Increlex 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Długotrwałe leczenie zaburzeń wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z potwierdzonym ciężkim pierwotnym niedoborem insulinopodobnego czynnika wzrostu–1 (pierwotny IGFD- ang. primary insulin-like growth factor-1 deficiency).

Ciężki pierwotny IGFD definiujemy jako:

• wskaźnik odchylenia standardowego wzrostu ≤ –3,0 oraz

• podstawowe stężenie IGF-1 poniżej 2,5 percentyla dla płci i wieku oraz

• GH w granicach prawidłowych

• niewystępowanie wtórnych postaci niedoboru IGF-1 takich jak niedożywienie, niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy lub przewlekłe leczenie farmakologicznymi dawkami steroidów przeciwzapalnych.

  Do grupy z ciężkim pierwotnym IGFD zaliczamy pacjentów z mutacjami genu receptora GH, poreceptorowej drogi sygnałowej i uszkodzeniem genu IGF-1; nie występuje u nich niedobór GH i dlatego nie można oczekiwać u nich adekwatnej odpowiedzi na leczenie egzogennym GH. W niektórych przypadkach w razie potrzeby lekarz może podjąć decyzję o uzupełnieniu diagnostyki o test wytwarzania IGF-1.

Leczenie mekaserminą powinno być prowadzone przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i

leczeniu chorych z zaburzeniami wzrostu.

Dawkowanie

Dla każdego pacjenta dawka powinna być dobrana indywidualnie. Zalecana dawka początkowa mekaserminy wynosi 0,04 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę w iniekcji podskórnej. Jeśli nie występują poważne działania niepożądane, po co najmniej tygodniu dawka może być stopniowo zwiększana po 0,04 mg/kg do dawki maksymalnej 0,12 mg/kg podawanej dwa razy na dobę. Nie należy stosować dawki większej niż 0,12 mg/kg dwa razy na dobę , ponieważ może to zwiększać ryzyko powstawania zmian nowotworowych patrz punkt 4.3, 4.4 i 4.8).

Jeżeli zalecana dawka nie jest tolerowana przez pacjenta, należy rozważyć leczenie mniejszą dawką. Powodzenie terapeutyczne powinno być oceniane na podstawie szybkości wzrostu. Najmniejsza dawka związana z istotnym przyspieszeniem wzrastania dla jednego pacjenta wynosi 0,04 mg/kg dwa razy na dobę (BID).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności mekaserminy u dzieci w wieku do 2 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych.

W związku z tym ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 2 lat. Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Istnieją ograniczone dane na temat farmakokinetyki mekaserminy u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby, specyficznej populacji wśród chorych z ciężkim pierwotnym IGFD. Zaleca się indywidualne dobranie dawki, u każdego pacjenta, zgodnie z informacjami podanymi w punkcie dawkowanie.

Zaburzenia czynności nerek

Istnieją ograniczone dane na temat farmakokinetyki mekaserminy u dzieci z zaburzeniami czynności nerek, specyficznej populacji wśród chorych z ciężkim pierwotnym IGFD. Zaleca się indywidualne dobranie dawki, u każdego pacjenta, zgodnie z informacjami w punkcie dotyczącym dawkowania.

Sposób podawania

INCRELEX należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym krótko przed lub po posiłku lub przekąsce. Jeżeli podczas stosowania dawki zalecanej, pomimo prawidłowego przyjmowania posiłków, wystąpi hipoglikemia, należy zmniejszyć dawkę leku. Podawanie tego produktu leczniczego należy wstrzymać, jeżeli pacjent z jakiegokolwiek powodu nie może przyjmować pokarmów.

Na początku leczenia i do czasu ustalenia dobrze tolerowanej dawki zaleca się monitorowanie stężenia glukozy przed posiłkami. W przypadku częstych objawów hipoglikemii lub ciężkiej hipoglikemii należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy we krwi niezależnie od jej stężeń przed posiłkami oraz w miarę możliwości w przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii.

Dawka mekaserminy nie może nigdy być zwiększana w celu uzupełnienia jednej lub więcej ominiętych dawek.

Przy każdej kolejnej iniekcji należy zmieniać miejsce podania, co pomoże zapobiegać lipohipertrofii.

Produktu INCRELEX nie należy podawać dożylnie.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Bezpośrednio po wyjęciu z lodówki roztwór musi być przejrzysty. Jeżeli roztwór jest mętny lub zawiera cząsteczki stałe nie wolno go wstrzykiwać.

INCRELEX należy podawać z użyciem sterylnych jednorazowych strzykawek oraz igieł do iniekcji. Należy używać strzykawek o wystarczająco małej pojemności tak, aby z dostateczną dokładnością nabrać z fiolki zleconą dawkę.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu INCRELEX jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z aktywnym procesem nowotworowym lub jego podejrzewaniem bądź jakimkolwiek schorzeniem obecnym lub w wywiadzie, które zwiększa ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego lub złośliwego.

W przypadku pojawienia się oznak choroby nowotworowej leczenie należy przerwać.

W związku z tym, iż INCRELEX zawiera alkohol benzylowy, nie wolno podawać go wcześniakom

ani noworodkom.

Nowotwory łagodne i złośliwe

U dzieci i młodzieży leczonych produktem leczniczym INCRELEX istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia nowotworu łagodnego i złośliwego, ponieważ IGF-1 odgrywa rolę w inicjacji i progresji guzów łagodnych i złośliwych.

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące występowania zarówno nowotworów łagodnych, jak i złośliwych u dzieci i młodzieży leczonej produktem INCRELEX. Przypadki te dotyczyły różnych chorób nowotworowych, w tym nowotworów rzadkich, które zazwyczaj nie występują u dzieci (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia nowotworu może być wyższe u pacjentów, którzy otrzymują produkt INCRELEX spoza wskazań objętych pozwoleniem lub w dawkach większych niż zalecane. Obecna wiedza na temat działania biologicznego IGF-1 sugeruje, że czynnik ten odgrywa rolę w patogenezie nowotworów występujących we wszystkich narządach i tkankach. W związku z tym, lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowotworu.

W przypadku wystąpienia nowotworu łagodnego lub złośliwego pacjent powinien definitywnie przerwać leczenie produktem INCRELEX i zgłosić się pod opiekę specjalistycznego ośrodka leczniczego.

Mekasermina nie jest substytutem leczenia GH.

Mekasermina nie powinna być stosowana do stymulacji wzrostu u pacjentów z zarośniętymi nasadami kości.

Mekasermina powinna być podawana krótko przed lub po posiłku lub przekąsce, ponieważ może wywierać insulinopodobne działanie hipoglikemizujące. Szczególnej uwagi wymagają małe dzieci, dzieci z hipoglikemią w wywiadzie i dzieci nieregularnie przyjmujące posiłki. Na początku leczenia mekaserminą, szczególnie do czasu ustalenia dobrze tolerowanej dawki leku INCRELEX, w ciągu 2-3 godzin po podaniu dawki pacjenci powinni unikać wszelkich czynności wysokiego ryzyka. Jeśli pacjent z poważną hipoglikemią jest nieprzytomny lub z innego powodu nie może we właściwy sposób przyjmować posiłków, może być konieczne podawanie glukagonu w iniekcji. Pacjenci, u których kiedyś już wystąpiła hipoglikemia, powinni mieć dostęp do glukagonu. Podczas pierwszego zlecenia leku lekarz powinien pouczyć pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych i leczeniu hipoglikemii, z uwzględnieniem iniekcji glukagonu.

U chorych z cukrzycą przyjmujących ten produkt leczniczy może być konieczne zmniejszenie dawek insuliny i(lub) innych hipoglikemizujących produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia mekaserminą wskazane jest wykonanie badania echokardiograficznego u wszystkich pacjentów. Pacjenci kończący leczenie również powinni mieć wykonany echokardiogram.

U pacjentów, u których wystąpiły nieprawidłowości w zapisie echokardiograficznym lub objawy

sercowo-naczyniowe powinno się regularnie wykonywać echokardiogram.

Podczas stosowania tego produktu leczniczego opisywano wystąpienie przerostu tkanki limfatycznej (np. migdałków) związanego z powikłaniami, takimi jak chrapanie, bezdech senny oraz przewlekły wysięk do ucha środkowego. Pacjenci powinni być poddawani badaniom regularnie, a także w przypadku pojawienia się objawów klinicznych, ażeby uniknąć możliwych powikłań lub wdrożyć właściwe leczenie.

U chorych leczonych mekaserminą, podobnie jak u chorych leczonych GH, opisywano nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (IH) z obrzękiem tarcz nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i(lub) wymioty. Oznaki i objawy związane z IH ustąpiły po przerwaniu podawania. Zaleca się badanie dna oka na początku i okresowo podczas leczenia mekaserminą, a także w przypadku pojawienia się objawów klinicznych.

U pacjentów, u których wzrost jest gwałtowny, może dojść do złuszczenia głowy kości udowej (z możliwością spowodowania martwicy wywołanej brakiem unaczynienia Avacular necrosis) i progresji skoliozy. Powyższe stany, a także oznaki i objawy, o których wiadomo, że związane są z leczeniem GH, powinny być monitorowane podczas leczenia mekaserminą. Każdy pacjent, który zaczął utykać lub skarży się na ból biodra lub kolana, powinien zostać przebadany.

Z doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu INCRELEX u pacjentów po jego wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki występowania nadwrażliwości, pokrzywki, świądu i zmian rumieniowych. Opisywane objawy były ogólnoustrojowe i (lub) miejscowe związane z

miejscem podania produktu. Odnotowano również niewielką liczbę pacjentów z objawami wstrząsu anafilaktycznego, u których konieczne było leczenie w warunkach szpitalnych. Rodzice i pacjenci powinni zostać poinformowani o ryzyku takich reakcji i jeżeli ogólnoustrojowe reakcje alergiczne się pojawią, leczenie należy przerwać i poszukać natychmiastowej pomocy medycznej.

Jeżeli przez rok brak odpowiedzi na leczenie, leczenie należy ponownie rozważyć.

Pacjenci, u których wystąpiły reakcje alergiczne po wstrzyknięciu IGF-1, lub u których doszło do nieoczekiwanego podwyższenia ciśnienia krwi po podaniu IGF-1, albo u których bez znanej przyczyny nie doszło do zwiększenia odpowiedzi na lek, mogą wykazywać reakcję związaną z wytwarzaniem przeciwciał na podawany IGF-1. Reakcja ta może być spowodowana produkcją przeciwciał anty-IGF-1 z grupy IgE, wstrzymujących lub neutralizujących działanie leku. W takim przypadku należy rozważyć postępowanie zgodne z zasadami w razie wykrycia przeciwciał.

Substancje pomocnicze

INCRELEX zawiera 9 mg/ml alkoholu benzylowego jako środek konserwujący.

Alkohol benzylowy może powodować reakcje toksyczne i rzekomoanafilaktyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy uznaje się go za

„wolny od sodu”.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Konieczne może być zmniejszenie dawek insuliny i(lub) innych hipoglikemizujących produktów leczniczych (patrz rozdział 4.4).

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Zaleca się uzyskanie ujemnego wyniku próby ciążowej u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia mekaserminą. Zaleca się również, by wszystkie kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią metodę antykoncepcji w czasie leczenia.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone w zakresie stosowania mekaserminy u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej (patrz rozdział 5.3). Ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w ciąży. Karmienie piersią

Podczas leczenia produktem INCRELEX karmienie piersią nie jest zalecane z powodu

niewystarczającej liczby danych na temat przenikania mekaserminy do mleka kobiecego.

Płodność

Mekasermina poddana została ocenie w badaniu działania teratogennego u szczurów, w którym nie wykazano wpływu na płód po dawce do 16 mg/kg [20-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) w oparciu o powierzchnię ciała] oraz w badaniu działania teratogennego u królików, w którym nie wykazano wpływu na płód w dawce do 0,5 mg/kg (2-krotność MRHD w oparciu o powierzchnię ciała). Mekasermina nie wykazuje wpływu na płodność u szczurów po zastosowaniu dożylnym w dawcach 0,25, 1 oraz 4 mg/dobę (do 4-krotności klinicznej ekspozycji MRHD w oparciu o AUC).

Działania mekaserminy na nienarodzone dziecko nie zostały poddane badaniu. W związku z tym brak wystarczających informacji medycznych by ustalić, czy istnieją istotne zagrożenia dla płodu. Nie prowadzono badań nad mekaserminą u matek karmiących. Produktu INCRELEX nie należy podawać ciężarnych lub karmiącym piersią kobietom. Ujemny wynik próby ciążowej oraz odpowiednia antykoncepcja są wymagane u wszystkich kobiet w okresie przedmenopauzalnym otrzymujących INCRELEX.

Produkt INCRELEX może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia epizodu hipoglikemii. Hipoglikemia jest bardzo często występującym działaniem niepożądanym.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące działań niepożądanych uzyskano z badań klinicznych, do których włączono łącznie 413 pacjentów z IGFD, w tym 92 pacjentów z ciężkim pierwotnym IGFD. Dane gromadzono również ze źródeł dotyczących stosowania po wprowadzeniu do obrotu.

Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w przebiegu badań klinicznych były bóle głowy (44%), hipoglikemia (28%), wymioty (26%), przerost w miejscu iniekcji (17%), zapalenie ucha

środkowego (17%).

Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe/podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u (0,96%) pacjentów w badaniach klinicznych oraz wcześniej nieleczonych pacjentów w wieku 7-9 lat.

W trakcie trwania badań klinicznych dotyczących stosowania produktu w innych wskazaniach, obejmujących około 300 pacjentów u 8% stwierdzono miejscowe i (lub) ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości. Istnieją również doniesienia dotyczące nadwrażliwości ogólnoustrojowej pochodzące z informacji uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, spośród których niektóre przypadki wskazywały na wystąpienie anafilaksji. Zgłoszenia dotyczące miejscowych reakcji nadwrażliwości otrzymano również po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

U niektórych pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko mekaserminie. Nie obserwowano zahamowania wzrostu jako konsekwencji wynikającej z pojawienia się przeciwciał.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 zawiera bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt częste (≥ 1/1000,

< 1/100) działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych. W każdej grupie częstości działania niepożądane ułożono w kolejności od najbardziej poważnych. Inne działania niepożądane zidentyfikowano podczas stosowania produktu INCRELEX po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Nie jest możliwe wiarygodne określenie częstości występowania tych działań (częstość nieznana), ponieważ były one zgłaszane dobrowolnie z populacji o nieokreślonej wielkości.

Tabela 1: Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

Choroby nowotworowe

Doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczą wystąpienia nowotworów łagodnych i złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych produktem INCRELEX. Przypadki te dotyczyły różnych chorób nowotworowych, w tym nowotworów rzadkich, które zazwyczaj nie występują u dzieci (patrz punkty 4.4 i 4.3).

Miejscowe i (lub) ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości Badanie kliniczne

W przebiegu badań klinicznych w odniesieniu do innych wskazań (obejmujących łącznie około 300 pacjentów), 8% pacjentów zgłaszało miejscowe i (lub) ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości.

Wszystkie przypadki były łagodne lub umiarkowane. Nie stwierdzono reakcji o ciężkim przebiegu.

Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu do obrotu

Ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwościobejmowały takie objawy jak anafilaksja, uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz duszność. Objawy w przypadkach wskazujących na anafilaksję obejmowały pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz duszność. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji. Po ponownym podaniu produktu, objawy nie wystąpiły ponownie u

wszystkich pacjentów. Istnieją również doniesienia dotyczące miejscowych reakcjach nadwrażliwości w miejscu wstrzyknięcia. Zwykle były to świąd oraz pokrzywka.

Hipoglikemia

Spośród 115 (28%) pacjentów, u których wystąpił jeden lub więcej epizodów hipoglikemii, 6 pacjentów doznało jednokrotnie lub wielokrotnie drgawek hipoglikemicznych. Objawowej hipoglikemii można było generalnie uniknąć poprzez spożycie posiłku lub przekąski na krótko przed lub po podaniu produktu INCRELEX.

Przerost w miejscu iniekcji

Reakcja ta miała miejsce u 71 (17%) pacjentów w badaniach klinicznych i generalnie związana była z brakiem prawidłowych zmian miejsc wstrzykiwań. Gdy wstrzyknięcia były w odpowiedni sposób rozproszone, stan ten ustępował.

Przerost migdałka

Zjawisko to zauważono u 38 (9%) pacjentów, w szczególności w pierwszym i drugim roku leczenia, z mniejszym przyrostem migdałków obserwowanym w kolejnych latach.

Chrapanie

Zjawisko to generalnie obserwowano w pierwszym roku leczenia i opisywano je u 30 (7%) pacjentów.

Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe/podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Wystąpiło u 4 (0,96%) pacjentów; u dwóch pacjentów leczenie produktem INCRELEX przerwano i nie wznowiono ponownie; u 2 pacjentów działanie niepożądane nie nawróciło po ponownym włączeniu leku INCRELEX w zmniejszonej dawce. U wszystkich czterech pacjentów zdarzenia ustąpiły bez następstw.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Ostre przedawkowanie może prowadzić do hipoglikemii.

Leczenie ostrego przedawkowania mekaserminy powinno być ukierunkowane na łagodzenie wszelkich skutków hipoglikemii. Wskazane jest podanie doustnie glukozy lub spożycie pokarmu. Jeżeli wynikiem przedawkowania jest utrata przytomności, może zaistnieć konieczność podania glukozy dożylnie lub glukagonu parenteralnie celem odwrócenia skutków hipoglikemii.

Długotrwałe przedawkowanie może powodować pojawienie się oznak i objawów akromegalii i gigantyzmu.

Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpienia wyższych niż fizjologiczne stężeń IGF-1 i

zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów łagodnych i złośliwych.

W przypadku ostrego lub przewlekłego przedawkowania produkt leczniczy INCRELEX należy odstawić. W przypadku ponownego rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego INCRELEX nie należy stosować dawki większej od zalecanej dawki dobowej (patrz punkt 4.2)