Tevimbra 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FF09

Mechanizm działania

Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach komórkowych (ang. cell-based assays) w warunkach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie modelowania i symulacji zależności pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią dla skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych różnic w skuteczności ani w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy dawką 200 mg podawaną raz na 3 tygodnie a dawką 400 mg podawaną raz na 6 tygodni.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe resekcyjnego NDRP: BGB-A317-315

BGB-A317-315 było randomizowanym badaniem III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa neoadjuwantowego leczenia tislelizumabem z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem tislelizumabem w porównaniu z neoadjuwantowym leczeniem placebo z podwójną chemioterapią pochodnymi platyny, a następnie adjuwantowym leczeniem placebo u pacjentów z resekcyjnym NDRP w stadium II lub IIIA.

Do badania włączono pacjentów z potwierdzonym histologicznie stadium II lub IIIA (AJCC 8^th) NDRP z PS ECOG 0 lub 1 i bez znanych mutacji EGFR lub translokacji genu ALK oraz potwierdzoną kwalifikowalnością do resekcji R0 z zamiarem wyleczenia. Pacjenci w stadium IIIB nie zostali włączeni do badania.

Poniższe kryteria selekcji definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II - IIIA zgodnie z

8. edycją systemu oceny zaawansowania AJCC:

• Wielkość guza > 4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2;

• Guzy naciekające struktury klatki piersiowej (naciekające bezpośrednio opłucną trzewną, opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, oskrzele główne, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne);

• Guzy > 4 cm, które powodują niedodmę obturacyjną rozciągającą się do okolicy wnęki, obejmującą część lub całość płuca lub obejmującą oskrzele główne niezależnie od odległości od ostrogi tchawicy, lub atakują opłucną trzewną (PL1 lub PL2) dla statusu N0;

• Guzy z oddzielnym guzkiem (guzkami) w tym samym płacie co pierwotny rak płuca.

  Łącznie 453 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do następujących grup:

• Grupa otrzymująca tislelizumab: neoadjuwantowy tislelizumab w dawce 200 mg w dniu

  1 w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. lub paklitakselem w dawce 175 mg/m² pc. w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po zabiegu chirurgicznym podawano adjuwantowo tislelizumab w dawce 400 mg co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.

• Grupa otrzymująca placebo: neoadjuwantowe placebo w dniu 1 w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m² lub karboplatyną AUC 5 mg/ml/min i pemetreksedem 500 mg/m² pc. lub

paklitakselem 175 mg/m²w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 3 do 4 cykli. Po

operacji, placebo podawano co 6 tygodni przez maksymalnie 8 cykli.

Pacjenci z histologią niepłaskonabłonkową otrzymywali pemetreksed, podczas gdy pacjenci z histologią płaskonabłonkową otrzymywali paklitaksel, przy czym o wyborze cisplatyny lub karboplatyny dla wszystkich pacjentów decydowali badacze. Jeśli było to wskazane, pacjenci byli poddawani pooperacyjnej radioterapii adjuwantowej przed adjuwantowym podaniem tislelizumabu lub placebo. Podawanie tislelizumabu i chemioterapii kontynuowano do zakończenia leczenia, wystąpienia progresji choroby, niedopuszczalnego AE, zgonu lub decyzji pacjenta i (lub) badacza o przerwaniu stosowania badanego leczenia.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) na podstawie prowadzonej centralnie metodą ślepej próby niezależnej analizy (ang. blinded independent central review, BICR) i odsetek głównych odpowiedzi patologicznych (MPR) na podstawie prowadzonej metodą ślepej próby niezależnej analizy patologicznej (ang. blinded independent pathological review, BIPR). Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych (ang. pathological complete response, pCR) według BIPR i całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS).

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były ogólnie zrównoważone między 2 grupami leczenia. Charakterystyka wyjściowa wszystkich 453 randomizowanych pacjentów była następująca: średnia wieku 62 lata (zakres od 30 do 80 lat); 40% pacjentów było w wieku ≥65 lat; 3,3% pacjentów było w wieku ≥75 lat; 90,5% pacjentów było płci męskiej; 100% Azjatów (wszyscy włączeni do badania w Chinach), 65,3% miało wynik ECOG PS równy 0; 84,5% było obecnymi lub byłymi palaczami; 78,1% miało zdiagnozowaną histologię płaskonabłonkową; 58,5% miało chorobę w stadium IIIA; 57,8% wykazywało ekspresję PD-L1 ≥1%.

U 84,1% pacjentów w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią pochodnymi platyny przeprowadzono operację radykalną w porównaniu z 76,2% pacjentów w grupie otrzymującej chemioterapię pochodnymi platyny.

Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie MPR, EFS, pCR i OS u pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej tislelizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

We wstępnie określonej analizie pośredniej EFS (data odcięcia danych 21 sierpnia 2023 r.) HR EFS wyniósł 0,56 (95% CI: 0,40, 0,79; test jednostronny, wartość p równa 0,0003), a mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 24,6 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 22,7 miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3, Rycina 1 i Rycina 2 podsumowują wyniki skuteczności.

Przy wstępnie określonej analizie końcowej (data odcięcia danych 07.03.2025), mediana czasu obserwacji OS według odwrotnej metody Kaplana-Meiera wyniosła 43,3 miesiąca (95% CI: 41,2, 44,6) w grupie otrzymującej tislelizumab i 41,6 miesiąca (95% CI: 39,9, 43,8) w grupie otrzymującej placebo.

Tabela 3 Wyniki skuteczności w badaniu BGB-A317-315¹

CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; NE =niemożliwe do oszacowania ; NR = nie osiągnięto

Pacjenci bez operacji lub wyników patologicznych zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie.

1Wstępnie określona analiza końcowa MPR została oparta na danych z datą graniczną 20 lutego 2023 r., a wstępnie określona analiza końcowa EFS i OS została oparta na danych z datą graniczną 7 marca 2025 r.

^(a) Współczynnik ryzyka i 95% CI oszacowano przy użyciu stratyfikowanego modelu regresji Coxa ze stratyfikacją według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z zastosowaniem technologii interaktywnych odpowiedzi (ang. interactive response technology, IRT).

(b) Wartość p obliczono za pomocą testu log-rank stratyfikowanego według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

(c) 95% CI oszacowano przy użyciu metody Cloppera-Pearsona.

(d) Oszacowano wspólną różnicę ryzyka Mantela-Haenszela wraz z 95% CI skonstruowanymi przy użyciu aproksymacji normalnej i estymatora wariancji Sato, stratyfikowaną według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

(e) Wartość p uzyskano przy użyciu metody Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanej według histologii, stadium choroby i ekspresji PD-L1 z IRT.

Rycina 1 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od zdarzeń w badaniu

BGB-A317-315

Zdarzenia Mediana Współczynnik ryzka (%) (95% CI) (95% CI)

grupa otrzymująca tislelizumab 72 (31,9) NR (50,3, NE) 0,58 (0,43, 0,79

grupa otrzymująca placebo 98 (43,2) 30 , 6 (16,6, 45,3)

grupa otrzymująca tislelizumab

grupa otrzymująca placebo

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń (%)

)

Czas (miesiące)

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w badaniu BGB-A317-315

grupa otrzymująca tislelizumab grupa otrzymująca placebo

Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%)

Zdarzenia

(%)

Mediana

(95% CI)

Współczynnik zagrożenia (95% CI)

Wartość p

grupa otrzymująca tislelizumabem 52 (23,0) NR (NE, NE) 0,65 (0,45, 0,93) 0,0093 grupa otrzymująca placebo 70 (30,8) NR (NE, NE)

Czas (miesiące)

W badaniu BGB-A317-315 przeprowadzono analizę podgrup u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% (grupa otrzymująca tislelizumab [n=130; 58%] w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [n=132; 58%])

i PD-L1 < 1% (co wyklucza brak oceny/wynik nieokreślony) (grupa otrzymująca tislelizumab [n=89; 39%] w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [n=84; 37%]). HR EFS wynosił 0,53 (95% CI: 0,35,

0,79) u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% i 0,70 (95% CI: 0,43, 1,14) u pacjentów z PD-L1 < 1%. OS HR

wynosił 0,61 (95% CI: 0,38, 0,98) u pacjentów z PD-L1 ≥ 1% i 0,91 (95% CI: 0,50, 1,64) u pacjentów z PD-L1 < 1%.

Leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-304

BGB-A317-304 było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem III fazy prowadzonym metodą otwartej próby w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z pochodną platyny-pemetreksedem w porównaniu z samą pochodną platyny-pemetreksedem

w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym niepłaskonabłonkowym NDRP, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią i którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji ani radiochemioterapii pochodnymi platyny lub u których występował niepłaskonabłonkowy NDRP

z przerzutami.

Z badania wykluczono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu oraz do opon mózgowo-rdzeniowych; wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępne terapie celowane inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną i każdą inną chorobą wymagającą leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

Łącznie 334 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tislelizumab

w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. i karboplatyną

o docelowym AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. (grupa T+PP, N = 223) lub pemetreksed w dawce 500 mg/m² pc. i karboplatynę o AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatynę w dawce

75 mg/m² pc. (grupa PP, N = 111). Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) należał do

badacza.

Leki podawano w 3-tygodniowych cyklach. Po podaniu 4., 5. lub 6 cyklu chemioterapii lub tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią wybraną przez badacza pacjenci z grupy T+PP otrzymywali tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. W 3-tygodniowych cyklach do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności; pacjenci z grupy PP otrzymywali pemetreksed w dawce 500 mg/m² pc. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, a pacjenci z progresją choroby potwierdzoną przez Niezależną Komisję Oceniającą (ang. Independent Review Committee, IRC) mieli możliwość zmiany leczenia na tislelizumab w monoterapii podawany w 3-tygodniowych cyklach.

Randomizację poddano stratyfikacji według ekspresji PD-L1w komórkach nowotworowych

(ang. tumour cells, TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer).

Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, następnie co 9 tygodni przez kolejne 6 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-304 była następująca: mediana wieku 61 lat (zakres: 25 do 75), 29% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 74% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach); u 23,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, a u 76,6% stan sprawności wg ECOG wyniósł 1; u 18,3% pacjentów występowała choroba w stadium IIIB; u 26,6% status rearanżacji genu ALK był nieznany, a u 73,4% rearanżacja genu ALK nie występowała; 36,2% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; 5,4% pacjentów miało przerzuty do mózgu. Charakterystyka pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, wyniku TC PD-L1 i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy grupami leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) według RECIST w. 1.1 oceniany przez IRC w analizie populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) oceniane przez IRC i przez badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 23 stycznia 2020 r.), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w grupie T+PP w porównaniu z grupą PP. Stratyfikowany współczynnik ryzyka wyniósł 0,65 (95% CI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), z medianą PFS wynoszącą 9,7 miesiąca w grupie T+PP i 7,6 miesiąca w grupie PP. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 9,9 miesiąca w grupie T+PP i 9,7 miesiąca w grupie PP.

Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych

26 października 2020 r.) były zgodne z wynikami analizy etapowej. W końcowej analizie mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 18,4 miesiąca w grupie T+PP i 18,0 miesiąca w grupie PP.

Spośród 334 pacjentów w badaniu BGB-A317-304, 110 (33%) pacjentów miało ekspresję PD-L1 w komórkach nowotworowych ≥ 50%. Spośród nich 74 pacjentów było w grupie tislelizumabu i chemioterapii, a 36 pacjentów było w grupie placebo i chemioterapii. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% w komórkach nowotworowych w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 4, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 3 i 4.

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją

PD-L1 ≥50%

Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Events Median H azard ratio (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 33(44.6) 14.6(11.5-NE) 0.313[ 0.178- 0.547]

PP 22(61.1) 4.6(3.5-9.7)

Zdarzenia Mediana (%)

T+PP 33 (44,6)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

0,31 [0,18 – 0,55]

PP 22 (61,1)

(95% CI)

14,6 (11,5 – NE)

4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP

PP

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

100

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

60

50

40

30

20

T+PP

PP

10

0

Time (M onths)

No. at Risk

Czas (w miesiącach)

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Rycina 4 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-304 u

Zdarzenia Mediana (%)

T+PP 24 (32,4)

PP 20 (55,6)

(95% CI)

NE (NE – NE) 13,1 (5,6 – NE)

Współczynnik ryzyka (95% CI)

0,39 [0,22 – 0,71]

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia (%)

pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Leczenie pierwszego rzutu płaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317-307

BGB-A317-307 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną lub nab-paklitakselem i karboplatyną ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym płaskonabłonkowym NDRP nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, którzy nie spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji guza ani radiochemioterapii pochodnymi platyny, lub

u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP z przerzutami.

Z badania wyłączono pacjentów z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, wykrytymi mutacjami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na dostępną terapię celowaną inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 360 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 1:1:1) do grupy otrzymującej tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m² pc. i karboplatyną o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa T+PC, N = 120), lub do grupy otrzymującej tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m² pc. i karboplatyną o AUC

5 mg/ml/min (grupa T+nPC, N = 119), lub do grupy otrzymującej paklitaksel w dawce 175 mg/m² pc.

i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa PC, N = 121).

Leczenie podawano w 3-tygodniowych cyklach, dopóki pacjent nie otrzymał 4 do 6 cykli chemioterapii lub tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią, według uznania badacza. Pacjenci w grupach T+nPC i T+PC otrzymywali tislelizumab do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pacjentom w grupie PC z progresją choroby umożliwiono zmianę leczenia na tislelizumabu w monoterapii podawany w 3-tygodniowym cyklu.

Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1(SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, później co 9 tygodni przez pozostałą część pierwszego roku leczenia, a następnie co 12 tygodni do czasu progresji choroby.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 62,0 lata (zakres: 34 do 74), 35,3% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 91,7% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów była pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 23,6% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, u 76,4% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 1; u 33,9% pacjentów rozpoznano stadium IIIB choroby, a u 66,1% rozpoznano stadium IV w punkcie początkowym; 16,4% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 38,3% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <1%, u 25,3% wynik PD-L1 TC był ≥1% i ≤49%, a u 34,7% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥50%. Charakterystyka pacjentów pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, ekspresji PD-L1 w TC i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy badanymi grupami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) w ocenie IRC według RECIST w. 1.1 w analizie ITT, który miał być testowany sekwencyjnie w grupie T+PC w porównaniu z grupą PC oraz w grupie T+nPC w porównaniu z grupą PC. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (DoR) oceniane przez IRC i badacza.

Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 06 grudnia 2019 r.), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu tislelizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa T+PC) oraz tislelizumabu w skojarzeniu z

nab-paklitakselem i karboplatyną (grupa T+nPC) w porównaniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa PC). Stratyfikowany HR (grupa T+PC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69; p

<0,0001). Stratyfikowany HR (grupa T+nPC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). Mediana PFS wyniosła 7,6 miesiąca w grupie T+PC, 7,6 miesiąca w grupie T+nPC i 5,4 miesiąca w grupie PC. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 8,8 miesiąca w grupie T+PC, 8,8 miesiąca w grupie T+nPC oraz 8 miesięcy w grupie PC.

Analiza końcowa (data zamknięcia bazy danych 30 września 2020 r.) wykazała spójne wyniki analizy etapowej. W końcowej analizie mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 18,8 miesiąca w grupie T+PC, 18,9 miesiąca w grupie T+nPC oraz 18,1 miesiąca w grupie PC.

Wyniki skuteczności w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 5 oraz na Rycinie 5 i Rycinie 6.

Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-307

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia;

ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania.

a

b

Stratyfikacja według następujących czynników: stadium choroby (IIIB lub IV) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (≥50% TC lub od 1% do 49% TC lub <1% TC).

PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a ORR/DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC.

Rycina 5 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-307 w ocenie

IRC

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC

T+PC: Zdarzenia (%) = 80 (66,7) Mediana (95% CI): 7,7 (6,7-10,4)

T+nPC: Zdarzenia (%) = 79 (66,4) Mediana (95% CI): 9,6 (7,4-10,8)

PC: Zdarzenia (%) = 86 (71,1) Mediana (95% CI): 5,5 (4,2-5,6)

HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,45 [0,33-0,62]

HR (95% CI) T+nPC vs. PC = 0,43 [0,31-0,60]

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

100

T+PC: Events(%) = 80(66.7) M edian(95% CI): 7.7(6.7-10.4) T+nPC: Events(%) = 79(66.4) M edian(95% CI): 9.6(7.4-10.8) PC: Events(%) = 86(71.1) M edian(95% CI): 5.5(4.2-5.6)

90

Progression-Free Survival Probability(%)

80

70

HR(95 % CI)T+PC vs. PC= 0.450 [0.326- 0.619]

HR(95 % CI)T+nPC vs. PC= 0.428 [0.308- 0.595]

60

50

40

30

20

10

0

Time (M onths)

Number of patients still at risk

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Time T+PC T+nPC

PC

CI = przedział ufności; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna.

Rycina 6 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-307

Czas (miesiące)

Czas T+PC T+nPC PC

Prawdopodobieństwo ogólnego przeżycia (%)

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC

CI = przedział ufności; T+PC = tislelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC =

tislelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna; NE = niemożliwe do oszacowania.

Analizy podgrup wykazały spójny korzystny wpływ leczenia na PFS w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na główne cechy demograficzne i rokowanie, w tym ekspresję PD-L1 oraz stadium zaawansowania nowotworu IIIB i IV:

• w grupie T+PC, HR PFS wyniósł 0,57 (95% CI, HR = 0,34; 0,94) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95%

  CI, HR = 0,21, 0,76) dla zakresu od 1 do 49% i 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) dla ≥50%.

• w grupie T+nPC, HR PFS wyniósł 0,65 (95% CI, HR = 0,40; 1,06) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95%

CI, HR = 0,22, 0,74) dla zakresu od 1 do 49% i 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) dla ≥50%.

Wcześniej leczony NDRP: badanie BGB-A317-303

BGB-A317-303 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w porównaniu z docetakselem

u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia lub po leczeniu pochodnymi platyny.

Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną mutacją genu EGFR lub rearanżacją genu ALK, wcześniej leczonych inhibitorem PD-(L)1 lub inhibitorem CTLA-4, z czynną chorobą autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innego leczenia immunosupresyjnego.

Łącznie 805 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tislelizumab w dawce 200 mg podawanej dożylnie co 3 tygodnie (N = 535) lub docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. podawanej dożylnie co 3 tygodnie (N = 270). Randomizację stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), rzutu leczenia (drugi lub trzeci)

i ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (≥25% lub <25%). Podawanie docetakselu

i tislelizumabu kontynuowano do czasu progresji choroby, ocenianej przez badacza według

RECIST w. 1.1 lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu VentanaPD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 9 tygodni przez 52 tygodnie po randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Przeżycie sprawdzano co 3 miesiące po zakończeniu stosowania badanego leku.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 61 lat (zakres: od 28 do 88), 32,4% pacjentów było w wieku 65 lat i starszym, 3,2% pacjentów było w wieku 75 lat i starszym; 77,3% stanowili mężczyźni; 17,0% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 79,9% osoby pochodzenia azjatyckiego; u 20,6% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 79,4% stan sprawności według ECOG wyniósł 1; u 85,5% pacjentów występowała choroba z przerzutami; 30,3% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 46,0% pacjentów w badaniu histologicznym rozpoznano raka płaskonabłonkowego, a u 54,0% pacjentów - raka niepłaskonabłonkowego; u 65,8% pacjentów występował typ dziki, a u 34% status genu EGFR był nieznany; u 46,1% pacjentów występował typ dziki, a u 53,9% status genu ALK był nieznany; u 7,1% pacjentów występowały wcześniej leczone przerzuty do mózgu.

U 57,0% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <25%, a u 42,5% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł

≥25%. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie według dwulekowego schematu pochodnymi platyny: 84,7% pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, a 15,3% pacjentów przeszło wcześniej dwie terapie.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: OS w populacji ITT oraz populacji chorych z ekspresją PD-L1 TC ≥25%. Do dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności należały: PFS, ORR i DoR w ocenie badacza.

Badanie BGB-A317-303 osiągnęło oba podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe: OS w analizie ITT i PD-L1 ≥25% w populacji objętej analizą. W określonej a priori analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 10 sierpnia 2020 r.), zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w populacji ITT. Wyniki przemawiały na korzyść grupy otrzymującej tislelizumab (HR = 0,64; 95% CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Mediana OS wyniosła 17,2 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 11,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 19,5 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 17,0 miesięcy w grupie otrzymującej docetaksel. W końcowej analizie (data odcięcia danych 15 lipca 2021 r. z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 14,2 miesiąca) statystycznie istotną poprawę OS zaobserwowano w zestawie analiz PD-L1 ≥25% na korzyść grupy otrzymującej tislelizumab (stratyfikowany HR = 0,53;

95% CI: 0,41, 0,70; p <0,0001) z medianą OS wynoszącą 19,3 miesiąca dla grupy otrzymującej tislelizumab i 11,5 miesiąca dla grupy otrzymującej docetaksel. Mediana czasu obserwacji OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 31,1 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 27,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.

W analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 15 lipca 2021 r.) wykazano spójne wyniki oceny skuteczności w populacji ITT w porównaniu z analizą etapową.

W Tabeli 6 i na Rycinie 7 podsumowano wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303 (populacja objęta analizą ITT) w analizie końcowej.

Tabela 6 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303

Czas (miesiące)

Czas: Grupa A Grupa B

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 7 Wykres KaplanaMeiera przedstawiający OS w badaniu BGBA317303 (populacja ITT objęta analizą)

Określone a priori analizy podgrup wykazały spójny wpływ leczenia na OS przemawiający na korzyść tislelizumabu w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na najważniejsze cechy demograficzne i rokowanie.

W Tabeli 7 podsumowano wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (<25% TC, ≥25% TC) w określonych a priori analizach podgrup.

Tabela 7 Wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 guza (<25% TC, ≥25% TC) w BGB-A317-303

Drobnokomórkowy rak płuca

Leczenie pierwszego rzutu drobnokomórkowego raka płuca w rozległym stadium: BGB-A317-312 BGB-A317-312 było randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu

z cisplatyną lub karboplatyną i etopozydem w porównaniu z placebo w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną i etopozydem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozległym drobnokomórkowym rakiem płuca.

Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem ES-SCLC potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, którzy nie otrzymali wcześniej żadnego leczenia systemowego z powodu ES-SCLC i w stanie sprawności ECOG 0 lub 1.

Łącznie zrandomizowano 457 pacjentów (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących:

• grupa otrzymująca tislelizumab + chemioterapię: tislelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z karboplatyną o AUC 5 mg/ml/min albo cisplatyną w dawce 75 mg/m² w dniu 1. oraz etopozyd w dawce 100 mg/m² dożylnie w dniach 1., 2. i 3. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle;

• grupa otrzymująca placebo + chemioterapię: placebo w skojarzeniu z karboplatyną o AUC

5 mg/ml/min albo cisplatyną w dawce 75 mg/m² w dniu 1. oraz etopozyd w dawce 100 mg/m² dożylnie w dniach 1., 2. i 3. każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle.

Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) należał do badacza. Podawanie tislelizumabu w dawce 200 mg w monoterapii albo placebo kontynuowano co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, utraty korzyści klinicznych lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności wg ECOG (0 albo 1), chemioterapii wybranej przez badacza (karboplatyna albo cisplatyna) oraz przerzutów do mózgu (tak albo nie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) w zbiorze analizy zgodnej z zaplanowanym leczeniem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w ocenie badacza, odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) według kryteriów RECIST w wersji 1.1.

Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa w obu grupach leczenia były zasadniczo zrównoważone. Charakterystyka wyjściowa wszystkich 457 zrandomizowanych pacjentów była następująca: mediana wieku 62 lata (zakres: od 31 do 78 lat); 37,2% pacjentów było w wieku ≥65 lat; 81,4% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 84,9% pacjentów stan sprawności wg ECOG wynosił 1; 1,1% pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie; 79% pacjentów otrzymywało karboplatynę według wyboru badacza; 62,6% pacjentów aktualnie paliło tytoń; u 89,3% pacjentów występowała choroba

w stadium IV wg 7. wydania klasyfikacji AJCC.

W momencie przeprowadzania wstępnie określonej analizy końcowej (data zamknięcia bazy danych 19 kwietnia 2023 r.) w badaniu BGB-A317-312 wykazano statystycznie istotną poprawę OS

u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Stratyfikowany HR wynosił 0,75 (95% CI: 0,61, 0,93; jednostronna wartość p 0,004), a mediana OS wynosiła

15,5 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu

z 13,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

W toku zaktualizowanej analizy opisowej (data zamknięcia bazy danych 29 grudnia 2023 r.) uzyskano wyniki dotyczące skuteczności zgodne z wynikami analizy końcowej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej pod kątem OS obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wynosiła

39,8 miesiąca (95% CI: od 36,2 do 41,4 miesiąca) w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 36,4 miesiąca (95% CI: od 35,0 do 40,9 miesiąca) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Wyniki zaktualizowanej analizy dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 8 i na Rycinie 8. Dane dotyczące pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji.

Tabela 8 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-312 – zaktualizowana analiza

a Medianę oszacowano metodą Kaplana-Meiera, a 95% CI oszacowano metodą Brookmeyera i Crowleya

z transformacją podwójnie logarytmiczną.

b Współczynnik ryzyka i 95% CI oszacowano przy użyciu modelu regresji Coxa stratyfikowanego według stanu sprawności wg ECOG (1 albo 0) i pochodnej platyny (karboplatyna albo cisplatyna), a grupą odniesienia była grupa otrzymująca placebo + chemioterapię.

c Obiektywne odpowiedzi na leczenie potwierdzano według kryteriów RECIST w wersji 1.1.

d 95% CI oszacowano, stosując metodę Cloppera-Pearsona.

Rycina 8 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-312

(%)

(95% CI) ryzyka (95% CI)

tislelizumab + etopozyd + pochodna platyny 175 (77,1) 15,5 (13,5, 17,1) 0,78 (0,63, 0,95)

placebo + etopozyd + pochodna platyny 195 (84,8) 13,5 (12,1, 14,9)

tislelizumab + etopozyd + pochodna platyny placebo + etopozyd + pochodna platyny

Całkowite prawdopodobieństwo przeżycia (%)

Zdarzenia

Mediana

Współczynnik

Czas (miesiące)

Gruczolakorak żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (G/GEJ) Leczenie pierwszego rzutu gruczolakoraka G/GEJ: BGB-A317-305

BGB-A317-305 to randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy III porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w porównaniu z placebo w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem G/GEJ.

Do badania włączono wyłącznie pacjentów z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem, u których nie zastosowano wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego zaawansowanej choroby. Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą terapię neoadiuwantową lub adiuwantową, o ile została ona zakończona i nie wystąpił u nich nawrót ani progresja choroby przez co najmniej 6 miesięcy.

Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie, który był oceniany prospektywnie w centralnym laboratorium za pomocą wyniku TAP, który jest definiowany jako całkowity odsetek obszaru guza (guza i dowolnego zrębu desmoplastycznego) pokrytego komórkami nowotworowymi z barwieniem błonowym PD-L1 (dowolna intensywność) i komórkami odpornościowymi związanymi z guzem z barwieniem PD-L1 (dowolna intensywność), ocenianym wizualnie przez patologów przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263).

Z badania wykluczono pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym, niezróżnicowanym lub innym typem histologicznym G/GEJ oraz pacjentów z nowotworami HER-2 dodatnimi.

Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego (Chiny [w tym Tajwan] lub Japonia i Korea Południowa lub reszta świata [ROW, w tym USA i Europa]), ekspresji PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥5% lub wynik TAP PD-L1 <5%), obecności przerzutów do otrzewnej (tak lub nie) i opcji ICC (oksaliplatyna w skojarzeniu z kapecytabiną lub cisplatyna w skojarzeniu 5-FU).

Pacjenci byli randomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania tislelizumabu w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie w cyklu 21-dniowym. Tislelizumab (lub placebo) podawano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Po 24 miesiącach leczenia badana terapia mogła być kontynuowana przez okres dłuższy niż dwa lata, jeśli badacz uznał, że leży to w najlepszym interesie pacjenta na podstawie oceny korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka.

Chemioterapia składała się z:

• oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² dożylnie w dniu 1. i kapecytabiny w dawce 1000 mg/m² doustnie dwa razy na dobę przez 14 kolejnych dni; cykle powtarzane co 3 tygodnie. Oksaliplatyna była podawana przez maksymalnie 6 cykli, a kapecytabina była podawana jako leczenie podtrzymujące według uznania badacza do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

  lub

• cisplatyny w dawce 80 mg/m² dożylnie w dniu 1 i 5-FU w dawce 800 mg/m²/dobę w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny codziennie w dniach od 1. do 5., powtarzanym co 3 tygodnie. Cisplatynę i 5-FU podawano przez maksymalnie 6 cykli.

  Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) w zbiorze analizy z dodatnią ekspresją PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥5%) i zbiorze analizy ITT (wszyscy zrandomizowani pacjenci). Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były PFS, ORR i DoR, oceniane przez badacza zgodnie z RECIST v1.1, oraz jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL).

  Ocenę guza przeprowadzano co około 6 tygodni w ciągu pierwszych 48 tygodni, a następnie co około 9 tygodni.

  Łącznie 997 pacjentów przydzielono losowo do grupy tislelizumab + chemioterapia (n = 501) lub grupy placebo + chemioterapia (n = 496). Spośród 997 pacjentów 546 (54,8%) miało wynik PD-L1

  ≥5% (tislelizumab + chemioterapia: n = 274; placebo + chemioterapia: n = 272), 931 (93,4%)

  otrzymało leczenie oksaliplatyną + kapecytabiną (tislelizumab + chemioterapia: n = 466; placebo + chemioterapia: n = 465).

  U pacjentów z guzami z ekspresją PD-L1 z wynikiem TAP ≥5%, wyjściowa charakterystyka badanej populacji była następująca: mediana wieku 62 lata (zakres: od 23 do 84 lat), 39,2% w wieku 65 lat lub starszych; 72,2% mężczyzn; 23,1% rasy białej i 73,8% rasy azjatyckiej; 33,7% z PS ECOG 0 i 66,3% z PS ECOG 1. Łącznie 79,9% pacjentów miało pierwotną lokalizację guza w żołądku; 98,5% pacjentów miało chorobę przerzutową na początku badania; odpowiednio 43,6% i 39,7% pacjentów miało przerzuty do wątroby i otrzewnej.

  We wstępnie określonej analizie pośredniej BGB-A317-305 wykazał statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów randomizowanych do ramienia tislelizumab + chemioterapia w porównaniu z ramieniem placebo + chemioterapia u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5%. Stratyfikowany HR wynosił 0,74 (95% CI: 0,59 do 0,94; 1-stronna wartość p równa 0,0056), z medianą OS wynoszącą 17,2 miesiąca w ramieniu tislelizumab + chemioterapia w porównaniu do 12,6 miesiąca w ramieniu placebo + chemioterapia. Badanie wykazało również statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5%. Stratyfikowany HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,55 do 0,83; 1-stronna wartość

  p < 0,0001), z medianą PFS wynoszącą 7,2 miesiąca dla tislelizumabu + chemioterapii w porównaniu do 5,9 miesiąca dla placebo + chemioterapii.

  We wstępnie określonej analizie końcowej BGB-A317-305 wykazał statystycznie istotną poprawę u wszystkich randomizowanych pacjentów. Stratyfikowany HR wynosił 0,80 (95% CI: 0,70 do 0,92;

  1-stronna wartość p równa 0,0011), z medianą OS wynoszącą 15,0 miesięcy w ramieniu tislelizumab

  + chemioterapia w porównaniu do 12,9 miesiąca w ramieniu placebo + chemioterapia. Zaktualizowane wyniki OS u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5% były zgodne z wynikami analizy pierwotnej.

  Wyniki końcowej analizy skuteczności u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥5% przedstawiono w tabeli 9 i na rycinie 9.

  Tabela 9 Wyniki skuteczności dla pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-305

  z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% (analiza końcowa)

  	Tislelizumab + chemioterapia(n = 274)	Placebo + chemioterapia(n = 272)
  	Pacjenci z wynikiem PD-L1 ≥5%
  Mediana obserwacji kontrolnejw ramach badania (miesiące)a	32,5	32,2
  OS
  Zgon, n (%)	192 (70,1)	219 (80,5)
  Medianab (miesiące) (95% CI)	16,4 (13,6, 19,1)	12,8 (12,0, 14,5)
  Współczynnik ryzykac (95% CI)	0,71 (0,58, 0,86)
  Wartość pc,d	0,0003e
  PFS
  Progresja choroby lub zgon, n (%)	189 (69,0)	216 (79,4)
  Medianab (miesiące) (95% CI)	7,2 (5,8, 8,4)	5,9 (5,6, 7,0)
  Współczynnik ryzykac (95% CI)	0,68 (0,56, 0,83)
  ORR (%) (95% CI)	51,5 (45,4, 57,5)	42,6 (36,7, 48,8)

  OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR

  = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie

  a

  b

  c

  d e

  Mediana obserwacji kontrolnej w ramach badania została oszacowana na podstawie metody odwróconej Kaplana-Meiera.

  Mediany zostały oszacowane na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności oszacowanymi metodą Brookmeyera i Crowleya.

  Stratyfikacja według regionu (Azja Wschodnia lub USA, Europa) oraz obecności przerzutów do

  otrzewnej.

  Jednostronna wartość p na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. Nominalna wartość p.

  Rycina 9 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-305 u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% (analiza końcowa)

  1.0

  0.9

  0.8

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  1,0

  0,9

  0,8

  Survival Probability

  Prawdopodobieństwo przeżycia

  0,7

  0,6

  0,5

  0,4

  0,3

  0,2

  0,1

  0,0

  T+C: n = 274, zdarzenia = 192, mediana: 16,4, 95% CI 13,6, 19,1)

  Arm A : n = 274 , events = 192 , Median:16.4 , 95% CI 13.6 - 19.1

  Arm B : n = 272 , events = 219 , Median:12.8 , 95% CI 12.0 - 14.5

  P+C: n = 272, zdarzenia = 219, mediana: 12,8, 95% CI 12,0, 14,5)

  HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86)

  HR (95% CI): 0,71 (0,58, 0,86)

  Time (Months)

  Number of Patients at Risk:

  T ime:

  Czas (miesiące)

  Liczba pacjentów narażonych na ryzyko

  0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

  Czas	0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24	26	28	30	32	34	36	38	40	42	44	46	48	50
  T+C	274 263 247 228 199 178 156 145 133 120 109 102 97	84	68	50	38	34	27	19	14	9	7	3	1	0
  P+C	272 261 236 215 190 168 148 120 99 83 69 59 53	51	39	29	23	16	14	9	7	3	2	1	0	0

  Arm A

  Arm B

  T+C = tislelizumab + chemioterapia, P+C = placebo + chemioterapia.

  Zarówno model log-rank, jak i model regresji Coxa były stratyfikowane według regionu (Azja Wschodnia lub USA, Europa) i obecności przerzutów do otrzewnej.

  Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC)

  Leczenie pierwszego rzutu OSCC: BGB-A317-306

  BGB-A317-306 to randomizowane, podwójnie zaślepione, z grupą kontrolna otrzymującą placebo, globalne badanie fazy III mające na celu porównanie skuteczności tislelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią na bazie platyny z placebo w skojarzeniu z chemioterapią na bazie platyny u pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym OSCC.

  Do badania włączono pacjentów, u których nie można było zastosować chemioradioterapii lub zabiegu chirurgicznego z zamiarem wyleczenia. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie. Tam, gdzie było to możliwe, pobrane archiwalne/świeże próbki tkanki nowotworowej były retrospektywnie badane pod kątem ekspresji PD-L1. Ekspresję PD-L1 oceniano za pomocą wyniku TAP (dodatni obszar guza), zdefiniowanego jako całkowity odsetek obszaru guza (guza i dowolnego zrębu desmoplastycznego) pokrytego komórkami nowotworowymi

  wykazującymi dodatni wynik barwienia błony komórkowej pod względem PD-L1 o dowolnej intensywności i komórkami odpornościowymi związanymi z guzem wykazującymi dodatni wynik barwienia w kierunku PD-L1 o dowolnej intensywności, na podstawie oceny wizualnej przy użyciu testu VENTANA PD-L1 (SP263).

  Pacjenci, którzy byli wcześniej poddawani terapii ogólnoustrojowej z powodu zaawansowanej lub przerzutowej choroby, zostali wykluczeni z badania. W przypadku wcześniejszego leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego chemioterapią na bazie platyny wymagana była co najmniej

  6-miesięczna przerwa w leczeniu.

  Z badania wykluczono pacjentów, u których stwierdzono przetokę lub całkowitą niedrożność przełyku niepoddającą się leczeniu.

  Randomizacja była stratyfikowana według regionu geograficznego (Azja [z wyłączeniem Japonii] lub Japonia lub reszta świata [ROW]), wcześniejszej ostatecznej terapii (tak lub nie) i wyboru chemioterapii przez badacza (ICC; platyna z fluoropirymidyną lub platyna z paklitakselem).

  Pacjenci byli lodowo przypisywani (1:1) do grup otrzymujących tislelizumab w dawce 200 mg lub placebo co 3 tygodnie w skojarzeniu z wybraną przez badacza chemioterapią (ICC) w cyklu

  21-dniowym. Schemat podwójnej chemioterapii składał się z:

• platyny (cisplatyna [60 do 80 mg/m² iv. w dniu 1] lub oksaliplatyna [130 mg/m² iv. w dniu 1]) i fluoropirymidyny (5-FU [750 do 800 mg/m² iv. w dniach 1 do 5] lub kapecytabina [1000 mg/m² doustnie dwa razy na dobę w dniach 1 do 14]), lub

• platyna (cisplatyna [60 do 80 mg/m² iv. w dniu 1 lub 2] lub oksaliplatyna [130 mg/m² iv. w dniu

  1 lub 2]) i paklitaksel (175 mg/m² iv. w dniu 1).

  Pacjenci byli leczeni tislelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią do czasu wystąpienia progresji choroby, ocenianej przez badacza zgodnie z RECIST wersja 1.1 lub niedopuszczalnej toksyczności. Po 24 miesiącach leczenia badana terapia mogła być kontynuowana przez okres dłuższy niż dwa lata, jeśli badacz uznał, że leży to w najlepszym interesie pacjenta na podstawie oceny korzyści klinicznych i potencjalnego ryzyka.

  Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni, a następnie co 9 tygodni.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS) w populacji poddanej leczeniu (ang. intent-to-treat, ITT). Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie wolne od progresji (ang. progression-free survival, PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) ocenione przez badacza zgodnie z RECIST v1.1, OS w podgrupie wykazującej ekspresję PD-L1 (wynik TAP PD-L1 ≥10%) i jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL).

  Łącznie 649 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią (N = 326) lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią (N = 323). Spośród 649 pacjentów, 290 (44,7%) pacjentów otrzymywało platynę + fluoropirymidynę, 358 pacjentów miało wynik PD-L1 ≥ 5%, 184 pacjentów miało wynik TAP PD-L1 < 5%, a 107 pacjentów miało nieznany status PD-L1.

  U pacjentów z guzami z ekspresją PD-L1 z wynikiem TAP ≥ 5% wyjściowa charakterystyka była następująca: mediana wieku 63,0 lat (zakres: 40 do 84), 44,7% w wieku 65 lat lub starszych; 84,9% mężczyzn; 20,9% rasy białej i 78,2% rasy azjatyckiej. 87,7% pacjentów miało przerzuty w momencie rozpoczęcia badania, a 12,3% miało miejscowo zaawansowaną chorobę. U wszystkich pacjentów potwierdzono histologicznie raka płaskonabłonkowego. Wyjściowy stan sprawności ECOG wynosił 0 (29,9%) lub 1 (70,1%).

  W dniu odcięcia danych analizy pośredniej (28 lutego 2022 r.)w badaniu BGB-A317-306 u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji nastąpiła istotna poprawa OS. Stratyfikowany HR wynosił 0,66 (95% CI, 0,54-0,80, jednostronna wartość p < 0,0001), z medianą OS wynoszącą 17,2

  miesiąca dla grupy otrzymującej tislelizumab z chemioterapią lub 10,6 miesiąca dla grupy otrzymującej placebo z chemioterapią.

  Zaktualizowana analiza (do 3 lat obserwacji; data odcięcia danych 24 listopada 2023 r.) wykazała spójne wyniki skuteczności z analizą okresową. Mediana czasu obserwacji według odwrotnej metodologii Kaplana-Meiera wyniosła 44,2 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 43,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

  Wyniki skuteczności u pacjentów z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% w 3-letniej obserwacji przedstawiono w Tabeli 10 i na Rycinie 10.

  Tabela 10 Wyniki skuteczności u pacjentów BGB-A317-306 z wynikiem TAP PD-L1 ≥ 5% - 3-letnia obserwacja (punkt odcięcia danych 24 listopada 2023 r.)

  Punkt końcowy	Tislelizumab + chemioterapia(n = 172)	Placebo + chemioterapia(n = 186)
  OS
  Zgony, n (%)	128 (74,4)	151 (81,2)
  Mediana OS (miesiące) (95% CI)	19,1 (16,1; 24,1)	10,0 (8,6; 11,9)
  Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,62 (0,49; 0,79)
  Wartość pb	< 0,0001
  PFS
  Zdarzenia, n (%)	119 (69,2)	153 (82,3)
  Mediana (miesiące) (95% CI)	8,2 (7,0; 9,8)	5,5 (4,3; 6,4)
  HR (95% CI)a	0,50 (0,39, 0,65)
  Wartość pb	< 0,0001
  ORR, % (95% CI)c	64,0 (56.3; 71,1)	36,0 (29,1; 43,4)
  OS = przeżycie całkowite; CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczeniea Na podstawie stratyfikowanego modelu regresji Coxa.b Jednostronna nominalna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang.c Dokładny przedział ufności Cloppera-Persona-2-stronny.

  Rycina 10 Wykres Kaplana-Meiera OS u pacjentów BGB-A317-306 z wynikiem TAP PD-L1

  Tislelizumab + Chemotherapy : n = 172 , Events = 128 Median : 19.1 , 95% CI 16.1 - 24.1 Placebo + Chemotherapy : n = 186 , Events = 151 Median : 10.0 , 95% CI 8.6 - 11.9

  HR (95% CI) : 0.62 (0.49 - 0.79)

  ≥ 5% - 3-letnia obserwacja (punkt odcięcia danych 24 listopada 2023 r.)

  Time (Months)

  Number of Patients at Risk:

  Survival Probability

  1.0

  0.9

  0.8

  0.7

  0.6

  0.5

  0.4

  0.3

  0.2

  0.1

  0.0

  1,0

  0,9

  Tislelizumab + chemioterapia : n = 172, Zdarzeń = 128 Mediana: 19,1, 95% CI 16,1 – 24,1

  Placebo + chemioterapia: n = 186, Zdarzeń = 151 Mediana: 10,0, 95% CI 8,6 – 11,9

  0,8

  0,7

  0,6

  0,5

  0,4

  0,3

  0,2

  0,1

  0,0

  HR (95% CI): 0,62 (0,49 – 0,79)

Czas (miesiące)

Liczba narażonych pacjentów:

Czas: Tislelizumab + chemioterapia Placebo + chemioterapia

Prawdopodobieństwo przeżycia

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

Time:

Tislelizumab

+Chemotherapy

Placebo

+Chemotherapy

Współczynnik ryzyka wyznaczono w oparciu o stratyfikowany model regresji Coxa.

Wcześniej leczony OSCC: BGB-A317-302

BGB-A317-302 było randomizowanym kontrolowanym badaniem III fazy o zasięgu globalnym, prowadzonym metodą otwartej próby w celu porównania skuteczności tislelizumabu z chemioterapią u pacjentów z nieoperacyjnym, nawracającym, miejscowo zaawansowanym lub rozsianym OSCC,

u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia układowego. Pacjenci byli włączani do badania niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1 w guzie. Tam, gdzie było to możliwe retrospektywnie badano ekspresję PD-L1 w archiwalnych/świeżych wycinkach tkanki nowotworowej. Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), wykrywającym barwienie PD-L1 zarówno w tkance nowotworowej, jak i w komórkach układu odpornościowego związanych z nowotworem.

Z badania wykluczono pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem anty -PD-1/ PD-L1 i u których doszło do inwazji guza na narządy przylegające do lokalizacji choroby w przełyku (np. aorta lub układ oddechowy).

W randomizacji zastosowano stratyfikację uwzględniającą region geograficzny (Azja [z wyłączeniem Japonii] w por. z Japonią w por. ze Stanami Zjednoczonymi/UE), stan sprawności według ECOG (0 w por. z 1) oraz opcję chemioterapii wybraną przez badacza (ang. investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaksel w por. z docetakselem w por. z irinotekanem). Badacz określał wybór ICC przed randomizacją.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do leczenia tislelizumabem w dawce 200 mg co 3 tygodnie lub chemioterapią wybraną przez badacza (ang. investigator choice of chemotherapy, ICC) z następujących opcji, z których wszystkie były podawane dożylnie:

• paklitaksel w dawce 135 do 175 mg/m² pc. w dniu 1., podawany co 3 tygodnie (także

  w dawkach od 80 do 100 mg/m² pc. w schemacie cotygodniowym w zależności od wytycznych dla leczenia standardowego obowiązujących lokalnie i (lub) w danym kraju), lub

• docetaksel w dawce 75 mg/m² pc. w dniu 1., podawany co 3 tygodnie, lub

• irynotekan w dawce 125 mg/m² pc. w dniu 1. i 8., podawany co 3 tygodnie.

Pacjenci byli leczeni produktem Tevimbra lub jednym z ICC do wystąpienia progresji choroby ocenianej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.

Oceny guza dokonywano co 6 tygodni w pierwszych 6 miesiącach, a następnie co 9 tygodni.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT).

Drugorzędowymi punktami końcowymi były: OS w analizowanej populacji z dodatnim wynikiem PD-L1 (wynik PD-L1 w oparciu o łączny wynik wartości dodatnich na podstawie oceny wzrokowej (ang. expression status of visually-estimated Combined Positive Score,) obecnie znany jako wynik dodatni w obszarze guza (ang. Tumour Area Positivity score, TAP), [wynik PD-L1] ≥10%), odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR), czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR), oceniane przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1.

Do badania włączono ogółem 512 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej tislelizumab (N = 256) lub ICC (N = 256; paklitaksel [n = 85], docetaksel [n = 53] lub irynotekan [n = 118]). U 142 (27,7%) z 512 pacjentów wynik PD-L1 wyniósł ≥10%, u 222 (43,4%) wynik PD-L1 wyniósł <10%, a u 148 (28,9%) poziom ekspresji PD-L1 w punkcie początkowym był nieznany.

Wyjściowa charakterystyka populacji badania przedstawiała się następująco: mediana wieku 63 lata (zakres: 35 do 86 lat), 39,5% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 84% stanowili mężczyźni; 19% pacjentów było rasy białej, a 80% stanowili Azjaci; u 25% stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 75% stan sprawności według ECOG wyniósł 1. U 95% populacji badanej w chwili przystąpienia do badania występowała choroba z przerzutami. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej przynajmniej jedną chemioterapię przeciwnowotworową, która u 97% była chemioterapią skojarzoną opartą na pochodnych platyny.

W czasie określonej a priori analizy końcowej badanie BGB-A317-302 wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tislelizumab w porównaniu z grupą leczoną ICC. Stratyfikowany HR wynosił 0,70 (95% CI: 0,57, 0,85; 1-stronna wartość p równa 0,0001), z medianą OS wynoszącą 8,6 miesiąca (95% CI: 7,5, 10,4) w grupie otrzymującej tislelizumab w porównaniu do 6,3 miesiąca (95% CI: 5,3, 7,0) w grupie leczonej ICC. Mediana czasu obserwacji obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 20,8 miesiąca w grupie leczonej tislelizumabem i 21,1 miesiąca w grupie otrzymującej ICC.

Zaktualizowana analiza obejmująca dodatkowe 24 miesiące obserwacji po określonej a priori analizie końcowej wykazała spójne wyniki skuteczności z analizą końcową. Mediana czasu obserwacji obliczona odwróconą metodą Kaplana-Meiera wyniosła 44,7 miesiąca w grupie otrzymującej tislelizumab i 44,0 miesiące w grupie leczonej ICC.

Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w ramach zaktualizowanej analizy przedstawiono w

Tabeli 11 i na Rycinie 11.

Tabela 11 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-302 – Zaktualizowana analiza

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Liczba pacjentów podlegających ryzyku:

Czas Tislelizumab ICC

Czas (miesiące)

Prawdopodobieństwo przeżycia

Rycina 11 Wykres KaplanaMeiera przedstawiający OS w badaniu BGBA317302 (populacja ITT objęta analizą) – zaktualizowana analiza

Nominalna jednostronna wartość p opiera się na teście log-rank stratyfikowanym według stanu sprawności ECOG i chemioterapii wybranej

przez badacza.

Skuteczność a podgrupy z ekspresją PD-L1 (Zaktualizowana analiza):

W zaktualizowanej analizie OS w podgrupie z dodatnim wynikiem dotyczącym ekspresji PD-L1 (wynik PD-L1 ≥10%), stratyfikowany HR dla OS wyniósł 0,54 (95% CI: 0,36 do 0,79). Mediana przeżycia wyniosła 10,2 miesiąca (95% CI: 8,5 do 14,5 miesiąca) i 5,1 miesiąca (95% CI: 3,8 do 8,2 miesiąca) odpowiednio w grupie otrzymującej tislelizumab i ICC.

W grupie z negatywnym wynikiem ekspresji PD-L1 (wynik PD-L1 <10%) stratyfikowany HR dla OS wyniósł 0,86 (95% CI: 0,65 do 1,14), przy medianie czasu przeżycia całkowitego wynoszącej

7,5 miesiąca (95% CI: 5,5 do 8,9 miesiąca) i 5,8 miesiąca (95% CI: 4,8 do 6,9 miesiąca) odpowiednio w grupie otrzymującej tislelizumab i ICC.

Rak jamy nosowo-gardłowej (NPC)

Leczenie pierwszego rzutu nawracającej lub przerzutowej postaci NPC: BGB-A317-309

BGB-A317-309 było randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo, którego celem było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tislelizumabu w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w porównaniu z placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z nawracającą lub przerzutową postacią NPC.

Pacjenci nie otrzymali wcześniej leczenia z powodu nawracającej lub przerzutowej postaci NPC. Wymagano zachowania co najmniej 6 miesięcy okresu bez leczenia, jeśli pacjent był poddawany wcześniej chemioterapii neoadjuwantowej, chemioterapii adjuwantowej, radioterapii lub chemioradioterapii z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów. Z badania wykluczono pacjentów

z miejscowym nawrotem kwalifikującym się do radykalnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii oraz pacjentów, którzy byli wcześniej poddani terapii ukierunkowanej na PD-1 lub PD-L1.

Pacjenci zostali zrandomizowani (w proporcji 1:1) do grupy otrzymującej albo tislelizumab w dawce 200 mg co 3 tygodnie, albo placebo w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 80 mg/m² pc. w dniu 1. plus gemcytabina w dawce 1 g/m² pc. w dniu 1. i dniu 8. każdego 21-dniowego cyklu przez 4 do 6 cykli. Zrandomizowani pacjenci zostali poddani stratyfikacji według płci i statusu przerzutów do wątroby.

Tislelizumab lub placebo podawano do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo otrzymali możliwość przejścia do grupy przyjmującej tislelizumab w monoterapii po potwierdzeniu progresji choroby przez IRC.

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniany przez IRC według wersji 1.1 kryteriów RECIST w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT).

Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS), PFS według oceny badacza, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) według oceny IRC.

Łącznie 263 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej tislelizumab w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (N = 131) lub placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną (N = 132).

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji: mediana wieku 50 lat (zakres: 23 do 74 lat), 91,6% pacjentów miało mniej niż 65 lat; 78,3% pacjentów stanowili mężczyźni; 63,1% miało wynik PS 1

w skali ECOG; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (z Chin, Tajlandii i Tajwanu); 46,7% było obecnymi lub byłymi palaczami. W chwili randomizacji, u 95,1% badanej populacji występowała choroba przerzutowa z podtypami histologicznymi NPC, w tym 86,3% z nierogowaciejącym, 6,5% z rogowaciejącym rakiem płaskonabłonkowym i 7,2% z niesklasyfikowanym NPC. U większości (76%) pacjentów stężenie DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) wynosiło ≥500 j.m./ml. Charakterystyka wyjściowa była ogólnie zrównoważona pomiędzy 2 grupami.

Na dzień wstępnie określonej analizy cząstkowej (data odcięcia danych 26 marca 2021 r.)

BGB-A317-309 dało statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną w porównaniu z grupą przyjmującą placebo w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną. Stratyfikowany HR wynosił 0,52 (95% CI: 0,38, 0,73; jednostronna wartość p <0,0001), a mediana PFS wynosiła 9,2 miesiąca w grupie przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z 7,4 miesiąca w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Zaktualizowana analiza (data odcięcia danych 8 grudnia 2023 r.) wykazała wyniki skuteczności spójne z analizą cząstkową (Tabela 12 i Rycina 12). Obecnie 52,3% pacjentów z grupy kontrolnej przeszło do grupy otrzymującej tislelizumab w monoterapii. Mediana czasu obserwacji kontrolnej całkowitego czasu przeżycia odwrotną metodą Kaplana-Meiera wynosiła 41,4 miesiąca w grupie przyjmującej tislelizumab w skojarzeniu z chemioterapią i 40,8 miesiąca w grupie przyjmującej placebo w skojarzeniu z chemioterapią.

Dane uzyskane dla pacjentów z NPC w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby można było wyciągać wnioski dotyczące tej populacji.

Tabela 12 Wyniki analizy skuteczności w badaniu BGB-A317-309 (zbiór analizy ITT) – zaktualizowana analiza

Skróty: NE = niemożliwy do oszacowania; OS = całkowity czas przeżycia; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby.

a Mediany oszacowano metodą Kaplana-Meiera, zaś 95% przedziałami ufności oszacowano metodą Brookmeyera i Crowleya.

b Stratyfikowane według płci (mężczyźni a kobiety) i statusu przerzutów do wątroby (obecne a brak).

Rycina 12 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS określany przez IRC w badaniu

BGB-A317-309 (populacja ITT objęta analizą) – zaktualizowana analiza

*

Chemioterapia = gemcytabina + cisplatyna.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tislelizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę (PK) tislelizumabu oceniono podczas stosowania produktu leczniczego Tevimbra zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z chemioterapią.

PK tislelizumabu scharakteryzowano po przeprowadzeniu analizy farmakokinetyki populacyjnej z użyciem danych o stężeniu pochodzących od 2596 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

złośliwymi, którzy otrzymywali dawki tislelizumabu od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, dawki 2,0 i 5,0 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie i dawkę 200 mg co 3 tygodnie.

Czas do osiągnięcia 90% stężenia w stanie stacjonarnym wynosi około 84 dni (12 tygodni) po podaniu dawek 200 mg raz na 3 tygodnie, a wskaźnik kumulacji w stanie stacjonarnym dla ekspozycji PK na tislelizumab jest około 2-krotny.

Wchłanianie

Tislelizumab podaje się dożylnie i dlatego jego dostępność biologiczna jest natychmiastowa

i całkowita. Dystrybucja

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 6,42 l, co jest wartością typową dla przeciwciał monoklonalnych o ograniczonej dystrybucji.

Metabolizm

Oczekuje się, że tislelizumab ulega rozpadowi do małych peptydów i aminokwasów w wyniku

przemian katabolicznych.

Eliminacja

W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że klirens tislelizumabu wyniósł 0,153 l/dobę ze zmiennością międzyosobniczą wynoszącą 26,3%, a średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła około 23,8 dnia przy współczynniku zmienności (ang. coefficient variation, CV) wynoszącym 31%.

Liniowość lub nieliniowość

Dla schematów dawkowania od 0,5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. raz na 2 lub 3 tygodnie (w tym 200 mg raz na 3 tygodnie oraz 400 mg raz na 6 tygodni) zaobserwowano liniową farmakokinetykę tislelizumabu, a ekspozycja była proporcjonalna do dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ różnych zmiennych towarzyszących na farmakokinetykę tislelizumabu oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej. Następujące czynniki nie miały klinicznie znamiennego wpływu na ekspozycję na tislelizumab: wiek (zakres od 18 do 90 lat), masa ciała (zakres 32 do 130 kg), płeć, rasa (biała, żółta i inne), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCr]

≥30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤3 razy

GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz całkowita masa guza.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 60 do 89 ml/min., N = 1 046) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 30 do 59 ml/min., n = 320) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek

(CLCr ≥90 ml/min., n = 1 223). Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na ekspozycję na tislelizumab (patrz punkt 4.2). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 5) nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków o wpływie ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tislelizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań tislelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tislelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tislelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0 do 1,5 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 396) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina

>1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; n = 12), a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT = GGN, n = 2 182) (patrz punkt 4.2). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 2) wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tislelizumabu jest nieznany.

Sodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny

L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-histydyna

Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych

w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy powinien zostać niezwłocznie rozcieńczony i podany w infuzji

(instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6). Po przygotowaniu roztworu do infuzji

Tevimbra nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 10 dni (240 godzin) w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 10 dni (240 godzin) obejmuje przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C), czas

niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°C lub niższej) oraz

czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rozcieńczeniu produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

10 ml koncentratu produktu leczniczego Tevimbra znajduje się w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, z szarym chlorobutylowym korkiem powleczonym warstwą FluroTec i uszczelnionym zamknięciem typu flip-off.

Produkt leczniczy Tevimbra jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 fiolkę

i opakowaniach zbiorczych zawierających 2 fiolki (2 opakowania po 1 fiolce).

i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki.

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Wyjąć wymaganą liczbę fiolek z lodówki, uważając, aby nie wstrząsać fiolek.

• Przed użyciem sprawdzić wzrokowo każdą fiolkę, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek

  i przebarwień. Koncentrat jest roztworem przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtawego. Nie używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny, lub zawiera widoczne cząstki bądź przebarwienia.

• Odwrócić fiolki delikatnie dnem do góry bez wstrząsania. Pobrać wymaganą ilość z fiolki(-ek) do strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować rozcieńczony roztwór o końcowym stężeniu mieszczącym się w zakresie od 2 do 5 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek, aby uniknąć spienienia lub nadmiernego ścinania się roztworu.

  Podawanie

• Podawać rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Tevimbra w infuzji przez zestaw do infuzji dożylnych, wyposażony w jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona i małej zdolności wiązania białek, o powierzchni około 10 cm².

  • W przypadku dawki 200 mg podawanej co 3 tygodnie pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut.

    Jeśli jest dobrze tolerowana, kolejne infuzje mogą trwać 30 minut.

    Podanie pierwszej dawki produktu leczniczego Tevimbra wynoszącej 400 mg powinno trwać 120 minut (90 minut, jeśli lek podawano poprzednio w dawce 200 mg raz na 3 tygodnie). Jeśli wlew będzie dobrze tolerowany, drugi wlew można podawać przez 60 minut. Jeśli drugi wlew jest dobrze tolerowany, kolejne wlewy można podawać w ciągu 30 minut.

    • Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez ten sam zestaw do wlewów dożylnych.

    • Nie wolno podawać produktu leczniczego Tevimbra we wstrzyknięciu dożylnym lub w

      pojedynczym bolusie.

    • Zestaw do infuzji dożylnych należy przepłukać po zakończeniu infuzji.

    • Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości leku w fiolce.

    • Fiolki z produktem leczniczym Tevimbra są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.

  Usuwanie

  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

  z lokalnymi przepisami.