Lungamo 18 mcg/dawkę odmierzoną proszek do inhalacji w kapsułce twardej

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04

Mechanizm działania

Tiotropium jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się

z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, tiotropium hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego, od M1 do M5. Tiotropium, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako N-czwartorzędowy lek przeciwcholinergiczny tiotropium jest miejscowo (oskrzelowo) selektywne przy podawaniu wziewnym, wykazując akceptowalny zakres terapeutyczny przed wystąpieniem ogólnoustrojowych efektów przeciwcholinergicznych.

Działanie farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP.

Elektrofizjologia serca

Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawane w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program rozwoju klinicznego obejmował cztery roczne i dwa sześciomiesięczne randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem 2 663 pacjentów (1 308 otrzymywało tiotropium). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium).

Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia.

Czynność płuc

Zastosowanie tiotropium raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny.

Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie tiotropium powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela tiotropium utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tolerancji.

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP

wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez

24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.

Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy)

Duszność, tolerancja wysiłku

Tiotropium wykazywało znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem

Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony, z powodu choroby, czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.

Jakość życia związana ze stanem zdrowia

W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, tiotropium poprawiło jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności:

1,69-6,68). Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie.

Zaostrzenia POChP

W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem

1 829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postaci POChP wykazano, że tiotropium statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących tiotropium i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).

Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia tiotropium 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7 376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.

Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń

1 Czas [dni] odnosi się do 1. kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

2 Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały.

3 Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka.

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodowało wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodowało również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).

Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat)

W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5 993 pacjentów (3 006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2 987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001).

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropium oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wynosił 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań

niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999).

Badania tiotropium z aktywną kontrolą

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa tiotropium proszku do inhalacji oraz tiotropium roztworu do inhalacji (5 694 pacjentów otrzymujących tiotropium proszek do inhalacji, 5 711 pacjentów otrzymujących tiotropium roztwór do inhalacji).

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem).

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla tiotropium proszku do inhalacji oraz tiotropium roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji/ tiotropium roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu leczniczego tiotropium proszek do inhalacji i 756 dla tiotropium roztwór do inhalacji.

Działanie rozkurczające oskrzela tiotropium proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do tiotropium roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy tiotropium proszkiem do inhalacji a tiotropium roztwrem do inhalacji wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).

W prowadzonym badaniu TIOSPIR porównującym tiotropium proszek do inhalacji oraz tiotropium roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla tiotropium proszku do inhalacji i tiotropium roztworu do inhalacji (iloraz ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji/tiotropium roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego tiotropium we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Wprowadzenie ogólne

Tiotropium jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Tiotropium stosowane jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane.

Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego

Wchłanianie

Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc.

Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji.

W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9

pg/mL i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/mL. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji proszku do inhalacji tiotropium była podobna do ekspozycji po inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora miękkiej mgły.

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 L/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropiowego bromku przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.

Metabolizm

Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropiowego bromku ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Tiotropiowy bromek, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej.

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 mL/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem.

Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu leczniczego raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji.

Liniowość lub nieliniowość

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od

postaci farmaceutycznej. Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 mL/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 mL/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP). Nie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min).

U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek

(Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Pacjenci japońscy z POChP: w porównaniu wyników badań średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji w stanie stacjonarnym były 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej, nie obserwowano jednak wyższej śmiertelności lub ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające.

Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

Zawartość kapsułki:

Laktoza jednowodna (która może zawierać małe ilości białek mleka)

Osłonka kapsułki: Żelatyna

Woda oczyszczona

Makrogol 4000

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Błękit brylantowy (E133)

Nie dotyczy.

2 lata.

Inhalator należy wyrzucić 90 dni po pierwszym użyciu. Kapsułkę należy użyć niezwłocznie po otwarciu blistra.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierający 5 lub 10 kapsułek.

Inhalator Vertical-Haler to inhalator pojedynczej dawki wykonany z tworzywa sztucznego, polimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego (ABS) i stali nierdzewnej. Materiały, które mają bezpośredni kontakt z produktem podczas inhalacji to: stal nierdzewna 304 (igły, które przebijają kapsułkę), akrylonitrylo-butadieno-styren-ABS (tworzący ustnik, przez który przepływa lek i komorę kapsułki).

Wielkość opakowania:

• Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 10 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 15 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 30 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 60 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 90 kapsułek

• Opakowanie szpitalne: Pudełko tekturowe zawierające inhalator Vertical-Haler i 5x30 kapsułek (opakowanie zbiorcze)

• Pudełko tekturowe zawierające dwa inhalatory Vertical-Haler i 60 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające trzy inhalatory Vertical-Haler i 90 kapsułek

• Opakowanie szpitalne: Pudełko tekturowe zawierające 5x60 kapsułek (opakowanie zbiorcze)

• Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające 60 kapsułek

• Pudełko tekturowe zawierające 90 kapsułek

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.