Produkt leczniczy Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z delecjami w eksonie 19 EGFR lub mutacjami substytucyjnymi eksonu 21 L858R.

Leczenie produktem leczniczym Lazcluze powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Lazcluze należy ustalić dodatni status mutacji EGFR w próbkach tkanki guza lub osocza za pomocą zwalidowanej metody badania. Jeśli nie wykryto mutacji w próbce osocza, należy zbadać tkankę guza, jeśli jest dostępna w wystarczającej ilości

i jakości, ze względu na możliwość uzyskania fałszywie ujemnych wyników przy użyciu testu osoczowego.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Lazcluze wynosi 240 mg raz na dobę w skojarzeniu z amiwantamabem.

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Lazcluze w dowolnym momencie przed podaniem amiwantamabu, jeśli jest on podawany tego samego dnia. Zalecane dawkowanie amiwantamabu znajduje się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego amiwantamabu.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (VTE) podczas jednoczesnego stosowania z amiwantamabem

Na początku leczenia należy profilaktycznie podawać leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania żylnym incydentom zakrzepowo-zatorowym (ang. venous thromboembolic, VTE) u pacjentów otrzymujących produkt Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, pacjenci powinni otrzymywać profilaktyczne dawki doustnego antykoagulantu

o bezpośrednim działaniu (ang. direct acting oral anticoagulant, DOAC) lub heparyny drobnocząsteczkowej (ang. low molecular weight heparin, LMWH). Nie zaleca się stosowania antagonistów witaminy K.

Reakcje dotyczące skóry i paznokci

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji skórnych i dotyczących paznokci u pacjentów otrzymujących produkt Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem zaleca się

profilaktyczne stosowanie doustnych i miejscowych antybiotyków. Zaleca się również stosowanie niekomedogennego środka nawilżającego do skóry (preferowane są preparaty na bazie ceramidów lub inne preparaty zapewniające długotrwałe nawilżenie skóry i niezawierające środków wysuszających) na twarz i całe ciało (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztworu chlorheksydyny do mycia rąk i stóp.

Pacjentów należy poinstruować, aby ograniczyli ekspozycję na słońce w trakcie i przez 2 miesiące po zakończeniu terapii skojarzonej produktem leczniczym Lazcluze. Więcej informacji na temat profilaktyki reakcji skórnych i dotyczących paznokci znajduje się w punkcie 4.4.

Czas trwania leczenia

Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerowanej toksyczności.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Lazcluze można ją podać w ciągu 12 godzin. Jeśli od podania dawki minęło więcej niż 12 godzin, nie należy podawać pominiętej dawki, a następną dawkę należy podać zgodnie ze zwykłym schematem dawkowania.

Modyfikacje dawki

Zalecane zmniejszenie dawki w razie wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki produktu leczniczego Lazcluze w razie wystąpienia działań niepożądanych

Modyfikacje dawki w przypadku określonych działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2.

Informacje na temat modyfikacji dawki amiwantamabu znajdują się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego amiwantamabu.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego Lazcluze i amiwantamabu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych*

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Na stałe odstawić produkt leczniczy Lazcluze

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Należy na stałe odstawić amiwantamab. Leczenie można kontynuować stosując produkt

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

• Ponowna ocena po 2 tygodniach.

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

• Jeśli po 2 tygodniach nie nastąpi poprawa, należy zmniejszyć dawkę amiwantamabu

• Oceniać stan co 2 tygodnie, w przypadku braku poprawy, zmniejszyć dawkę produktu

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤ 2. należy wznowić podawanie obu produktów leczniczych w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki, zmniejszając najpierw dawkę amiwantamabu.

• Jeśli w ciągu 2 tygodni nie nastąpi poprawa, należy na stałe odstawić zarówno produkt leczniczy Lazcluze, jak

• Na stałe odstawić amiwantamab i wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Lazcluze.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze do czasu uzyskania stopnia ≤2. lub wartości wyjściowej.

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤2. należy wznowić leczenie produktem leczniczym

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤1. należy wznowić podawanie obu produktów leczniczych w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki, zmniejszając najpierw

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze do czasu uzyskania stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej. Wznowić leczenie produktem leczniczym Lazcluze w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki.

• Należy rozważyć odstawienie na stałe produktu leczniczego

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤1. należy wznowić podawanie obu produktów leczniczych w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki, zmniejszając najpierw

• Należy rozpocząć leczenie wspomagające.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤1. należy zmniejszyć dawki, zmniejszając najpierw dawkę amiwantamabu.

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Po zmniejszeniu nasilenia do stopnia ≤2. należy wznowić podawanie obu produktów leczniczych w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki, zmniejszając najpierw

• Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lazcluze

• Wznowić stosowanie jednego lub obu produktów leczniczych, preferencyjnie wznawiając najpierw stosowanie produktu leczniczego Lazcluze

• Należy rozważyć odstawienie na stałe zarówno produktu leczniczego Lazcluze, jak

* Informacje dotyczące zalecanego dawkowania amiwantamabu znajdują się w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego amiwantamabu.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. PK lazertynibu

u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest nieznana. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. PK lazertynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnego zastosowania lazertynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lazcluze jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z jedzeniem lub bez jedzenia. Tabletek nie należy kruszyć, dzielić ani żuć.

Jeśli w dowolnym momencie po przyjęciu produktu leczniczego Lazcluze wystąpią wymioty, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Nadwrażliwość na substancję czynną (substancje czynne) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc

U pacjentów leczonych lazertynibem i amiwantamabem zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub działania niepożądane podobne do ILD (np. nieinfekcyjne zapalenie płuc),

w tym zdarzenia zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Pacjenci z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc, które wymagało leczenia sterydami, lub z jakimikolwiek dowodami klinicznie aktywnej ILD zostali wyłączeni z głównego badania klinicznego.

Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów wskazujących na ILD/nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). W razie wystąpienia objawów, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lazcluze do czasu zbadania tych objawów. Należy ocenić podejrzewaną ILD lub działania niepożądane podobne do ILD i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie. Produkt leczniczy Lazcluze należy na stałe odstawić u pacjentów

z potwierdzoną ILD lub działaniami niepożądanymi podobnymi do ILD (patrz punkt 4.2).

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (VTE)

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem zgłaszano występowanie żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich (ang. deep vein thrombosis, DVT) i zatorowości płucnej (ang. pulmonary embolism, PE), w tym zdarzenia zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, pacjenci powinni otrzymywać profilaktyczne dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego o bezpośrednim działaniu (DOAC) lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Nie zaleca się stosowania antagonistów witaminy K.

Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe VTE. Pacjenci ze zdarzeniami VTE powinni być leczeni przeciwzakrzepowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku zdarzeń VTE, którym towarzyszy niestabilność kliniczna, leczenie należy wstrzymać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego pacjenta. Następnie można wznowić stosowanie obu produktów leczniczych w tej samej dawce.

W przypadku nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy przerwać stosowanie amiwantamabu. Leczenie można kontynuować produktem leczniczym Lazcluze w tej samej dawce (patrz punkt 4.2).

Reakcje dotyczące skóry i paznokci

Wysypka (w tym trądzikowe zapalenie skóry), świąd i suchość skóry występowały u pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinstruować, aby ograniczyli ekspozycję na słońce w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia skojarzonego produktem leczniczym Lazcluze. Zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i filtrów przeciwsłonecznych UVA/UVB o szerokim spektrum działania. Zalecane jest profilaktyczne podejście do zapobiegania wysypce. Obejmuje ono, na początku terapii, profilaktyczne podawanie doustnego antybiotyku (np. doksycyklinę lub minocyklinę, 100 mg dwa razy na dobę) rozpoczynając w dniu 1. przez 12 pierwszych tygodni leczenia, a po zakończeniu doustnej antybiotykoterapii miejscowy antybiotyk (np. 1% klindamycynę) na skórę głowy przez kolejne

9 miesięcy leczenia. Zaleca się stosowanie niekomedogennego środka nawilżającego (preferowane są preparaty na bazie ceramidów lub inne preparaty, które zapewniają długotrwałe nawilżenie skóry i nie zawierają środków wysuszających) do skóry twarzy i całego ciała (z wyjątkiem skóry głowy) oraz roztworu chloroheksydyny do mycia rąk i stóp, rozpoczynając w dniu 1., i kontynuować podczas leczenia.

Zaleca się wystawić recepty na stosowane miejscowo i (lub) doustnie antybiotyki i stosowane miejscowo kortykosteroidy w momencie rozpoczęcia dawkowania, aby zminimalizować wszelkie opóźnienia w postępowaniu reaktywnym jeśli wystąpi wysypka mimo zastosowania profilaktyki. Jeśli wystąpią reakcje skórne lub reakcje dotyczące paznokci, należy zastosować terapię wspomagającą, podać stosowane miejscowo kortykosteroidy oraz stosowane miejscowo i (lub) doustnnie antybiotyki. W przypadku zdarzeń stopnia 3. lub źle tolerowanych zdarzeń stopnia 2. należy również podać stosowane ogólnoustrojowo antybiotyki i doustne steroidy oraz rozważyć konsultację dermatologiczną. W zależności od stopnia ciężkości należy zmniejszyć dawkę produktu Lazcluze, przerwać jego stosowanie lub odstawić go na stałe (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem wystąpiły zaburzenia oka,

w tym zapalenie rogówki (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią nasilające się objawy oczne, powinni zostać niezwłocznie skierowani do okulisty i powinni zaprzestać stosowania soczewek kontaktowych do czasu oceny objawów.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie lazertynibu w osoczu. Lazertynib może zwiększać stężenie substratów CYP3A4 i BCRP w osoczu.

Substancje, które mogą zmieniać stężenie lazertynibu w osoczu

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) zmniejszało stężenie lazertynibu Cmax o 72% i AUC o 83% u zdrowych osób. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lazcluze z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lazcluze

z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 może również zmniejszać stężenie lazertynibu w osoczu, dlatego umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, modafinil) należy stosować ostrożnie.

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie dawek wielokrotnych itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) powodowało 1,19-krotne zwiększenie Cmax i 1,46-krotne zwiększenie AUC lazertynibu u zdrowych osób. Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Lazcluze z inhibitorami CYP3A4.

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce lazertynibu podczas jednoczesnego stosowania z produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego (inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2). Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdy produkt leczniczy Lazcluze jest stosowany z produktami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego.

Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez produkt leczniczy Lazcluze

Substraty CYP3A4

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 160 mg produktu leczniczego Lazcluze raz na dobę powodowało 1,39- krotne zwiększenie Cmax midazolamu (substratu CYP3A4) i 1,47-krotne zwiększenie AUC. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4 (np. cyklosporyna, ewerolimus, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) należy stosować ostrożnie, ponieważ lazertynib może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.

Substraty BCRP

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 160 mg produktu leczniczego Lazcluze raz na dobę powodowało 2,24- krotne zwiększenie stężenia rosuwastatyny (substratu BCRP) Cmax i 2,02-krotne zwiększenie AUC. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami BCRP (np. sunitynib), należy stosować ostrożnie, ponieważ lazertynib może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.

Substraty CYP1A2

Nie można wykluczyć indukcji CYP1A2. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z substratami CYP1A2 (np. tyzanidyną).

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 tygodni po jego zakończeniu.

Pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) oraz nieoddawanie ani nieprzechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lazertynibu.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania lazertynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (zmniejszona przeżywalność zarodka i płodu,

i zmniejszona masa ciała płodu) (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania i dane uzyskane na zwierzętach, lazertynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

Lazertynibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z leczenia kobiety zostanie uznana za przewyższającą potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna zostać poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lazertynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego lub wpływają na produkcję mleka. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, pacjentkom należy zalecić, aby nie karmiły piersią podczas leczenia i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki lazertynibu.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Lazcluze na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały, że lazertynib ma wpływ na narządy rozrodcze u samic (zmniejszona liczba cykli estralnych i ciał lutealnych) i samców (zmiany zwyrodnieniowe jąder) i może upośledzać płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Lazcluze wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy związane z leczeniem (takie jak

zmęczenie) wpływające na ich zdolność koncentracji i reagowania, zaleca się, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: wysypka (89%), toksyczne działanie na paznokcie (71%), reakcja związana z infuzją (amiwantamab) (63%), hipoalbuminemia (amiwantamab) (48%), hepatotoksyczność (47%), obrzęk (amiwantamab) (47%), zapalenie jamy

ustnej (43%), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (37%), parestezje (34%), zmęczenie (32%),

zaparcia (29%), biegunka (29%), suchość skóry (26%), zmniejszenie apetytu (24%), świąd (24%)

hipokalcemia (21%), inne zaburzenia wzroku (21%) i nudności (21%).

Do najczęstszych poważnych działań niepożądanych należały: żylna choroba zakrzepowo-

zatorowa (11%), zapalenie płuc (4,0%), wysypka (3,1%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,9%), infekcja COVID 19 (2,4%), hepatotoksyczność (2,4%), wysięk opłucnowy (2,1%), reakcja związana z infuzją (amiwantamab) (2,1%), niewydolność oddechowa (1,4%), zmęczenie (1,2%), obrzęk (amiwantamab) (1,2%), hipoalbuminemia (amiwantamab) (1,2%)

i hiponatremia (1,2%).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem były: wysypka (6%), reakcja związana z infuzją (amiwantamab) (4,5%), toksyczne działanie na paznokcie (3,6%), śródmiąższowa choroba płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,9%), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (2,9%), zapalenie płuc (1,9%) i obrzęk (amiwantamab) (1,7%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 3. podsumowuje działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu z amiwantamabem.

Dane odzwierciedlają ekspozycję na lazertynib u 421 pacjentów, którzy otrzymywali lazertynib

w skojarzeniu z amiwantamabem w badaniu MARIPOSA. Mediana ekspozycji na lazertynib wynosiła 18,5 miesięcy (zakres: od 0,2 do 31,4 miesięcy).

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych są wymienione poniżej według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 3: Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu z amiwantamabem

1. zgrupowane terminy

2. dotyczy tylko amiwantamabu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (VTE), w tym zakrzepica żył głębokich (14,5%) i zatorowość płucna (PE) (17,3%), zgłoszono u 37% pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu

z amiwantamabem. Większość przypadków była stopnia 1. lub 2.; zdarzenia stopnia 3.- 4. wystąpiły u 11% pacjentów, a zmarło 0,5% pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu

z amiwantamabem. Informacje na temat leków przeciwzakrzepowych przeznaczonych do stosowania profilaktycznego i postępowania w przypadku wystąpienia VTE znajdują się w punktach 4.2 i 4.4.

U pacjentów otrzymujących lazertynib w skojarzeniu z amiwantamabem mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia VTE wynosiła 84 dni. Zdarzenia VTE doprowadziły do przerwania którejkolwiek terapii u 2,9% pacjentów.

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/nieinfekcyjne zapalenie płuc

Śródmiąższową chorobę płuc lub działania niepożądane podobne do ILD (np. nieinfekcyjne zapalenie płuc) zgłaszano podczas stosowania lazertynibu w skojarzeniu z amiwantamabem, a także z innymi inhibitorami EGFR. ILD lub nieinfekcyjne zapalenie płuc zgłoszono u 3,1% pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem, w tym 0,2% przypadków śmiertelnych. Pacjenci

z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc, które wymagało leczenia steroidami, lub z jakimikolwiek dowodami klinicznie aktywnej ILD zostali wykluczeni z badania klinicznego (patrz punkt 4.4).

Reakcje dotyczące skóry i paznokci

Wystąpiła wysypka (w tym trądzikowe zapalenie skóry), świąd i suchość skóry. Wysypka wystąpiła u 89% pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem. Większość przypadków była stopnia 1. lub 2., a zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 27% pacjentów. Wysypka prowadząca do przerwania którejkolwiek terapii wystąpiła u 6% pacjentów. Wysypka pojawiała się zwykle w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, a mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła 14 dni. Toksyczne działania na paznokcie wystąpiły u pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu

z amiwantamabem. Większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a toksyczne działania na paznokcie stopnia 3. wystąpiły u 11% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Przeprowadzono badanie fazy 2. z udziałem pacjentów leczonych produktem Lazcluze w skojarzeniu z amiwantamabem w celu oceny stosowania profilaktycznego leczenia doustnym antybiotykiem, miejscowym antybiotykiem na skórę głowy, środkiem nawilżającym na twarz i całe ciało

(z wyjątkiem skóry głowy) oraz środkiem antyseptycznym na dłonie i stopy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano zmniejszenie częstości występowania dermatologicznych zdarzeń niepożądanych

≥stopnia 2. w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia w porównaniu ze standardowym postępowaniem dermatologicznym, stosowanym w praktyce klinicznej (38,6% vs. 76,5%, p<0,0001). Ponadto,

w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia odnotowano zmniejszenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych ≥ stopnia 2. dotyczących skóry głowy (8,6% vs. 29,4%) oraz zmniejszenie częstości występowania przypadków zmniejszenia dawki (7,1% vs. 19,1%), przerw w leczeniu (15,7% vs.

33,8%) oraz zmniejszenie częstości występowania przypadków zakończenia leczenia (1,4% vs. 4,4%) spowodowanych dermatologicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

Zaburzenia oka

Zaburzenia oka, w tym zapalenie rogówki (2,6%), wystąpiły u pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem. Inne zgłaszane działania niepożądane obejmowały wzrost rzęs, zaburzenia widzenia i inne zaburzenia oka. Większość zdarzeń była stopnia 1.-2. (patrz punkt 4.4).

Hepatotoksyczność

Reakcje związane z hepatotoksycznością wystąpiły u 47% pacjentów leczonych lazertynibem

w skojarzeniu z amiwantamabem. Większość zdarzeń była stopnia 1.-2., a hepatotoksyczność stopnia 3.-4. wystąpiła u 9% pacjentów. Większość zdarzeń była związana ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (36% dotyczyło zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej

i 29% dotyczyło zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej). Większość pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz była w stanie kontynuować przyjmowanie badanego leku bez modyfikacji leczenia, natomiast u niewielkiej liczby pacjentów przerwano podawanie leku lub zmniejszono dawkę. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lazertynibu w skojarzeniu z amiwantamabem nie odnotowano przypadków niewydolności wątroby ani przypadków hepatotoksyczności zakończonych zgonem.

Podczas monoterapii lazertynibem zgłoszono pojedyncze przypadki zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej i długotrwałego podwyższonego stężenia bilirubiny.

Parestezje

Parestezje wystąpiły u 34% pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem. Większość zdarzeń była stopnia 1.- 2., a parestezje stopnia 3. wystąpiły u 1,7% pacjentów.

U większości pacjentów z parestezjami ustąpiły one po przerwaniu lub zmniejszeniu dawki.

Zapalenie jamy ustnej

Zapalenie jamy ustnej wystąpiło u 43% pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu

z amiwantamabem. Większość zdarzeń była stopnia 1.- 2., a zapalenie jamy ustnej stopnia 3. wystąpiło u 2,4% pacjentów.

Biegunka

Biegunka wystąpiła u 29% pacjentów leczonych lazertynibem w skojarzeniu z amiwantamabem. Większość zdarzeń była stopnia 1.- 2., a biegunka stopnia 3. wystąpiła u 2,1% pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania lazertynibu u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zgłaszali więcej zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (81% vs. 70%). Podczas gdy wskaźniki przerwania leczenia i zmniejszenia dawki były podobne, wskaźnik zdarzeń niepożądanych, prowadzących do przerwania leczenia, był wyższy u pacjentów w wieku ≥65 lat

w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (47% vs. 25%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Lazcluze.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lazcluze i podjąć ogólne działania wspomagające. Pacjenci powinni być ściśle obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych.