Hydroxyurea medac 500 mg kapsułki twarde

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej (ang. chronic myeloid leukemia, CML) w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji.

Leczenie samoistnej nadpłytkowości lub czerwienicy prawdziwej z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Dawkowanie

Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza z doświadczeniem w dziedzinie onkologii lub hematologii. Dawkowanie odnosi się do rzeczywistej lub należnej masy ciała pacjenta, wybierając tę, która jest mniejsza.

W leczeniu CML hydroksykarbamid jest zwykle podawany w dawce początkowej 40 mg/kg masy

ciała (mc.) na dobę w zależności od liczby białych krwinek. Dawkę zmniejsza się o 50 %

(20 mg/kg mc.), gdy liczba krwinek białych spadnie do wartości mniejszej niż 20 x 10⁹/L. Dawkę dobiera się indywidualnie, tak aby liczba białych krwinek utrzymywała się w zakresie 5 – 10 x 10⁹/L. Dawkę hydroksykarbamidu należy zmniejszyć, jeśli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 5 x 10⁹/L i zwiększyć, jeśli liczba białych krwinek jest większa niż 10 x 10⁹/L.

Jeśli liczba krwinek białych jest mniejsza niż 2,5 x 10⁹/L lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 10⁹/L, leczenie należy przerwać, aż do uzyskania wzrostu tych wartości do wartości bliskich prawidłowym.

Wystarczający czas do uzyskania przeciwnowotworowego działania produktu wynosi 6 tygodni. Leczenie należy przerwać na czas nieokreślony, jeśli obserwuje się znamienny rozwój choroby. Jeśli pacjent reaguje istotnie pozytywnie na leczenie, leczenie może być kontynuowane przez czas nieokreślony.

Leczenie samoistnej nadpłytkowości rozpoczyna się zwykle od dawki 15 mg/kg mc. na dobę

i modyfikuje tak, aby utrzymać liczbę płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/L, a liczbę białych krwinek powyżej 4 x 10⁹/L.

Leczenie czerwienicy prawdziwej rozpoczyna się od dawki 15 – 20 mg/kg mc. na dobę. Dawkę hydroksykarbamidu należy dostosować indywidualnie, tak aby wartości hematokrytu utrzymywały się poniżej 45 %, a liczba płytek krwi była mniejsza niż 400 x 10⁹/L. U większości pacjentów można to osiągnąć, podając stale hydroksykarbamid w przeciętnej dawce 500 do 1 000 mg na dobę.

Jeśli wartości hematokrytu i liczba płytek krwi mogą być zadowalająco kontrolowane, leczenie można kontynuować przez czas nieokreślony.

Dzieci i młodzież

Choroby te rzadko występują u dzieci, dlatego dawkowanie dla tej grupy wiekowej nie zostało ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w wieku podeszłym mogą być bardziej wrażliwi na działanie hydroksykarbamidu i mogą wymagać mniejszych dawek.

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby

Brak danych. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4.).

Sposób podawania

Kapsułki należy połykać w całości, nie dopuszczając do ich rozpadnięcia w ustach.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na produkt leczniczy Hydroxyurea medac.

• Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukocytopenia (< 2,5 x 10⁹ krwinek białych/L), małopłytkowość (< 100 x 10⁹ płytek krwi/L) lub ciężka niedokrwistość.

Toksyczność hematologiczna

Leczenie hydroksykarbamidem może spowodować zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią, jako pierwszym i najczęściej występującym objawem. Trombocytopenia

i niedokrwistość występują nie tak często i rzadko bez wcześniejszej leukopenii. Badanie stężenia hemoglobiny, całkowitej liczby białych krwinek oraz liczby płytek krwi należy przeprowadzać regularnie, również po ustaleniu indywidualnej, optymalnej dawki. Częstość badań kontrolnych należy określać indywidualnie, ale zazwyczaj raz na tydzień. Jeśli liczba krwinek białych jest mniejsza niż 2,5 x 10⁹/L lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 10⁹/L, leczenie należy przerwać, aż do wzrostu tych wartości do wartości bliskich prawidłowym (patrz punkt 4.2).

W przypadku wystąpienia niedokrwistości przed lub w trakcie leczenia, należy podać, jeśli to konieczne, czerwone krwinki.

Samoistnie ustępująca erytropoeza megaloblastyczna jest często obserwowana na początku leczenia hydroksykarbamidem. Zmiany morfologiczne przypominają zmiany w niedokrwistości złośliwej, ale nie są zależne od niedoboru witaminy B12 ani kwasu foliowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem z powodu chorób mieloproliferacyjnych. U pacjentów, u których wystąpi ciężka niedokrwistość, należy wykonać badania laboratoryjne wykrywające hemolizę. Jeśli zostanie ustalone rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej, hydroksykarbamid należy odstawić.

Monitorowanie w trakcie leczenia

W czasie terapii produktem leczniczym Hydroxyurea medac należy często kontrolować liczbę komórek krwi, jak również parametry określające czynność wątroby i nerek.

Doświadczenia w stosowaniu hydroksykarbamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby są ograniczone, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u tych pacjentów, szczególnie na początku leczenia.

Wtórna białaczka

U pacjentów przyjmujących długotrwale hydroksykarbamid w chorobach rozrostowych szpiku, takich jak: samoistna nadpłytkowość i czerwienica prawdziwa, może się rozwinąć wtórna białaczka. Związek z leczeniem lub chorobą podstawową jest aktualnie nieznany.

Rak skóry

U pacjentów długotrwale przyjmujących hydroksykarbamid notowano występowanie raka skóry. Należy doradzać pacjentom, aby chronili skórę przed działaniem promieni słonecznych. Ponadto podczas i po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem pacjenci powinni samodzielnie kontrolować skórę, a podczas rutynowych wizyt kontrolnych należy ich poddawać badaniom przesiewowym w celu wykrycia wtórnych nowotworów złośliwych.

Owrzodzenia nóg

Hydroksykarbamid może prowadzić do powstawania bolesnych owrzodzeń nóg, zwykle trudnych do leczenia i wymagających przerwania leczenia. Odstawienie hydroksykarbamidu zwykle prowadzi do powolnego wygojenia wrzodów w ciągu kilku tygodni.

Toksyczność związana z zapaleniem naczyń

U pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi w trakcie leczenia hydroksykarbamidem wystąpiła toksyczność związana z zapaleniem naczyń skóry, w tym owrzodzenia i zgorzel w wyniku zapalenia naczyń. Ryzyko toksyczności w wyniku zapalenia naczyń jest zwiększone u pacjentów otrzymujących obecnie lub w przeszłości leczenie interferonem. Z uwagi na potencjalnie ciężkie objawy kliniczne owrzodzeń spowodowanych zapaleniem naczyń skóry zgłaszane u pacjentów z chorobą mieloproliferacyjną, hydroksykarbamid należy odstawić w przypadku wystąpienia owrzodzeń wywołanych zapaleniem naczyń skóry i należy rozpocząć leczenie innymi cytoredukcyjnymi produktami leczniczymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

U pacjentów leczonych na mieloproliferacyjne nowotwory złośliwe notowano przypadki chorób śródmiąższowych płuc, w tym włóknienia płuc, nacieku płuc, zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych i alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, mogące prowadzić do zgonu. Jeśli

u pacjenta wystąpi gorączka, kaszel, duszność lub inne objawy ze strony układu oddechowego, należy go ściśle obserwować, badać i odpowiednio leczyć. Niezwłoczne odstawienie hydroksykarbamidu

i zastosowanie kortykosteroidów wydaje się sprzyjać ustąpieniu objawów ze strony płuc (patrz

punkt 4.8).

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy

Należy pamiętać o możliwości zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy, co powoduje rozwój dny moczanowej lub w najgorszym przypadku nefropatii spowodowanej przez kwas moczowy, u pacjentów leczonych hydroksykarbamidem, szczególnie w przypadku stosowania go z innymi lekami cytotoksycznymi. Dlatego ważne jest regularne monitorowanie stężenia kwasu moczowego.

Pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjmowania dużej ilości płynów w trakcie leczenia.

Zakłócanie działania systemów ciągłego monitorowania stężenia glukozy

Hydroksykarbamid może fałszywie zawyżać wyniki pomiaru stężenia glukozy z czujnika niektórych systemów ciągłego monitorowania glikemii (CGM, ang. continuous glucose monitoring), co może prowadzić do hipoglikemii, jeśli dawkowanie insuliny opiera się na wynikach pomiaru stężenia glukozy z czujnika.

Jeżeli systemy CGM mają być stosowane równocześnie z leczeniem hydroksykarbamidem, należy skonsultować się z lekarzem przepisującym CGM w sprawie konieczności rozważenia alternatywnych metod monitorowania stężenia glukozy.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy

Podanie skojarzone hydroksykarbamidu i inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych NRTI (patrz punkt 4.5).

Płodność

Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie terapii hydroksykarbamidem i przez

6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości przechowania spermy pobranej przed rozpoczęciem leczenia.

Produktu leczniczego Hydroxyurea medac nie stosować w okresie ciąży i karmienia piersią, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania hydroksykarbamidu (patrz punkt 4.6).

Szczepienia

Jednoczesne stosowanie produktu Hydroxyurea medac ze szczepionkami zawierającymi żywe wirusy może nasilać replikację wirusa ze szczepionki i (lub) niektóre z jego działań niepożądanych, ponieważ hydroksykarbamid może osłabiać prawidłowe mechanizmy obronne organizmu. Podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Hydroxyurea medac może spowodować ciężką infekcję. Reakcja przeciwciał pacjenta na szczepionkę może być osłabiona. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy od zakończenia leczenia oraz do czasu uzyskania indywidualnej porady specjalisty (patrz punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Hydroksykarbamid należy podawać z ostrożnością pacjentom leczonym aktualnie lub uprzednio lekami przeciwnowotworowymi lub napromienianiem. W takich przypadkach pacjenci są bardziej narażeni na wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego, podrażnienia błony śluzowej żołądka i zapalenia błony śluzowej (o większym nasileniu, z większą częstością występowania). Dodatkowo nasilenie objawów rumienia może wystąpić u pacjentów napromienianych w trakcie leczenia hydroksykarbamidem lub przed rozpoczęciem leczenia.

Badania in-vitro wykazały zdolność hydroksykarbamidu do nasilania działania cytotoksycznego zarówno ara-C (arabinozydu cytozyny) jak i fluoropirymidyn.

Hydroksykarbamid może zwiększać antyretrowirusową aktywność inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej, takich jak didanozyna i stawudyna. Hydroksykarbamid hamuje syntezę HIV DNA i replikację HIV poprzez zmniejszanie liczby deoksynukleotydów wewnątrzkomórkowych. U pacjentów leczonych hydroksykarbamidem w skojarzeniu z dydanozyną, stawudyną i indynawirem w badaniu ACTG 5025 stwierdzono medianę zmniejszenia liczby komórek CD4 o około 100/mm³.Hydroksykarbamid może również wzmagać potencjalne działania niepożądane inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleotydowej, takie jak hepatotoksyczność, zapalenie trzustki i neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.8).

Zakłócenia wyników badań laboratoryjnych

W opublikowanym badaniu zaobserwowano zwiększenie stężenia mocznika, kwasu moczowego

(5-9%) oraz kwasu mlekowego (6–11%) mierzonych w badaniach laboratoryjnych za pomocą testu enzymatycznego w warunkach in vitro w obecności hydroksykarbamid (0,1–1 mM), co sugeruje wpływ na wyniki analiz laboratoryjnych. Kliniczne znaczenie wyników tego badania nie jest znane.

Szczepienia

W przypadku jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej lub prowadzącej do zgonu infekcji. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

Antykoncepcja mężczyzn i kobiet

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne hydroksykarbamidu (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie terapii hydroksykarbamidem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i niepłodzenie dziecka podczas przyjmowania hydroksykarbamidu i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Hydroksykarbamid jest silnym czynnikiem mutagennym. Badania na zwierzętach pokazują zwiększenie liczby wad wrodzonych (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Hydroxyurea medac nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania hydroksykarbamidu.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy zaproponować jej skorzystanie z możliwości badań genetycznych.

Hydroksykarbamid przenika barierę łożyskową.

Karmienie piersią

Hydroksykarbamid przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wywołania przez hydroksykarbamid ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Hydroxyurea medac, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

Płodność

Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne. Jeśli pacjentka/pacjent planują potomstwo po zakończeniu leczenia, należy ich skierować na badania genetyczne.

Mężczyźni powinni zostać poinformowani o możliwości przechowania spermy pobranej przed rozpoczęciem leczenia. Leczenie może mieć wpływ na płodność u mężczyzn. Bardzo często obserwowano odwracalną oligospermię i azoospermię.

Zdolność reagowania może być upośledzona w czasie leczenia produktem leczniczym Hydroxyurea medac. Należy brać to pod uwagę, gdy wymagana jest wzmożona koncentracja, np. do kierowania samochodem.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują często, ale rzadko wymagają zmniejszenia dawki i przerwania leczenia.

Częstość występowania działań niepożądanych została opisana według następującego schematu: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów przyjmujących przewlekle hydroksykarbamid w chorobach rozrostowych szpiku, takich jak: czerwienica prawdziwa i samoistna nadpłytkowość, może się rozwinąć wtórna białaczka. Związek z leczeniem lub chorobą podstawową jest aktualnie nieznany.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W czasie terapii hydroksykarbamidem może wystąpić megaloblastoza, która nie reaguje na leczenie kwasem foliowym czy witaminą B12.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego ustępuje jednak, gdy leczenie zostanie przerwane. Hydroksykarbamid może zmniejszać stężenie żelaza w surowicy krwi i wykorzystanie żelaza przez krwinki czerwone. Nie zmienia to jednak czasu przeżycia krwinek czerwonych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości: Wysoka gorączka (>39°C), wymagająca hospitalizacji, w niektórych przypadkach zgłaszana była jednocześnie z objawami żołądkowo-jelitowymi, płucnymi, mięśniowo-szkieletowymi, wątroby i dróg żółciowych, dermatologicznymi lub

sercowo-naczyniowymi. Początek występował zazwyczaj w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępował niezwłocznie po odstawieniu hydroksykarbamidu. Po ponownym podaniu gorączka wystąpiła ponownie w ciągu 24 godzin.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Po wprowadzeniu hydroksykarbamidu do obrotu obserwowano przypadki hiponatremii.

Zaburzenia żołądka i jelit

Ciężkie zaburzenia żołądkowe (nudności, wymioty, brak łaknienia) wynikające ze skojarzonego leczenia hydroksykarbamidem i napromienianiem można zwykle złagodzić przez tymczasowe przerwanie podawania hydroksykarbamidu.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Hydroksykarbamid może nasilać stan zapalny błon śluzowych, będących działaniem niepożądanym napromieniania. Może to wywoływać rumień i przebarwienia („reakcja przypomnienia”) uprzednio napromienianych tkanek. Obserwowano rumień, zanik skóry i paznokci, łuszczenie się skóry, fioletowe grudki i wypadanie włosów, grzybicopochodne zmiany skóry, rogowacenie promieniste, owrzodzenia skóry (zwłaszcza owrzodzenie nóg), zapalenie naczyń skóry, świąd, przebarwienie skóry i paznokci i suchość skóry po latach długotrwałego codziennego leczenia podtrzymującego hydroksykarbamidem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C , PL-02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

U pacjentów, którzy przyjęli wielokrotną dawkę dobową, obserwowano ostre śluzówkowo-skórne objawy. Obserwowano także: bolesność, fioletowe grudki, obrzęk na dłoniach i podeszwach stóp, prowadzące do złuszczania się skóry, ogólne przebarwienie skóry i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Natychmiastowe leczenie obejmuje płukanie żołądka, z następowym zastosowaniem środków podtrzymujących czynności życiowe i monitorowaniem układu krwiotwórczego.