310), leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg w tygodniu 14. wykazano znaczną poprawę stanu zapalenia przyczepów ścięgnistych, mierzoną jako zmiana w skali Maastricht zapalenia przyczepów ścięgnistych w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score, MASES) względem wartości wyjściowej w porównaniu

z placebo. Poprawa w zakresie zapalenia przyczepów ścięgnistych utrzymywała się przez 2 lata.

Ruchomość kręgosłupa

W badaniu SELECT-AXIS 2 (AS) u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg

w tygodniu 14. wykazano znaczną poprawę pod względem ruchomości kręgosłupa, mierzonej za pomocą wskaźnika metrologicznego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index, BASMI) w porównaniu z placebo. Poprawa BASMI utrzymywała się przez 2 lata.

Obiektywny pomiar stanu zapalnego

Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC dla kręgosłupa względem wartości wyjściowej. W obu badaniach w 14. tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie kręgosłupa w porównaniu z placebo. Poprawa stanu zapalnego oceniana za pomocą rezonansu magnetycznego utrzymywała się przez 2 lata.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano

w badaniu SELECT-GCA — randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo wśród pacjentów w wieku co najmniej 50 lat z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic. SELECT-GCA (Okres 1.) to trwające 52 tygodnie badanie, w którym 428 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1:1 i podawano im raz na dobę upadacytynib w dawce 15 mg, upadacytynib w dawce 7,5 mg lub placebo. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie podstawowe kortykosteroidami (prednizon lub prednizolon). W grupach otrzymujących upadacytynib stosowano ustalony wcześniej schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów w celu uzyskania dawki 0 mg po 26 tygodniach;

w grupie leczonej placebo stosowano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów celem osiągnięcia dawki 0 mg po 52 tygodniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów uzyskujących trwałą remisję w tygodniu 52. definiowaną jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic od tygodnia 12. do 52 włącznie oraz stosowanie się do określonego w protokole schematu zmniejszania dawki

kortykosteroidów. Pacjenci, którzy przedwcześnie przerwali leczenie objęte badaniem (upadacytynib lub placebo) lub nie dokonali oceny, zostali sklasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Badanie obejmowało trwające 52 tygodnie badanie kontynuacyjne z zastosowaniem metody ślepej próby (Okres 2.) i trwało łącznie maksymalnie 2 lata.

Odpowiedź kliniczna

Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg z trwającym 26 tygodni schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów okazało się nadrzędne, jeśli chodzi o uzyskanie utrzymującej się remisji bez stosowania kortykosteroidów w tygodniu 52. w porównaniu ze stosowaniem placebo i trwającym 52 tygodnie schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów (Tabela 13). Wyniki dla każdej składowej utrzymującej się remisji oraz utrzymującej się całkowitej remisji w tygodniu 52. były zgodne z tymi dla złożonych punktów końcowych. W przypadku utrzymującej się remisji

w 52. tygodniu (pierwszorzędowy punkt końcowy) podobny odsetek pacjentów w każdym ramieniu sklasyfikowano jako nieodpowiadających na leczenie z powodu przedwczesnego przerwania leczenia objętego badaniem (placebo: 19,6%; upadacytynib 15 mg: 20,1%) lub z powodu braku oceny (placebo: 0,9%; upadacytynib 15 mg: 0,5%).

Efekty leczenia w podgrupach (płeć, wiek, rasa, wcześniejsze stosowanie inhibitora interleukiny-6, pierwsze wystąpienie lub nawrót olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, wyjściowa dawka kortykosteroidów oraz olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic z towarzyszącą polimialgią reumatyczną lub bez niej) były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji badania.

U znacząco mniejszego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg

z jednoczesnym schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów przez 26 tygodni wystąpiło do tygodnia 52. włącznie co najmniej jedno zaostrzenie olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo z jednoczesnym schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów przez 52 tygodnie. Ponadto ryzyko zaostrzenia w grupie upadacytynibu było

znacząco mniejsze w porównaniu z grupą placebo, jak wynika z pomiaru czasu do pierwszego zaostrzenia prowadzonego do tygodnia 52. włącznie (Tabela 13).

Tabela 13 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-GCA (Okres 1.)

Skumulowana dawka kortykosteroidów

Spośród pacjentów, którzy ukończyli 52 tygodnie obserwacji, skumulowana ekspozycja na kortykosteroidy w tygodniu 52. była istotnie niższa u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg, u których przez 26 tygodni stosowano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów

w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u których przez 52 tygodnie stosowano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów (odpowiednio mediana wynosiła 1 615 mg w porównaniu

z 2 882 mg). Na porównanie skumulowanej dawki kortykosteroidów pomiędzy grupą otrzymującą upadacytynib a grupą otrzymującą placebo wpływają różne wcześniej określone schematy zmniejszania dawki kortykosteroidów w grupie otrzymującej upadacytynib w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Rezultaty związane ze zdrowiem

Zmęczenie oceniano z użyciem skali oceny zmęczenia FACIT-Fatigue. U pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg, u których przez 26 tygodni stosowano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów, stwierdzono znacząco większą poprawę w stosunku do punktu początkowego

w porównaniu z placebo oraz schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów przez 52 tygodnie pod względem wyniku w skali FACIT-Fatigue w tygodniu 52. (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76).

Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano z użyciem kwestionariusza SF-36. U pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg, u których przez 26 tygodni stosowano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów, stwierdzono znacząco większą poprawę w stosunku do punktu początkowego w porównaniu z placebo oraz schematem zmniejszania dawki kortykosteroidów przez 52 tygodnie pod względem łącznego wyniku dla komponentu dotyczącego zdrowia fizycznego kwestionariusza SF-36 w tygodniu 52. (3,75; 95% CI: 1,39; 6,11).

Utrzymanie odpowiedzi

Ogółem 223 pacjentów wzięło udział w okresie badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą ślepej próby (Okres 2.) badania SELECT-GCA. Pacjenci pierwotnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg w Okresie 1., którzy osiągnęli trwałą remisję (zdefiniowaną jako brak objawów przedmiotowych i podmiotowych olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic oraz brak kortykosteroidów) przez co najmniej 24 tygodnie poprzedzające 52. tydzień, zostali ponownie przydzieleni losowo do grupy kontynuującej leczenie upadacytynibem w dawce

15 mg (N = 68) lub placebo (N = 35).

Spośród pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w 52. tygodniu, 71,7% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy kontynuującej leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg utrzymało remisję bez kortykosteroidów do 104. tygodnia, w porównaniu z 31,4% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo.

Spośród pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy placebo, u 59,5% wystąpiło zaostrzenie olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic, w porównaniu z 7,4% pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy kontynuującej leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg. Mediana czasu do zaostrzenia choroby wyniosła 113 dni u pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy placebo i przekroczyła 365 dni (mediana nieosiągnięta) u pacjentów ponownie przydzielonych losowo do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg.

Atopowe zapalenie skóry

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) z udziałem łącznie

2 782 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych). Upadacytynib oceniano u 542 (344 w analizie pierwotnej) młodych i 2240 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie jest wystarczająco kontrolowane lekami do podawania miejscowego. Na początku leczenia u pacjentów musiały zostać spełnione wszystkie następujące warunki: wynik globalnej oceny badacza (ang. Investigator's Global Assessment, vIGA‑AD) ≥ 3

w ogólnej ocenie AZS (rumień, stwardnienie/grudkowacenie i sączenie/strupy) w skali wzrastającego nasilenia od 0 do 4, wskaźnik oceny rozległości i nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 (wynik złożony oceniający rozległość i nasilenie rumienia, obrzęku/grudkowacenia, zadrapań i liszajowacenia w 4 różnych miejscach na ciele), minimalne zajęcie powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% i średnia tygodniowa wartość w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale, NRS) nasilenia świądu ≥ 4.

We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawkach 15 mg, 30 mg lub odpowiednie placebo przez 16 tygodni. W badaniu AD UP pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy do stosowania miejscowego (ang. topical corticosteroids, TCS). Po zakończeniu okresu podwójnie ślepej próby pacjenci pierwotnie zrandomizowani do upadacytynibu mieli kontynuować otrzymywanie tej samej dawki do tygodnia 260. Pacjenci z grupy placebo byli ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg lub

30 mg do tygodnia 260.

Charakterystyka wyjściowa

W badaniach z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i 2) u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,3, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,3. W badaniu z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) u 47,1% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane),

a u 52,9% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,7, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,2.

Odpowiedź kliniczna

Badania z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2) i badanie z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP)

U znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg uzyskano wynik w skali vIGA-AD wynoszący 0 lub 1, EASI 75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w skali NRS nasilenia świądu w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Uzyskano również szybką poprawę w zakresie ustępowania zmian skórnych i świądu (patrz Tabela 14).

Na rycinie 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 oraz średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS nasilenia świądu, odpowiednio do 16. tygodnia dla badań MEASURE UP 1 i 2.

Tabela 14 Wyniki skuteczności upadacytynibu

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 i średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu w badaniach MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2

Odsetek pacjentów z odpowiedzią EASI 75 Średnia zmiana procentowa w stosunku do

wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu

Wskaźnik odpowiedzi (%) i 95% Cl

Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej (%) i 95% CI

Tygodnie Tygodnie

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg raz na dobę RINVOQ 15 mg raz na dobę

RINVOQ 30 mg raz na dobę RINVOQ 30 mg raz na dobę

*: wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebności

**: wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001

Efekty leczenia w podgrupach (masa ciała, wiek, płeć, rasa i wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi) były zgodne z wynikami w całej badanej populacji.

Wyniki w 16. tygodniu utrzymywały się do 52. tygodnia u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg.

Jakość życia / wyniki zgłaszane przez pacjentów

Tabela 15 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 16. tygodniu

Łysienie plackowate

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w dwóch identycznych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III: AA-1 (UP-AA-1) i AA-2 (UP-AA-2), obejmujących łącznie 1399 pacjentów w wieku od 12 do 64 lat (1281 dorosłych pacjentów

i 118 nastolatków) z utratą co najmniej 50% włosów na głowie (ciężkie łysienie plackowate) mierzoną za pomocą narzędzia oceny stopnia nasilenia łysienia plackowatego (ang. Severity of Alopecia Tool, SALT), w tym pacjentów z łysieniem całkowitym i łysieniem uogólnionym. Terapie współistniejące stosowane w leczeniu łysienia plackowatego nie były dozwolone.

W obu badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawce 15 mg, 30 mg lub odpowiadające mu placebo przez 24 tygodnie. Pacjenci pierwotnie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkę 15 mg lub 30 mg kontynuowali leczenie tą samą dawką do 52. tygodnia. Pacjenci pierwotnie przydzieleni losowo do grupy placebo, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej (wynik SALT ≤ 20) w 24. tygodniu, zostali ponownie przydzieleni losowo do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg; pacjenci pierwotnie przydzieleni losowo do grupy placebo, u których uzyskano wynik SALT ≤ 20 w 24. tygodniu, kontynuowali leczenie placebo do

52. tygodnia. W 40. tygodniu pacjenci, u których nie uzyskano co najmniej 30% poprawy w wyniku SALT, zostali przydzieleni do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 30 mg w badaniu otwartym.

Po zakończeniu tych 52-tygodniowych badań pacjenci mogli kontynuować leczenie

w długoterminowym badaniu przedłużonym, w którym optymalizacja dawkowania była badana do 160 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było uzyskanie co najmniej 80% pokrycia włosów na skórze głowy (wynik SALT ≤ 20) w 24. tygodniu.

Do kluczowych drugorzędnych punktów końcowych kontrolowanych wielokrotnością należały: uzyskanie co najmniej 90% pokrycia włosów na skórze głowy (wynik SALT ≤ 10), osiągnięcie całkowitego odrostu włosów na skórze głowy (wynik SALT równy 0), znacząca poprawa

w pomiarach wypadania brwi i rzęs oraz wyniki w domenie emocjonalnej i funkcjonalnej kwestionariusza Skindex-16 AA w 24. tygodniu.

Charakterystyka wyjściowa

We wszystkich badaniach średni wiek wynosił 36 lat, 59% pacjentów było płci żeńskiej, 62% było rasy białej, 30% było rasy azjatyckiej i 6% było rasy czarnej. Średni wyjściowy wynik SALT wynosił 84 (84% utraty włosów na skórze głowy), a 51% pacjentów miało co najmniej 95% utraty włosów na skórze głowy. Na początku badania 66% pacjentów miało albo znaczne przerzedzenie albo nierównomierne rozmieszczenie, albo całkowitą utratę włosów na brwiach, a podobnie 55% miało albo znaczne przerzedzenie, albo nierównomierne odstępy, albo całkowitą utratę włosów na rzęsach, mierzone w skali oceny wyników klinicznych opartych na raporcie sporządzonym przez pracownika służby zdrowia po obserwacji stanu zdrowia pacjenta (ang. Clinician Reported Outcome, ClinRO) dla wyników brwi i rzęs wynoszących 2 lub 3. Średni czas trwania łysienia plackowatego

(ang. alopecia areata, AA) od diagnozy i średni czas trwania obecnego epizodu wypadania włosów wynosiły odpowiednio 10 i 3 lata. Kwalifikujący się pacjenci nie mieli spontanicznego odrostu włosów na skórze głowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a obecny epizod łysienia plackowatego trwał krócej niż 8 lat. Około 84% pacjentów otrzymało co najmniej jedno leczenie AA przed przystąpieniem do badań, a 64% co najmniej jeden lek ogólnoustrojowy.

Odpowiedź kliniczna

W grupach AA-1 i AA-2 istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg osiągnął wynik SALT ≤ 20 w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. Wyniki pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych kontrolowanych wielokrotnością przedstawiono w Tabelach 16 i 17. Statystycznie istotne różnice w wyniku

SALT ≤ 20 zaobserwowano już w 8.tygodniu leczenia upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg w porównaniu z placebo (Rycina 2).

Poprawę odrostu brwi, rzęs i brody (Tabela 16) zaobserwowano w 24. tygodniu u pacjentów ze znaczną utratą włosów na twarzy na początku badania.

Tabela 16 Wyniki badań skuteczności upadacytynibu

Rycina 2. Wynik SALT ≤ 20 odpowiedź do 24. tygodnia

Efekty leczenia w podgrupach (płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, czas trwania bieżącego epizodu, ciężkość choroby i wcześniejsze leczenie farmakologiczne) w obu badaniach były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej populacji badanej. Efekty leczenia w 24. tygodniu u młodzieży

w wieku od 12 do poniżej 18 lat były zgodne z wynikami uzyskanymi w całej badanej populacji.

Wyniki w 24. tygodniu utrzymywały się lub poprawiały u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg po 24. tygodniu.

Tabela 17 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 24. tygodniu

Bielactwo

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch powtórzonych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo,

wieloośrodkowych badaniach III fazy (VITI-UP-1 i VITI-UP-2) z udziałem łącznie 614 pacjentów

w wieku 12 lat i starszych (561 dorosłych i 53 nastolatków) z bielactwem z wyjściowym wskaźnikiem oceny obszaru bielactwa twarzy (ang. Facial Vitiligo Area Scoring Index, F-VASI) ≥ 0,5

i wyjściowym wskaźnikiem oceny powierzchni bielactwa całkowitego (ang. Total Vitiligo Area Scoring Index, T-VASI) ≥ 5.

W obu badaniach początkowy zakres zaawansowania choroby wahał się od F-VASI 0,5 do 3,

a T-VASI od 5 do 57,5. Średni wiek wynosił 44,5 roku (8,6% pacjentów miało od 12 do 17 lat, a 9,0% było w wieku 65 lat lub starszych), 50,0% pacjentów stanowiły kobiety, 79,1% było rasy białej, 3,8% rasy czarnej, a 16,0% rasy azjatyckiej. Typy skóry według Fitzpatricka obejmowały I (2,9%),

1. (25,9%), III (39,3%), IV (24,6%), V (5,9%) lub VI (1,5%). Aktywnie postępujące bielactwo (zdefiniowane jako nowe lub rozszerzające się zmiany w ciągu 6 miesięcy przed badaniem wyjściowym lub co najmniej 1 zmiana o konfetti-podobnej depigmentacji, wzorze trichromicznym

   i/lub zjawisku Koebnera typu 2B) występowało u 62,2% pacjentów. Średni czas od rozpoznania bielactwa wynosił 16,2 roku przed włączeniem pacjentów do badań.

   W obu badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. Oba badania obejmowały 48-tygodniowy okres leczenia z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby (Okres A) oraz 112-tygodniowy okres przedłużenia badania metodą otwartej próby (Okres B).

   Odpowiedź kliniczna

   Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były osiągnięcie ≥ 75% repigmentacji bielactwa twarzy (F-VASI 75) i ≥ 50% repigmentacji bielactwa całego ciała (T-VASI 50)

   w porównaniu z wartością wyjściową w 48. tygodniu. Kluczowe, kontrolowane wielokrotnością, drugorzędowe punkty końcowe oceniały różne progi repigmentacji w oparciu o T-VASI i F-VASI oraz stabilizację rozległości choroby, zdefiniowaną jako brak wzrostu w T-VASI w porównaniu

   z wartością wyjściową zarówno w 8., jak i 12. tygodniu u pacjentów z aktywnie postępującym bielactwem naczyniowym w punkcie wyjściowym.

   W badaniach VITI-UP-1 i VITI-UP-2, istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg osiągnął F-VASI 75 i T-VASI 50 w 48. tygodniu w porównaniu z placebo

   (Tabela 18). W badaniach VITI-UP-1 i VITI-UP-2 statystycznie istotne różnice w porównaniu z placebo zaobserwowano już w 24. tygodniu w zakresie osiągnięcia F-VASI 75 (Rycina 3).

   U znacznie większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskano całkowitą lub prawie całkowitą repigmentację twarzy, ocenianą na podstawie F-VASI 90,

   w porównaniu z placebo w 48. tygodniu (Tabela 18).

   W badaniach VITI-UP-1 i VITI-UP-2 efekty leczenia w podgrupach (wiek, masa ciała, płeć, rasa, typ skóry Fitzpatricka, wyjściowy stopień zaawansowania choroby, wyjściowa aktywność choroby, czas trwania choroby i wcześniejsze leczenie) były zasadniczo zgodne z wynikami ogólnymi. Efekty leczenia w 48. tygodniu u nastolatków w wieku od 12 do 17 lat były zgodne z wynikami obserwowanymi w całej populacji badania.

   U pacjentów z aktywnie postępującą chorobą na początku badania, stabilizację choroby oceniano na podstawie T-VASI. Zarówno w badaniu VITI-UP-1, jak i VITI-UP-2, u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg w porównaniu z placebo nie zaobserwowano zwiększenia stopnia zaawansowania choroby na podstawie osiągnięcia braku zwiększenia w stosunku do wartości początkowej w skali T-VASI zarówno w 8., jak i 12. tygodniu (Tabela 18).

   Wyniki zgłaszane przez pacjentów

   Znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg osiągnął istotną poprawę w skali ogólnego wrażenia pacjenta o zmianie w bielactwie (ang. Patient’s Global Impression of Change Vitiligo, PaGIC-V, „znacznie lepiej”) oraz w skali zauważalności bielactwa (ang. Vitiligo Noticeability Scale, VNS, „znacznie mniej zauważalnie” lub „już niezauważalnie”).

   Tabela 18 Wyniki skuteczności u pacjentów z niesegmentalnym bielactwem (VITI-UP-1 i VITI-UP-2)

   	VITI-UP-1			VITI-UP-2
   Grupa leczenia	PBO N=102	UPA15 mg N=206	Różnicaleczenia (95% CI)	PBO N=101	UPA15 mg N=205	Różnicaleczenia (95% CI)
   Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy w 48. tygodniu
   F-VASI 75	6%	25%e	19%(12, 26)	7%	23%e	17%(9, 24)
   T-VASI 50	6%	19%e	13%	6%	21%e	15%

   			(6, 20)			(7, 22)
   Punkty końcowe w 48. tygodniu
   F-VASI 50	13%	48%e	34%(25, 43)	13%	43%e	30%(21, 39)
   F-VASI 90	2%	16% e	13%(8, 18)	3%	12%f	9%(4, 15)
   Zmiana procentowa od wartości wyjściowej w T-VASI, LSM (SE)	-9,1(4,67)	-28,6 (4,03)e	-19,4(-27,6, -11,2)	-12,5(4,23)	-33,0 (3,20)e	-20,4(-28,7, -12,1)
   Wynik 1a w skali ogólnego wrażenia lekarza na temat zmiany bielactwa (PhGIC-V)	6%	20%e	13%(6, 19)	1%	17%e	15%(10, 21)
   Wczesne punkty końcowe
   F-VASI 75 w 24. tygodniu	2%	15%e	13%(8, 18)	1%	11%e	11%(6, 15)
   Zmiana procentowa od wartości wyjściowej w F-VASIw 24. tygodniu, LSM (SE)	-13,0(5,09)	-42,4 (4,42)e	-29,4(-38,1, -20,8)	-1,7(4,46)	-27,9 (3,48)e	-26,2(-34,4, -18,0)
   Osiągnięcie braku wzrostu w stosunku do wartościwyjściowej w T-VASI zarówno w 8., jak i 12. tygodniub	N=63 60%	N=141 76%g	16%(2, 30)	N=59 61%	N=119 76%	15%(1, 29)
   Wyniki zgłaszane przez pacjentów w 48. tygodniu
   Wynik PaGIC-V 1c	4%	16%e	11%(5, 17)	1%	18%e	17%(11, 22)
   Wynik VNS 4 lub 5d	2%	13%e	11%(5, 16)	1%	15%e	14%(9, 19)
   F-VASI 50/75/90 oznacza repigmentację ≥ 50%, ≥ 75%, lub ≥ 90% bielactwa twarzy w stosunku do wartości wyjściowej.T-VASI 50 oznacza repigmentację ≥ 50% bielactwa całego ciała w stosunku do wartości wyjściowej. LSM (ang. Least Squares Mean) = średnia najmniejszych kwadratów; SE (ang. Standard Error) = błąd standardowya PhGIC-V to kwestionariusz jednopytaniowy, w którym badacz ocenia ogólną zmianę bielactwa pacjenta, porównując jego aktualne nasilenie z nasileniem bielactwa od momentu rozpoczęcia leczenia w badaniu. Zakres odpowiedzi wynosi od 1 = „Znacznie lepiej” do 5 = „Znacznie gorzej”.b Wśród pacjentów z aktywnie postępującym bielactwem na początku badania.c PaGIC-V to kwestionariusz jednopytaniowy, w którym pacjenci są proszeni o ocenę ogólnej zmianyw przebiegu bielactwa poprzez porównanie jego obecnego nasilenia z nasileniem bielactwa od momentu rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Zakres odpowiedzi wynosi od 1 = „Znacznie lepiej” do5 = „Znacznie gorzej”.d VNS to kwestionariusz jednopytaniowy, który ocenia widoczność zmian bielactwa z perspektywy pacjenta po terapii. Punktacja jest oceniana w 5-stopniowej skali: 1 = bardziej zauważalne; 2 = tak samo zauważalne; 3 = nieco mniej zauważalne; 4 = znacznie mniej zauważalne; 5 = całkowicie niezauważalne. Wynik 4 lub5 oznacza sukces leczenia.e kontrolowane na wielokrotność p < 0,001 upadacytynib vs. placebof kontrolowane na wielokrotność p < 0,01 upadacytynib vs. placebog kontrolowane na wielokrotność p < 0,05 upadacytynib vs. placebo

   Rycina 3 przedstawia odsetek pacjentów, którzy osiągnęli F-VASI 75 i T-VASI 50 do 48. tygodnia.

   Rycina 3. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli F-VASI 75 i T-VASI 50 do 48. tygodnia w badaniach VITI-UP-1 i VITI-UP-2 w połączeniu

   Odsetek odpowiedzi (%) Odsetek odpowiedzi (%)

   F-VASI 75 T-VASI 50

   Tygodnie Tygodnie

   Placebo RINVOQ 15 mg raz na dobę

   + wartość p ≤ 0,05 vs. placebo

   ++ wartość p ≤ 0,01 vs. placebo

   +++ wartość p ≤ 0,001 vs. placebo

   *** wynik istotny statystycznie vs. placebo o wartości p ≤ 0,001

   Rycina 4 przedstawia procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych w F-VASI i T-VASI do 48. tygodnia.

   Rycina 4. Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych w F-VASI i T-VASI do

   48. tygodnia w połączonych badaniach VITI-UP-1 i VITI-UP-2

   Zmiana procentowa od wartości wyjściowej w F-VASI

   Zmiana procentowa od wartości wyjściowej w T-VASI

   Zmiana procentowa od wartości wyjściowej (%) Zmiana procentowa od wartości wyjściowej (%) Tygodnie Tygodnie

   Placebo RINVOQ 15 mg raz na dobę

   ++ wartość p ≤ 0,01 vs. placebo

   +++ wartość p ≤ 0.001 vs. placebo

   *** wynik istotny statystycznie vs. placebo o wartości p ≤ 0,001

   Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa powtórzone badania leczenia indukcyjnego UC-1 (U-ACHIEVE Induction) oraz UC-2

   (U-ACCOMPLISH) i badanie leczenia podtrzymującego UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Ponadto bezpieczeństwo stosowania i skuteczność upadacytynibu oceniano w długoterminowym badaniu przedłużonym UC-4 (U-ACTIVATE).

   Ciężkość choroby opierała się na zaadaptowanej skali Mayo (aMS, system punktacji Mayo

   z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości

   oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii

   (ang. endoscopy subscore, ES).

   Badania leczenia indukcyjnego (UC-1 oraz UC-2)

   W badaniach UC-1 i UC-2 988 pacjentów (odpowiednio 473 i 515 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 8 tygodni oraz uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy włączeni pacjenci mieli czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowane jako wartość aMS od 5 do 9 z wartością ES równą 2 lub 3, i wykazywali wcześniejsze niepowodzenie leczenia, w tym niewystarczającą odpowiedź, brak odpowiedzi na leczenie lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie konwencjonalne i/lub biologiczne. Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej 1 leczenia biologicznego (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 52% (246/473) i 51% (262/515) pacjentów.

   Wcześniejsze niepowodzenie leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 48% (227/473) i 49% (253/515) pacjentów.

   W punkcie wyjściowym w badaniach UC-1 i UC-2 odpowiednio 39% oraz 37% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 1,1% i 0,6% pacjentów otrzymywało metotreksat oraz 68% i 69% pacjentów otrzymywało aminosalicylany. W badaniach tych nie było dozwolone jednoczesne stosowanie tiopuryny. Ciężkość choroby pacjenta była umiarkowana (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61% i 60% pacjentów oraz ciężka (aMS > 7) u 39% i 40% pacjentów.

   Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna według aMS w tygodniu 8. Tabela 19 przedstawia pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym odpowiedź kliniczną, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.

   Tabela 19 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 8. w badaniach leczenia indukcyjnego UC-1 i UC-2

   	UC-1(U-ACHIEVE)			UC-2(U-ACCOMPLISH)
   Punkt końcowy	PBO N=154	UPA45 mg N=319	Różnica leczenia(95% CI)	PBO N=174	UPA45 mg N=341	Różnica leczenia(95% CI)
   Remisja klinicznaa	4,8%	26,1%	21,6%* (15,8;27,4)	4,1%	33,5%	29,0%* (23,2;34,7)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	0,4%	17,9%	17,5%	2,4%	29,6%	27,1%
   Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	9,2%	35,2%	26,0%	5,9%	37,5%	31,6%
   Odpowiedź klinicznab	27,3%	72,6%	46,3%* (38,4;54,2)	25,4%	74,5%	49,4%* (41,7;57,1)

   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	12,8%	64,4%	51,6%	19,3%	69,4%	50,1%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	42,1%	81,8%	39,7%	31,8%	79,8%	48,0%
   Gojenie śluzówkic	7,4%	36,3%	29,3%* (22,6;35,9)	8,3%	44,0%	35,1%* (28,6;41,6)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	1,7%	27,0%	25,3%	4,8%	37,1%	32,3%
   Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	13,2%	46,8%	33,6%	12,0%	51,2%	39,2%
   Gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowymd	6,6%	30,1%	23,7%* (17,5;30,0)	5,9%	36,7%	30,1%* (24,1;36,2)
   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	1,4%	22,7%	21,3%	4,6%	30,7%	26,1%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	11,8%	38,2%	26,4%	7,2%	42,9%	35,7%
   Głębokie gojenie śluzówkie	1,3%	10,7%	9,7%* (5,7; 13,7)	1,7%	13,5%	11,3%* (7,2; 15,3)
   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	0	6,5%	6,5%	1,1%	9,2%	8,1%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	2,6%	15,4%	12,8%	2,4%	17,9%	15,5%
   Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawieniaz odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 i UC-2 to odpowiednio 78 oraz 89 w grupie otrzymującej placebo i 168 oraz 173 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg; liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 oraz UC-2 to odpowiednio 76 i 85 w grupie otrzymującej placebo oraz 151 i 168 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg.*p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Według aMS: zmniejszenie o ≥ 2 punkty oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS ≥ 1 od wartości wyjściowej lub bezwzględna wartość RBS ≤ 1.c ES ≤ 1 bez kruchościd ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej)e ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawneji brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej)

   Aktywność i objawy choroby

   Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score, paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako zmniejszenie o ≥ 1 punkt oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS o ≥ 1 lub wartość bezwzględna RBS ≤ 1. Istotna statystycznie poprawa parametrów według paMS w porównaniu z placebo była obserwowana już w tygodniu 2. (UC-1: 60,1% vs. 27,3% i UC-2: 63,3% vs. 25,9%).

   Przedłużone leczenie indukcyjne

   Łącznie 125 pacjentów w badaniach UC-1 i UC-2, którzy nie osiągnęli odpowiedzi klinicznej po

   8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę zostało objętych 8-tygodniowym okresem przedłużonego leczenia indukcyjnego w ramach próby otwartej. Po leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę przez dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni) 48,3% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na

   16-tygodniowe leczenie upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę, u odpowiednio 35,7% i 66,7% pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna zgodnie z aMS oraz 19,0% i 33,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną zgodnie z aMS w tygodniu 52. leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg raz na dobę.

   Badanie leczenia podtrzymującego (UC-3)

   Analiza skuteczności badania UC-3 była oceniana u 451 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS w ciągu 8-tygodniowego leczenia indukcyjnego upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg, 30 mg lub placebo raz na dobę przez okres do 52 tygodni.

   Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zgodnie z aMS w tygodniu 52. Tabela 20 przedstawia kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym utrzymywanie się remisji klinicznej, remisję kliniczną bez kortykosteroidów, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.

   Tabela 20 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 52. w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

   	PBO N=149	UPA15 mg N=148	UPA30 mg N=154	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
   Remisja klinicznaa	12,1%	42,3%	51,7%	30,7%*(21,7; 39,8)	39,0%*(29,7; 48,2)
   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+	7,5%	40,5%	49,1%	33,0%	41,6%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+	17,6%	43,9%	54,0%	26,3%	36,3%
   Utrzymywanie się remisji klinicznejb	N = 5422,2%	N = 4759,2%	N = 5869,7%	37,4%* (20,3; 54,6)	47,0%* (30,7; 63,3)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego	N = 2213,6%	N = 1776,5%	N = 2073,0%	62,8%	59,4%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3868,0%	21,3%	39,9%

   	PBO N=149	UPA15 mg N=148	UPA30 mg N=154	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
   Remisja kliniczna bez kortykosteroidówc	N = 5422,2%	N = 4757,1%	N = 5868,0%	35,4%* (18,2; 52,7)	45,1%* (28,7; 61,6)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego	N = 2213,6%	N = 1770,6%	N = 2073,0%	57,0%	59,4%
   Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego	N = 3228,1%	N = 3049,4%	N = 3865,4%	21,3%	37,2%
   Gojenie śluzówkid	14,5%	48,7%	61,6%	34,4%* (25,1; 43,7)	46,3%* (36,7; 55,8)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	7,8%	43,3%	56,1%	35,5%	48,3%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	22,5%	53,6%	66,6%	31,1%	44,1%
   Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno-endoskopowyme	11,9%	35,0%	49,8%	23,8%* (14,8; 32,8)	37,3%* (27,8; 46,8)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+	5,2%	32,9%	47,6%	27,7%	42,4%
   Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+	20,0%	36,9%	51,8%	16,9%	31,8%
   Głębokie gojenie śluzówkif	4,7%	17,6%	19,0%	13,0%* (6,0; 20,0)	13,6%* (6,6; 20,6)
   Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego+	2,5%	17,2%	16,1%	14,7%	13,6%
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+	7,5%	18,0%	21,6%	10,6%	14,2%
   Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawieniaz odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” to 81, 71 i 73 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg. Liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” to 68, 77 i 81 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg.* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: Wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52. wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52. i brak kortykosteroidów przez ≥ 90 dni bezpośrednio przed tygodniem 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.d ES ≤ 1 bez kruchości

   	PBO N=149	UPA15 mg N=148	UPA30 mg N=154	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
   e ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).f ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak wżerek, owrzodzeń oraztkanki ziarninowej).

   Objawy choroby

   Remisję kliniczną według paMS, definiowaną jako SFS ≤ 1 i RBS = 0 osiągnęło w czasie do tygodnia 52. więcej pacjentów leczonych zarówno upadacytynibem w dawce 15 mg, jak i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (Rycina 5).

   Rycina 5. Odsetek pacjentów z remisją kliniczną według częściowo dostosowanej punktacji Mayo w czasie w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

   Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności Tygodnie

   Placebo (N=149) UPA 15 mg raz na dobę (N=148) UPA 30 mg raz na dobę (N=154)

   Ocena endoskopowa

   Remisja w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) została zdefiniowana jako wartość ES równa 0. W tygodniu 8. znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję

   w badaniu endoskopowym (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%).W badaniu UC-3 znacząco większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę

   w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym w tygodniu 52. (24,2% i 25,9% vs. 5,6%). Utrzymywanie się gojenia śluzówki w tygodniu 52. (ES ≤ 1 bez kruchości) obserwowano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (61,6% i 69,5% vs. 19,2%) wśród pacjentów, którzy osiągnęli gojenie śluzówki na koniec leczenia indukcyjnego.

   Jakość życia

   Pacjenci leczeni upadacytynibem w porównaniu z placebo wykazywali znacząco większą i istotną klinicznie poprawę pod względem związanej ze zdrowiem jakości życia mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie), funkcjonowanie społeczne, funkcjonowanie emocjonalne

   i objawy jelita grubego (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału). Zmiany punktacji

   całkowitej kwestionariusza IBDQ w tygodniu 8. od wartości wyjściowej upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 55,3 oraz 21,7 w badaniu UC-1 oraz 52,2 i 21,1 w badaniu UC-2. Zmiany całkowitej punktacji IBDQ w tygodniu 52. od wartości

   wyjściowej wynosiły 49,2, 58,9 i 17,9 u pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.

   Długoterminowe badanie przedłużone (UC-4)

   Pacjenci, którzy osiągnęli remisję kliniczną w badaniu UC-3 według aMS po 1 roku, kwalifikowali się do kontynuowania tej samej dawki w badaniu przedłużonym (UC-4). Na początku badania UC-4 było 96 i 146 pacjentów w remisji klinicznej oraz 49 i 82 pacjentów w remisji endoskopowej

   z upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg. Populacja ta częściowo, ale nie całkowicie, pokrywa się z populacją przedstawioną w powyższej tabeli przedstawiającą odsetek pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe w 52. tygodniu badania podtrzymującego UC-3. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli remisję w badaniu UC-3 według aMS po 1 roku i mieli dostępne dane z 96 tygodni, 55/70 (78,6%) i 75/89 (84,3%) utrzymało remisję kliniczną, a 22/34 (64,7%) i 40/54 (74,1%) utrzymało remisję endoskopową po 96 tygodniach dodatkowego leczenia upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg.

   U pacjentów, którzy weszli do badania rozszerzonego po zakończeniu badania UC-3 (1 rok) i mieli dostępne dane z 96 tygodni, poprawa wyników całkowitych IBDQ i wyników domeny IBDQ utrzymywała się do 96. tygodnia badania UC-4.

   Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w leczeniu długoterminowym był zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania w okresie kontrolowanym placebo.

   Choroba Leśniowskiego-Crohna

   Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa badania leczenia indukcyjnego CD-1 (U-EXCEED) i CD-2 (U-EXCEL), po których nastąpiło 52-tygodniowe leczenie podtrzymujące i długoterminowe przedłużenie badania — CD-3

   (U-ENDURE). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna

   i odpowiedź endoskopowa w 12. tygodniu badania CD-1 i CD-2 oraz w 52. tygodniu badania CD-3.

   Do badania włączono pacjentów w wieku od 18 do 75 lat z umiarkowaną do ciężkiej czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC), definiowaną jako średnia dobowa częstość wypróżnień bardzo miękkiego lub płynnego stolca (ang. stool frequency, SF) ≥ 4 i/lub średnia dzienna punktacja oceny bólu brzucha (ang. Abdominal Pain Score, APS) ≥ 2 oraz wynik centralnej oceny z użyciem prostej skali endoskopowej dla choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 lub ≥ 4 w przypadku izolowanej choroby jelita krętego, z wyłączeniem pozycji dotyczącej zwężenia. Pacjenci z objawowym zwężeniem jelita zostali wykluczeni z badań dotyczących ChLC.

   Badania leczenia indukcyjnego (CD-1 i CD-2)

   W badaniach CD-1 i CD-2 1021 pacjentów (odpowiednio 495 i 526 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy przyjmującej placebo przez 12 tygodni.

   W badaniu CD-1 wszyscy pacjenci wykazywali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję podczas stosowania jednej lub większej liczby terapii biologicznych (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego). Spośród tych pacjentów 61% (301/495) wykazywało niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję podczas stosowania co najmniej dwóch terapii biologicznych.

   W badaniu CD-2 45% (239/526) pacjentów wykazywało niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję podczas stosowania jednej lub większej liczby terapii biologicznych (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego), a 55% (287/526) wykazywało niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję w przypadku leczenia konwencjonalnego, ale nie leczenia biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego).

   W punkcie wyjściowym w badaniach CD-1 i CD-2 34% i 36% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 7% i 3% pacjentów otrzymywało immunomodulatory, a 15% i 25% pacjentów otrzymywało aminosalicylany.

   W obu badaniach u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w punkcie wyjściowym rozpoczynano schemat zmniejszania dawki kortykosteroidów począwszy od tygodnia 4.

   Oba badania obejmowały przedłużony o 12 tygodni okres leczenia upadacytynibem w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę i nie uzyskali odpowiedzi klinicznej na podstawie SF/APS (zmniejszenie o ≥ 30% średniej dobowej częstości wypróżnień bardzo miękkiego lub płynnego stolca i/lub obniżenie o ≥ 30% średniej dobowej punktacji APS i obie wartości niższe niż wartości w punkcie wyjściowym) w 12. tygodniu.

   Aktywność kliniczna i objawy choroby

   W badaniach CD-1 i CD-2 u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg uzyskano równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy remisji klinicznej

   w 12. tygodniu w porównaniu z placebo (Tabela 21). Początek skuteczności był szybki i osiągany już w 2. tygodniu (Tabela 21).

   W obu badaniach u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 45 mg wystąpiła w porównaniu z placebo znacznie większa poprawa w zakresie zmęczenia w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona na podstawie wyniku oceny w skali FACIT-F w 12. tygodniu.

   Ocena endoskopowa

   W badaniach CD-1 i CD-2 u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem

   w dawce 45 mg uzyskano równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi endoskopowej w 12. tygodniu w porównaniu z placebo (Tabela 21). W badaniach CD-1 i CD-2 u większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg (odpowiednio 14% i 19%) w porównaniu

   z placebo (odpowiednio 0% i 5%) uzyskano wynik SES-CD 0–2.

   Tabela 21 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i dodatkowe punkty końcowe skuteczności w badaniach leczenia indukcyjnego CD-1 i CD-2

   Badanie	CD-1(U-EXCEED)			CD-2(U-EXCEL)
   Grupa leczenia	PBO N=171	UPA45 mg N=324	Różnicaleczenia (95% CI)	PBO N=176	UPA45 mg N=350	Różnicaleczenia (95% CI)
   Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy w 12. tygodniu
   Remisja klinicznaa	14%	40%	26%(19; 33)*	22%	51%	29%(21; 36)*
   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego				N=78 14%	N=161 47%	33%(22; 44)
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego				N=98 29%	N=189 54%	26%(14; 37)
   Odpowiedź endoskopowab	4%	35%	31%(25; 37)*	13%	46%	33%(26; 40)*

   Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego				N=78 9%	N=161 38%	29%(19; 39)
   Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego				N=98 16%	N=189 52%	36%(25; 46)
   Dodatkowe punkty końcowe w 12. tygodniu
   Remisja kliniczna według CDAIc	21%	39%	18%(10; 26)*	29%	49%	21%(13; 29)*
   Odpowiedź kliniczna (CR-100)d	27%	51%	23%(14; 31)*	37%	57%	20%(11; 28)*
   Remisja kliniczna bez kortykosteroidówa,e	N=60 7%	N=108 37%	30%(19; 41)*	N=64 13%	N=126 44%	33%(22; 44)*
   Remisja endoskopowaf	2%	19%	17%(12; 22)*	7%	29%	22%(16; 28)*
   Gojenie śluzówkig	N=171 0%	N=322 17%	17%(13; 21)***	N=174 5%	N=349 25%	20%(14; 25)***
   Punkty końcowe dotyczące wczesnego początku działania
   Remisja kliniczna w 4. tygodniua	9%	32%	23%(17; 30)*	15%	36%	21%(14; 28)*
   CR-100w 2. tygodniud	12%	33%	21%(14; 28)*	20%	32%	12%(4; 19)**
   Skróty: PBO = placebo; UPA = upadacytynib*p < 0,001; skorygowana różnica leczenia (95% CI)**p < 0,01; skorygowana różnica leczenia (95% CI)*** Nominalna wartość p < 0,001 dla porównania UPA z PBO; skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Średni dobowy wynik SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0 i obie wartości poniżej wartości wyjściowejb Zmniejszenie wyniku SES-CD o > 50% w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu leczenia indukcyjnego (lub w przypadku pacjentów z wyjściową punktacją 4 w skali SES-CD w badaniu leczenia indukcyjnego zmniejszenie wyniku o co najmniej 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu leczenia indukcyjnego)c CDAI < 150d Zmniejszenie wskaźnika CDAI o co najmniej 100 punktów względem wartości wyjścioweje Dyskontynuacja przyjmowania steroidów i uzyskanie remisji klinicznej u pacjentów przyjmujących steroidy w punkcie wyjściowymf SES-CD ≤ 4 i zmniejszenie o co najmniej 2 punkty względem wartości wyjściowej oraz bez wyniku oceny w podskali > 1 w przypadku jakiejkolwiek indywidualnej zmiennejg Wynik oceny w podskali dotyczącej powierzchni z owrzodzeniem SES-CD wynoszący 0u pacjentów z wynikiem oceny w podskali dotyczącej powierzchni z owrzodzeniem SES-CD ≥ 1 w punkcie wyjściowym

   Badanie leczenia podtrzymującego (CD-3)

   W ramach analizy skuteczności w badaniu CD-3 oceniono 502 pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na podstawie SF/APS po 12-tygodniowym leczeniu indukcyjnym upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali ponownie losowo przydzieleni do schematu leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę albo placebo przez 52 tygodnie.

   Aktywność kliniczna i objawy choroby

   U istotnie większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg uzyskano równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci remisji klinicznej w 52. tygodniu

   w porównaniu z placebo (Rycina 6, Tabela 22).

   Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności

   Rycina 6. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną w badaniu leczenia podtrzymującego CD-3

   Tygodnie

   Placebo (N=165) UPA 15 mg raz na dobę (N=169) UPA 30 mg raz na dobę (N=168)

   U pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 30 mg wystąpiła w porównaniu z placebo istotnie większa poprawa w zakresie zmęczenia w stosunku do punktu wyjściowego, mierzona na podstawie wyniku oceny w skali FACIT-F w 52. tygodniu.

   Tabela 22 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i dodatkowe punkty końcowe skuteczności w 52. tygodniu w badaniu leczenia podtrzymującego CD-3

   Grupa leczenia	PBO+ N=165	UPA15 mg N=169	UPA30 mg N=168	Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI)	Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
   Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
   Remisja klinicznaa	14%	36%	46%	22%	32%
   				(14; 30)*	(23; 40)*
   Wcześniejsze niepowodzenie	N=126	N=124	N=127	24%	34%
   leczenia biologicznego	9%	32%	43%	(14; 33)	(24; 44)
   Bez wcześniejszego	N=39	N=45	N=41	12%	26%
   niepowodzenia leczenia	33%	44%	59%	(-9; 33)	(5; 47)
   biologicznego
   Odpowiedź endoskopowab	7%	28%	40%	21%	34%
   				(14; 28)*	(26; 41)*
   Wcześniejsze niepowodzenie	N=126	N=124	N=127	19%	35%
   leczenia biologicznego	4%	23%	39%	(11; 27)	(26; 44)
   Bez wcześniejszego	N=39	N=45	N=41	22%	26%
   niepowodzenia leczenia	18%	40%	44%	(3; 41)	(7; 45)
   biologicznego
   Dodatkowe punkty końcowe
   Remisja kliniczna według	15%	37%	48%	24%	33%
   CDAIc				(15; 32)*	(24; 42)*
   Odpowiedź kliniczna (CR-	15%	41%	51%	27%	36%
   100)d				(18; 36)*	(28; 45)*
   Remisja kliniczna bez	14%	35%	45%	21%	30%
   kortykosteroidówa,e				(13; 30)*	(21; 39)*

   Utrzymywanie się remisji kliniczneja,f	N=101 20%	N=105 50%	N=105 60%	32%(20; 44)*	40%(28; 52)*
   Remisja endoskopowag	5%	19%	29%	14%(8; 21)*	24%(16; 31)*
   Gojenie śluzówkih	N=164 4%	N=167 13%	N=168 24%	10%(4; 16)***	21%(14; 27)***
   Głęboka remisjaa,i	4%	14%	23%	10%(4; 16)**	18%(11; 25)*
   Skróty: PBO = placebo; UPA = upadacytynib+ Grupa placebo obejmowała pacjentów, u których po zastosowaniu upadacytynibu w dawce 45 mg uzyskano odpowiedź kliniczną na podstawie SF/APS na koniec badania leczenia indukcyjnegoi którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo na początku leczenia podtrzymującego* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)** p < 0,01, skorygowana różnica leczenia (95% CI)*** Nominalna wartość p < 0,001 dla porównania UPA z PBO, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Średni dobowy wynik SF ≤ 2,8 i APS ≤ 1,0 oraz obie wartości poniżej wartości wyjściowejb Zmniejszenie wyniku SES-CD o > 50% w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu leczenia indukcyjnego (lub w przypadku pacjentów z wyjściową punktacją 4 w skali SES-CD w badaniu leczenia indukcyjnego zmniejszenie wyniku o co najmniej 2 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu leczenia indukcyjnego)c CDAI < 150d Zmniejszenie wskaźnika CDAI o ≥ 100 punktów względem wartości wyjścioweje Bez przyjmowania kortykosteroidów przez 90 dni przed 52. tygodniem i osiągnięcie remisji klinicznej. W podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali kortykosteroidy na początku leczenia indukcyjnego, 38% (N=63) pacjentów w grupie przyjmującej upadacytynib w dawce 15 mg, 38% (N=63) w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 30 mg i 5% (N=61) w grupie placebo nie przyjmowało kortykosteroidów przez 90 dni przed 52. tygodniem i uzyskało remisję klinicznąf Definiowane jako osiągnięcie remisji klinicznej w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali remisję kliniczną na początku badania leczenia podtrzymującegog SES-CD ≤ 4 i zmniejszenie o co najmniej 2 punkty względem wartości wyjściowej oraz bez wyniku oceny w skali podrzędnej > 1 w przypadku jakiejkolwiek indywidualnej zmiennejh Wynik oceny w podskali dotyczącej powierzchni z owrzodzeniem SES-CD wynoszący 0u pacjentów z wynikiem oceny w podskali dotyczącej powierzchni z owrzodzeniem SES-CD ≥ 1 w punkcie wyjściowymi Remisja kliniczna i remisja endoskopowa

   Pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź kliniczna na podstawie SF/APS na leczenie indukcyjne upadacytynibem w 12. tygodniu w badaniach CD-1 i CD-2 (122 pacjentów), otrzymywali upadacytynib w dawce 30 mg raz na dobę przez dodatkowe 12 tygodni. Spośród tych pacjentów

   u 53% uzyskano odpowiedź kliniczną w 24. tygodniu. Spośród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na przedłużony okres leczenia i którzy kontynuowali leczenie podtrzymujące upadacytynibem w dawce 30 mg, u 25% uzyskano remisję kliniczną, a u 22% uzyskano odpowiedź endoskopową w 52. tygodniu.

   Ocena endoskopowa

   W badaniu CD-3 u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce

   15 mg i 30 mg uzyskano równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy odpowiedzi endoskopowej w 52. tygodniu w porównaniu z placebo (Tabela 22). Oprócz endoskopowych punktów końcowych opisanych w Tabeli 22 u większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg (odpowiednio 11% i 21%) w porównaniu z placebo (3%) uzyskano wynik 0–2 w skali SES-

   CD w 52. tygodniu. Remisję endoskopową bez kortykosteroidów wśród pacjentów otrzymujących steroidy w punkcie wyjściowym uzyskano w 52. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg (odpowiednio 17% i 25%) w porównaniu z placebo (3%).

   Ustąpienie objawów pozajelitowych

   Ustąpienie objawów pozajelitowych obserwowano w 52. tygodniu u większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg (25%) i istotnie większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 30 mg (36%) w porównaniu z placebo (15%).

   Leczenie ratunkowe

   W badaniu CD-3 pacjenci, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź lub utracili odpowiedź podczas leczenia podtrzymującego, kwalifikowali się do leczenia ratunkowego upadacytynibem

   w dawce 30 mg. Spośród pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg i otrzymywali leczenie ratunkowe upadacytynibem w dawce 30 mg przez co najmniej 12 tygodni, u 84% (76/90) uzyskano odpowiedź kliniczną na podstawie SF/APS, a u 48% (43/90) uzyskano remisję kliniczną 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia ratunkowego.

   Jakość życia związana ze zdrowiem

   Pacjenci leczeni upadacytynibem wykazywali w porównaniu z placebo większą poprawę pod względem jakości życia związanej ze zdrowiem (ang. health-related quality of life, HRQOL) mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie) i objawy ze strony jelit (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału), a także objawy układowe, funkcjonowanie społeczne

   i funkcjonowanie emocjonalne. Zmiany punktacji całkowitej w kwestionariuszu IBDQ w stosunku do wartości wyjściowej w 12. tygodniu stosowania upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę

   w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 46,0 i 21,6 w badaniu CD-1 oraz 46,3 i 24,4

   w badaniu CD-2. Zmiany całkowitej punktacji w kwestionariuszu IBDQ w 52. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej wynosiły 59,3, 64,5 i 46,4 odpowiednio u pacjentów leczonych upadacytynibem raz na dobę w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.

   Dzieci i młodzież

   Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

   Skuteczność upadacytynibu u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oceniano na podstawie dostosowanej do ekspozycji ekstrapolacji określonej skuteczności upadacytynibu u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dane

   te potwierdza ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z jedną grupą leczenia z udziałem 122 dzieci

   i młodzieży (2 do < 18 lat) z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. Podgrupy pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów przy włączaniu do badania obejmowały chorobę wielostawową bez obecności czynnika reumatoidalnego (67,2%), chorobę wielostawową z obecnością czynnika reumatoidalnego (16,4%), chorobę rozszerzoną nielicznostawową (14,8%) oraz idiopatyczne układowe młodzieńcze zapalenie stawów bez objawów ogólnoustrojowych (1,6%). Łącznie 22,1% pacjentów poddano wcześniej leczeniu biologicznymi DMARD. Na etapie wyjściowym 36,9% pacjentów łącznie otrzymywało jednocześnie metotreksat. Zmiany w dawkowaniu metotreksatu lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. kortykosteroidy, NSAIDs) były dozwolone w czasie trwania badania. Wszyscy pacjenci otrzymywali upadacytynib w postaci tabletek w dawce 15 mg raz na dobę lub równoważną dawkę upadacytynibu w postaci roztworu doustnego dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę przez okres do 156 tygodni.

   Odpowiedź kliniczna

   Odsetek pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź w tygodniu 12. i 48., przedstawiono

   w Tabeli 23. Skuteczność była zasadniczo zgodna z odpowiedziami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

   Tabela 23 Odpowiedź kliniczna

   	Tydzień 12 N=122	Tydzień 48 N=122
   Odpowiedź ACR 70 u dziecii młodzieżya	66,4%	79,5%
   Remisja JADAS27-CRPb	23,0%	43,4%
   Skróty:a ACR 70 u dzieci i młodzieży = poprawa o ≥ 70% u dzieci i młodzieży według American College of Rheumatologyb Remisja JADAS27-CRP = wynik w skali oceny nasilenia młodzieńczego zapalenia stawów na podstawie 27 stawów, remisja w zakresie białka C-reaktywnego; definiowana jako JADAS27-CRP≤ 1Wyniki dla wszystkich punktów końcowych zgłaszano z użyciem imputacji u osób, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.

   Atopowe zapalenie skóry

   Łącznie zrandomizowano 542 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry

   o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzech globalnych badaniach III fazy, z których 344 został

   ⬞ ǝ ⬞ ǝo ocenionych w analizie pierwotnej. Nastolatki w analizie pierwotnej zostali

   zrandomizowani do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg (N=114) lub 30 mg (N=114), lub odpowiedniego placebo (N=116), stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami do podawania miejscowego. Skuteczność była zgodna między młodzieżą a dorosłymi. Profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania niektórych działań niepożądanych, w tym neutropenii i półpaśca. W przypadku obu dawek częstość występowania neutropenii była nieznacznie zwiększona u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. W przypadku obu dawek częstość występowania półpaśca była wyższa u dorosłych w porównaniu z młodzieżą.

   Tabela 24 Wyniki skuteczności upadacytynibu u młodzieży w 16. tygodniu

   Badanie	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
   Grupa leczenia	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO+ TCS	UPA15 mg+ TCS	UPA30 mg+ TCS
   Liczba zrandomizowa nych nastoletnichuczestników	40	42	42	36	33	35	40	39	37
   % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
   vIGA-AD 0/1	8	38	69	3	42	62	8	31	65
   a,b	(0,16)	(23,53)	(55,83)	(0,8)	(26,59)	(46,79)	(0,16)	(16,45)	(50,80)
   EASI 75a	8	71	83	14	67	74	30	56	76
   	(0,17)	(58,85)	(72,95)	(3,25)	(51,83)	(59,90)	(16,44)	(41,72)	(62,90)
   NRS nasilenia	15	45	55	3	33	50	13	42	55
   świądu	(4,27)	(30,60)	(40,70)	(0,8)	(16,50)	(33,67)	(2,24)	(26,58)	(38,72)
   (poprawa
   ≥ 4 punkty)
   Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placebo

   Uczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.

   a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestników

   b Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0-4.

   c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RINVOQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów), atopowym zapaleniu skóry, łysieniu plackowatym, bielactwie, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ekspozycja osoczowa upadacytynibu w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu tabletki raz na dobę.

Produkt leczniczy RINVOQ w postaci tabletek oraz produkt leczniczy RINVOQ w postaci roztworu doustnego nie są biorównoważne. Dlatego te dwie postacie farmaceutyczne nie mogą być stosowane zamiennie w przeliczeniu miligram do miligrama (patrz punkt 4.2).

Wchłanianie

Po podaniu doustnym upadacytynibu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, upadacytynib jest wchłaniany z medianą Tmax wynoszącą 2 do 4 godzin. Przyjęcie upadacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na upadacytynib (zwiększenie wartości AUC o 29% i Cmax o 39% do 60%). W badaniach klinicznych upadacytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). In vitro, upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP.

Dystrybucja

Upadacytynib wiąże się z białkami osocza w 52%. Upadacytynib przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1,0.

Metabolizm

Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności

w osoczu. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów upadacytynibu. Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki [¹⁴C] upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% dawki upadacytynibu było wydalane w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosił od 9 do 14 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 60 do 89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 30 do 59 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 15 do 29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniem czynności nerek,

w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość Cmax upadacytynibu była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i zaburzeniami czynności nerek. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji

Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość Cmax upadacytynibu była niezmieniona u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% wyższa u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby

w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, łysieniem plackowatym i bielactwem.

Dawkowanie u młodzieży o masie ciała od 30 kg do < 40 kg z atopowym zapaleniem skóry określono z zastosowaniem modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących narażenia u młodzieży < 40 kg z atopowym zapaleniem skóry.

Przewiduje się, że ekspozycje osoczowe upadacytynibu (Cmax,ss oraz AUC24,ss) u dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów po zastosowaniu zalecanego

schematu dawkowania pediatrycznego opartego na masie ciała będą podobne do docelowej ekspozycji osoczowej upadacytynibu u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących zalecaną dawkę.

Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku < 2 lat lub o masie ciała

< 10 kg.

Nie oceniano jeszcze farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów, spondyloartropatią osiową, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.2).

Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat) z atopowym zapaleniem skóry, łysieniem plackowatym lub bielactwem.

Czynniki wewnętrzne

Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib w populacjach pacjentów dorosłych. Wyniki w zakresie farmakokinetyki upadacytynibu są spójne w przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, spondyloartropatią osiową, olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic, atopowym zapaleniem skóry, łysieniem plackowatym, bielactwem, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna.

U dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, u których początkowa masa ciała wynosiła od 11 do 114 kg klirens upadacytynibu zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała, co potwierdza zasadność ustalania dawki w oparciu o masę ciała (patrz

Tabela 1). Wiek (w zakresie od 2 do < 18 lat) nie miał dodatkowego wpływu na farmakokinetykę upadacytynibu po uwzględnieniu wpływu masy ciała.

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza

Mannitol Kwas winowy

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Makrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg)

Nie dotyczy.

RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium

w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub opakowaniach zbiorczych zawierających 84 (3 opakowania po 28) tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.