Saphnelo 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG11

Mechanizm działania

Anifrolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 kappa, które z dużą swoistością i powinowactwem wiąże się z podjednostką 1 receptora interferonów typu I (ang. type I interferon receptor, IFNAR1). Wiązanie to hamuje szlak sygnałowy IFN typu I, blokując w ten sposób aktywność biologiczną interferonów typu I. Anifrolumab powoduje także internalizację IFNAR1, zmniejszając w ten sposób liczbę IFNAR1 na powierzchni komórki gotowych do połączenia się z receptorem. Blokada zależnego od receptora szlaku sygnałowego IFN typu I hamuje ekspresję genów indukowanych przez IFN, a także dalsze procesy zapalne i immunologiczne. Zahamowanie IFN typu I blokuje różnicowanie komórek plazmatycznych i normalizuje obwodowe subpopulacje limfocytów T, przywracając zaburzoną w SLE równowagę pomiędzy odpornością nabytą i wrodzoną.

Działanie farmakodynamiczne

U dorosłych pacjentów z SLE podawanie anifrolumabu w dawkach ≥300 mg w infuzji dożylnej co 4 tygodnie powodowało utrzymującą się neutralizację (≥80%) ekspresji 21 genów należących do genowej sygnatury farmakodynamicznej (PD) interferonów typu I we krwi. Zahamowanie to wystąpiło już po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się lub uległo nasileniu w

52-tygodniowym okresie leczenia. Po odstawieniu anifrolumabu na zakończenie 52-tygodniowego okresu leczenia w badaniach klinicznych dotyczących SLE, sygnatura PD IFN typu I w próbkach krwi powróciła do stanu początkowego w ciągu 8 do 12 tygodni.

Anifrolumab podawany dożylnie w dawce 150 mg wykazywał <20% zmniejszenie ekspresji genów należących do sygnatury genowej interferonów typu I we wczesnych punktach czasowych, które osiągnęło maksymalne nasilenie <60% na koniec okresu leczenia.

U pacjentów z SLE wyjściowo seropozytywnych pod kątem przeciwciał anty-dsDNA leczenie anifrolumabem w dawce 300 mg doprowadziło do liczbowego spadku miana przeciwciał anty-dsDNA w miarę upływu czasu do tygodnia 52.

U pacjentów z niskim stężeniem składowych dopełniacza (C3 i C4) otrzymujących anifrolumab w dawce 300 mg, obserwowano wzrost stężenia składowych dopełniacza w tygodniu 52.

Skuteczność kliniczna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność anifrolumabu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z 52-tygodniowym okresem leczenia (Badanie 1 [TULIP 1] i Badanie 2 [TULIP 2]). Rozpoznanie SLE u pacjentów zostało ustalone na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (1997).

Wszyscy pacjenci byli w wieku ≥18 lat, a występująca u nich choroba miała nasilenie od umiarkowanego do ciężkiego, z wynikiem ≥6 punktów w skali SLEDAI-2K (ang. SLE Disease Activity Index 2000), poziomem zajęcia narządów na podstawie oceny w skali BILAG (ang. British

Isles Lupus Assessment Group) oraz z wynikiem ≥1 w skali globalnej oceny lekarza (ang. Physician’s Global Assessment, PGA), pomimo stosowania wyjściowo standardowej terapii przeciwko SLE, składającej się z monoterapii lub dowolnego skojarzenia kortykosteroidów doustnych (ang. oral corticosteroids, OCS), leków przeciwmalarycznych i (lub) leków immunosupresyjnych. Podczas badań klinicznych pacjenci kontynuowali stosowaną wyjściowo terapię przeciwko SLE w stałych dawkach, z wyjątkiem OCS (prednizon lub jego odpowiednik), w przypadku których stopniowe zmniejszanie dawki było elementem protokołu badania. Pacjenci z ciężkim aktywnym toczniowym zapaleniem nerek oraz pacjenci z ciężkim aktywnym toczniem rumieniowatym z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego byli wykluczeni z udziału w badaniu. W badaniach klinicznych stosowanie innych leków biologicznych i cyklofosfamidu było niedozwolone. Pacjenci przyjmujący inne leki biologiczne musieli przed włączeniem do badania ukończyć okres wypłukiwania (ang. wash-out) leku z organizmu, trwający co najmniej 5 okresów półtrwania. Obydwa badania były prowadzone w Ameryce Północnej, Europie, Ameryce Południowej i Azji. Pacjenci otrzymywali anifrolumab lub placebo, podawane w infuzji dożylnej co 4 tygodnie.

Badanie 1 (N=457) i Badanie 2 (N=362), były prowadzone według podobnego schematu.

W Badaniu 1 pierwszorzędowym punktem końcowym był indeks odpowiedzi SLE (ang. SLE Responder Index) (SRI-4), zdefiniowany jako spełnienie każdego z następujących kryteriów w tygodniu 52. w porównaniu ze stanem wyjściowym:

• Redukcja wyniku punktowego SLEDAI-2K o ≥4 punkty w stosunku do wartości wyjściowej;

• Brak zajęcia nowego układu narządów, zdefiniowanego jako 1 lub więcej ocen BILAG A lub 2 lub więcej ocen BILAG B w porównaniu z wartością wyjściową;

• Brak pogorszenia aktywności choroby w stosunku do wartości wyjściowej, definiowanego

  przez wzrost o ≥0,30 punktów na 3-punktowej wizualnej skali analogowej PGA (VAS);

• Brak stosowania produktów leczniczych objętych ograniczeniami poza wartości progowe dozwolone w protokole;

• Brak przerwania leczenia.

  W Badaniu 2 pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź BICLA (ang. British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) w tygodniu 52., zdefiniowana jako poprawa we wszystkich domenach narządowych z umiarkowaną lub ciężką aktywnością przed rozpoczęciem udziału w badaniu:

• Zmniejszenie wszystkich wyjściowych ocen BILAG A do B/C/D i wyjściowych ocen BILAG B

  do C/D oraz brak pogorszenia ocen BILAG w innych układach narządów, zgodnie z definicją

  ≥1 nowa ocena BILAG A lub ≥2 nowe oceny BILAG B;

• Brak pogorszenia w skali SLEDAI-2K względem wartości wyjściowej, gdzie pogorszenie definiuje się jako wzrost o >0 punktów od wartości wyjściowej;

• Brak pogorszenia aktywności choroby w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie pogorszenie

  jest zdefiniowane przez wzrost o ≥0,30 punktów na 3-punktowej skali PGA VAS;

• Brak stosowania produktów leczniczych objętych ograniczeniami poza wartości progowe dozwolone w protokole;

• Brak przerwania leczenia.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności uwzględnione w obu badaniach obejmowały utrzymanie zmniejszonej dawki OCS i roczny wskaźnik zaostrzeń. W obu badaniach oceniano skuteczność anifrolumabu w dawce 300 mg w porównaniu z placebo.

W obu badaniach dane demograficzne pacjentów były na ogół podobne; mediana wieku w Badaniu 1 i Badaniu 2 wyniosła odpowiednio 41,3 i 42,1 lat (zakres 18-69), 4,4% i 1,7% pacjentów było w wieku

≥65 lat, 92% i 93% uczestników stanowiły kobiety, 71% i 60% pacjentów było rasy białej, 14% i 12% było rasy czarnej/afroamerykańskiej, a 5% i 17% było rasy żółtej. W obu badaniach 72% pacjentów miało dużą aktywność choroby (wynik w skali SLEDAI 2K ≥10). W Badaniach 1 i 2 odpowiednio u 48% i 49% pacjentów choroba miała nasilenie ciężkie (BILAG A) w co najmniej 1 układzie narządów, a u 46% i 47% pacjentów choroba miała nasilenie umiarkowane (BILAG B) w co najmniej 2 układach narządów. Układy narządów najczęściej zajęte przez chorobę (BILAG A lub B przed

rozpoczęciem udziału w badaniu) to skóra i błony śluzowe (Badanie 1: 87%, Badanie 2: 85%) oraz układ mięśniowo-szkieletowy (Badanie 1: 89%, Badanie 2: 88%).

W Badaniu 1 i 2 90% pacjentów (w obu badaniach) było seropozytywnych pod kątem przeciwciał przeciwjądrowych (ang. anti-nuclear antibodies, ANA), a 45% i 44% pacjentów było seropozytywnych pod kątem przeciwciał przeciwko dwuniciowemu kwasowi deoksyrybonukleinowemu (ang. anti-double-stranded DNA, anti-dsDNA); u 34% i 40% pacjentów występowało niskie stężenie C3, a u 21% i 26% - niskie stężenie C4.

Do jednocześnie stosowanej terapii standardowej przed rozpoczęciem udziału w badaniu należały kortykosteroidy doustne (Badanie 1: 83%, Badanie 2: 81%), leki przeciwmalaryczne (Badanie 1: 73%,

Badanie 2: 70%) i leki immunosupresyjne (Badanie 1: 47%, Badanie 2: 48%; w tym azatiopryna, metotreksat, mykofenolan i mizorybina). U pacjentów przyjmujących OCS (prednizon lub jego odpowiednik) średnia wyjściowa dawka dobowa wyniosła 12,3 mg w Badaniu 1 i 10,7 mg w Badaniu 2. W tygodniach 8-40, od pacjentów stosujących wyjściowo OCS w dawce ≥10 mg/dobę wymagano stopniowego zmniejszenia dawki OCS do ≤7,5 mg/dobę, chyba, że nastąpiło pogorszenie aktywności choroby.

W przypadku odpowiedzi BICLA i SRI-4 pacjentów, którzy wycofali się z leczenia przed tygodniem 52., uznano za osoby nieodpowiadające na leczenie. W Badaniu 1 i 2 odpowiednio 35 (19%) i 27 (15%) pacjentów otrzymujących anifrolumab oraz 38 (21%) i 52 (29%) pacjentów otrzymujących placebo wycofało się z leczenia przed tygodniem 52.

Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych z SLE w Badaniu 1 i w Badaniu 2

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: globalna ocena lekarza; SLEDAI-2K: skala oceny aktywności choroby (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000); SRI-4: indeks odpowiedzi SLE (SLE Responder Index).

Wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię.

* BICLA i SRI-4 opierają się na estymatach złożonych, w których przerwanie leczenia lub stosowanie produktów leczniczych objętych ograniczeniami stanowi część kryteriów odpowiedzi.

† Pacjentów, którzy zakończyli leczenie lub stosowali produkty lecznicze objęte ograniczeniami przekraczając wartości progowe dozwolone w protokole uznaje się za osoby bez odpowiedzi.

‡ Podgrupa pacjentów z OCS ≥10 mg/dobę w punkcie początkowym. Osoby z odpowiedzią definiowano jako pacjentów ze zmniejszeniem dawki OCS do ≤7,5 mg/dobę w tygodniu 40, utrzymującym się do tygodnia 52. włącznie.

Długotrwałe przedłużenie badania

Pacjenci, którzy ukończyli Badanie 1 i 2 (badania poprzedzające) do tygodnia 52. włącznie, kwalifikowali się do kontynuacji leczenia w ramach 3-letniego randomizowanego długoterminowego przedłużenia badania (ang. long-term extension, LTE) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy w Badaniu 1 i 2 otrzymywali anifrolumab w dawce 150 mg lub 300 mg, w badaniu LTE otrzymywali anifrolumab w dawce 300 mg. Pacjenci, którzy w Badaniach 1 i 2 otrzymywali placebo zostali ponownie przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej anifrolumab w dawce 300 mg lub placebo, dzięki czemu w badaniu LTE stosunek leczenia anifrolumabem w dawce 300 mg do placebo wyniósł w przybliżeniu 4:1.

Długoterminową skuteczność leczenia oceniono u pacjentów, którzy otrzymali anifrolumab w dawce 300 mg lub placebo w badaniu poprzedzającym i kontynuowali takie samo leczenie w badaniu LTE (anifrolumab N=257, placebo N=112). Z tej grupy 69% pacjentów otrzymujących anifrolumab (177/257) i 46% pacjentów otrzymujących placebo (52/112) ukończyło łącznie 4 lata czasu trwania leczenia. Po 208 tygodniach średni wynik w skali SLEDAI-2K (SE) wyniósł 3,4 (0,25) i 4,0 (0,46) odpowiednio u pacjentów, którzy otrzymywali anifrolumab (n=140) i u pacjentów otrzymujących placebo (n=44).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dla anifrolumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę anifrolumabu badano u dorosłych pacjentów z SLE po podaniu dawek dożylnych wynoszących od 100 do 1 000 mg, raz na 4 tygodnie i dawek podskórnych 120 mg podawanych raz na tydzień oraz u zdrowych ochotników po dożylnym lub podskórnym podaniu dawki pojedynczej.

Anifrolumab charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową w zakresie dawek od 100 mg do

1 000 mg. Parametry farmakokinetyczne opisujące ekspozycję zmniejszały się szybciej, po podaniu dawek mniejszych niż 300 mg co 4 tygodnie (zalecana dawka dożylna).

Wchłanianie

Anifrolumab jest podawany we wlewie dożylnym.

Dystrybucja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że szacunkowa objętość dystrybucji anifrolumabu w kompartmencie centralnym i obwodowym wyniosła odpowiednio 3,48 l i 1,72 l u pacjenta o masie ciała 68 kg.

Metabolizm

Anifrolumab jest białkiem, dlatego nie przeprowadzono specyficznych badań metabolizmu.

Anifrolumab wydalany jest w mechanizmie związanym z eliminacją białka docelowego IFNAR i na drodze zależnej od układu fagocytarnego, gdzie, jak się uważa, szeroko rozpowszechnione w organizmie enzymy proteolityczne degradują anifrolumab do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów.

Eliminacja

Ze względu na nasycenie klirensu zależnego od IFNAR1 przy większych dawkach, narażenie zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki.

Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że szacowany typowy klirens układowy (CL) wyniósł 0,146 l/dobę. Po długotrwałych obserwacjach stwierdzono, że klirens anifrolumabu był stabilny w latach leczenia od 2. do 4. włącznie.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że stężenie w surowicy było poniżej poziomu wykrywalności u większości (95%) pacjentów po około 16 tygodniach od przyjęcia ostatniej dawki anifrolumabu, gdy anifrolumab był podawany przez jeden rok.

Szczególne populacje pacjentów

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie układowym w zależności od wieku, rasy, grupy etnicznej, regionu, płci, statusu ze względu na IFN lub masy ciała pacjentów, które wymagałyby dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że wiek (zakres od 18 do 70 lat) nie miał wpływu na klirens anifrolumabu; zbiór populacyjnych danych farmakokinetycznych uwzględniał 33 (3%) pacjentów w wieku ≥65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na anifrolumab. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że klirens anifrolumabu był porównywalny u pacjentów z SLE oraz łagodnym (60-89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanym obniżeniem eGFR (30-59 ml/min/1,73 m²) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek

(≥90 ml/min/1,73 m²). Pacjenci z SLE i znacznie obniżonym eGFR lub ze schyłkową niewydolnością nerek (<30 ml/min/1,73 m²) byli wykluczeni z badań klinicznych; anifrolumab nie jest usuwany przez nerki.

Pacjenci ze stosunkiem białka do kreatyniny w moczu (ang. urine protein/creatinine ratio, UPCR)

>2 mg/mg byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że zwiększona wartość UPCR nie miała istotnego wpływu na klirens anifrolumabu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na anifrolumab.

Jako przeciwciało monoklonalne z klasy IgG1 anifrolumab jest głównie eliminowany na drodze katabolizmu i nie przewiduje się, by podlegał metabolizmowi pod wpływem enzymów wątrobowych, dlatego jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na eliminację anifrolumabu. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wyjściowy poziom biomarkerów czynności wątroby (AlAT i AspAT ≤2,0 × GGN oraz bilirubina całkowita) nie miał klinicznie istotnego wpływu na klirens anifrolumabu.

Interakcje

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwmalarycznych, leków immunosupresyjnych (w tym azatiopryny, metotreksatu, mykofenolanu i mizorybiny), NLPZ, inhibitorów ACE, inhibitorów reduktazy HMG-CoA nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę anifrolumabu.

Histydyna

Histydyny chlorowodorek jednowodny Lizyny chlorowodorek

Trehaloza dwuwodna Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Wykazano, że roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2 °C – 8 °C lub przez 4 godziny w temperaturze do 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 °C – 8 °C.

Nieotwarta fiolka

Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C).

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać, nie wstrząsać i nie narażać na działanie wysokich temperatur.

Rozcieńczony roztwór do infuzji

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

2,0 ml koncentratu w przezroczystej fiolce ze szkła typu I z zatyczką z gumy elastomerowej i szarym zdejmowanym wieczkiem aluminiowym.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

Produkt leczniczy Saphnelo jest dostarczany w fiolce zawierającej pojedynczą dawkę. Roztwór do infuzji powinien być przygotowywany i podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki w następujący sposób:

Przygotowanie roztworu

1. Obejrzeć fiolkę sprawdzając, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek i czy roztwór nie jest przebarwiony. Produkt leczniczy Saphnelo ma postać roztworu przejrzystego do

   opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząsteczki. Nie wstrząsać fiolką.

2. Rozcieńczyć 2,0 ml produktu leczniczego Saphnelo roztwór do infuzji w worku infuzyjnym do objętości 50 ml lub 100 ml używając w tym celu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

3. Wymieszać roztwór delikatnie odwracając worek. Nie wstrząsać.

4. Wszelkie pozostałości koncentratu w fiolce należy wyrzucić.

5. Zaleca się, by roztwór do infuzji został podany bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli roztwór do infuzji był przechowywany w lodówce (patrz punkt 6.3), należy przed podaniem odczekać aż osiągnie temperaturę pokojową (15 °C – 25 °C).

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.