Neocitec 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu:

• zaawansowanego, niedrobnokomórkowego raka płuc jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią;

• jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu ze schematem chemioterapii opartym na platynie;

• zawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi.

Produkt leczniczy Neocitec należy podawać we współpracy z lekarzem posiadającym duże doświadczenie w leczeniu lekami cytostatycznymi.

Dawkowanie

Dorośli:

• W monoterapii zazwyczaj stosowana dawka wynosi 25-30 mg/m² powierzchni ciała (pc.), podawana raz w tygodniu.

• W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytostatycznymi można podawać zazwyczaj stosowaną dawkę (25-30 mg/m2 pc.), podczas gdy zmniejszona jest częstość jej podawania, np. co trzy tygodnie w 1. i 5. dniu lub co trzy tygodnie w 1. i 8. dniu, w zależności od schematów leczenia.

• Maksymalna tolerowana dawka w jednym podaniu: 35,4 mg/m² powierzchni ciała.

Zmiany dawkowania

Leczenie należy prowadzić pod dokładną kontrolą hematologiczną. Może być konieczna zmiana dawki związana z toksycznością (patrz punkt 4.4).

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia jest ustalany przez lekarza i zależy od stanu pacjenta oraz wybranego schematu

leczenia.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w przypadku stosowania winorelbiny

u pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów z tej populacji. Nie wiadomo o związanych z wiekiem zmianach farmakokinetyki winorelbiny (patrz także punkt 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie zmienia się. Mimo to zaleca się stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszonej dawki 20 mg/m² pc. i dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe winorelbiny jest niewielkie, dlatego nie ma konieczności zmniejszenia dawki winorelbiny u pacjentów z niewydolnością nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci.

Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących

dawkowania.

Sposób podawania

Tylko do podawania dożylnego po odpowiednim rozcieńczeniu.

Podanie dooponowe winorelbiny może prowadzić do zgonu pacjenta.

Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt leczniczy Neocitec może być podawany w powolnym bolusie (w ciągu 6 do 10 minut) po rozcieńczeniu w 20 do 50 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/mL (5%) lub w krótkiej infuzji (w ciągu 20-30 min) po rozcieńczeniu w 125 mL fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy o stężeniu 50 mg/mL (5%). Po podaniu produktu leczniczego należy zawsze zastosować infuzję z co najmniej 250 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu w celu przepłukania żyły.

Produktu leczniczego Neocitec nie wolno stosować:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na

  którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych (patrz

  punkty 4.4 i 4.6)

• w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6)

• w przypadku ciężkich zakażeń (ostrych lub w ciągu ostatnich 14 dni)

• w przypadku neutropenii (liczba neutrofili <1500/mm³) lub małopłytkowości (liczba płytek krwi

  poniżej 100 000/mm³)

• w połączeniu ze szczepionką przeciwko żółtej febrze, patrz punkt 4.5.

Ostrzeżenia

Wyłącznie do podania dożylnego.

Głównym ryzykiem związanym z podawaniem produktu leczniczego Neocitec jest depresja szpiku kostnego, dlatego podczas leczenia konieczna jest dokładna kontrola hematologiczna (oznaczanie poziomu hemoglobiny oraz liczby leukocytów, neutrofili i trombocytów przed każdym kolejnym podaniem).

Działaniem toksycznym ograniczającym dawkę jest zwykle neutropenia. Działanie to nie kumuluje się, ale jest najbardziej nasilone między 7. a 14. dniem po podaniu produktu leczniczego oraz szybko ustępuje (w ciągu 5-7 dni). Jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 1500/mm³ i (lub) jeśli liczba płytek krwi wynosi poniżej 100 000/mm³ leczenie należy odłożyć do czasu powrotu tych wartości do normy (liczba neutrofili >1500/mm³ i liczba płytek krwi >100 000/mm³).

Jeśli u pacjenta występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy sugerujące zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić badania.

Jeśli radioterapia obszarów o dużej zawartości szpiku kostnego (miednica, kręgosłup lub kości długie) jest wykonywana w tym samym czasie, co podawanie winorelbiny, należy spodziewać się zwiększonej mielotoksyczności. Ryzyko to wydaje się wzrastać, gdy większa część aktywnego szpiku kostnego (≥25%) otrzymuje umiarkowane lub duże dawki promieniowania ≥40 Gy lub gdy znaczna część szpiku kostnego miednicy (≥45%) otrzymuje mniejsze dawki (np. 20 Gy). To samo dotyczy wcześniejszej radioterapii (w ciągu <3 tygodni) wymienionych obszarów, ponieważ regeneracja szpiku jest niepełna, a skłonność do mielosupresji wywołanej winorelbiną pozostaje zwiększona.

Martwica w miejscu wstrzyknięcia. Działanie to można ograniczyć poprzez dokładne umiejscowienie igły do wstrzyknięcia i dokładne przepłukanie żyły. W niektórych przypadkach może być konieczne wprowadzenie centralnego dostępu dożylnego.

Środki ostrożności

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności (patrz punkt 4.8).

Aby uniknąć ryzyka skurczu oskrzeli i duszności, należy rozważyć odpowiednią profilaktykę, zwłaszcza w przypadku leczenia skojarzonego z mitomycyną C. Pacjenci poddawani leczeniu winorelbiną wymagają natychmiastowej pomocy medycznej, jeśli mają trudności w oddychaniu.

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie zmienia się. Dostosowanie dawki dla tych szczególnych grup pacjentów, patrz punkt 4.2.

Ze względu na niewielki stopień wydalania przez nerki zmniejszenie dawki u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek, nie ma uzasadnienia farmakokinetycznego (patrz punkt 4.2).

Produktu leczniczego Neocitec nie należy podawać w skojarzeniu z radioterapią, jeśli zakres leczenia napromienianiem obejmuje obszar wątroby.

Szczególnie przeciwwskazane jest podawanie tego produktu leczniczego w przypadku stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze. Jednoczesne stosowanie z innymi żywymi, atenuowanymi szczepionkami nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Neocitec z silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie fenytoiny (i wszystkich innych leków cytostatycznych) oraz itrakonazolu (i wszystkich innych alkaloidów barwinka) nie jest zalecane.

Produkt leczniczy Neocitec nie może mieć kontaktu z oczami; istnieje ryzyko silnego podrażnienia,

a nawet owrzodzenia rogówki, jeśli lek zostanie rozpylony pod ciśnieniem. W takim przypadku należy natychmiast przepłukać oko roztworem soli fizjologicznej (0,9% roztwór NaCl) i skontaktować się

z okulistą.

U pacjentów w trakcie leczenia produktem leczniczym Neocitec lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem należy przeprowadzać badania neurologiczne (w tym EMG, jeśli zachodzi taka potrzeba).

Po unormowaniu czynności jelit po wystąpieniu porażennej niedrożności jelit leczenie może być

kontynuowane.

Ze względu na bardzo częste występowanie nudności i wymiotów zalecane jest leczenie

przeciwwymiotne.

Po zastosowaniu winorelbiny, głównie w postaci przeznaczonej do podania dożylnego, zgłaszano występowanie toksycznego działania na płuca, w tym duszności, ciężkiego, ostrego skurczu oskrzeli, śródmiąższowej choroby płuc (w tym śródmiąższowego zapalenia płuc) oraz zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Średni czas do wystąpienia ARDS po podaniu winorelbiny wynosił tydzień (zakres od 3 do 8 dni). Wlew należy natychmiast przerwać u pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona duszność lub u których występują oznaki toksyczności płucnej.

Śródmiąższowa choroba płuc jest częściej zgłaszana w populacji japońskiej. W tej populacji należy zachować szczególną ostrożność.

Informacje dotyczące ciąży, karmienia piersią i wpływu na płodność, patrz punkt 4.6.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych częste jest stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. U pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość oznaczania INR (ang. International Normalised Ratio - międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą dotyczącą parametrów krzepnięcia w przebiegu chorób oraz możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową.

• Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane:

  Szczepionka przeciwko żółtej febrze, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zakończonej

  zgonem, uogólnionej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3).

• Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane:

  Szczepionki zawierające atenuowane, żywe drobnoustroje (w przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze jednoczesne użycie jest przeciwwskazane) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko uogólnionej i mogącej zakończyć się zgonem choroby poszczepiennej. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów,

  u których z powodu choroby podstawowej stwierdza się obniżoną odporność. W takim przypadku zaleca się użycie szczepionki inaktywowanej, jeśli jest dostępna (poliomyelitis) (patrz także punkt 4.4).

  Fenytoina: Istnieje ryzyko ponownego nasilenia napadów drgawkowych, ze względu na zmniejszenie stężenia fenytoiny w wyniku zmniejszenia wchłaniania fenytoiny, spowodowanego stosowaniem cytotoksycznego produktu leczniczego. Występuje również ryzyko utraty skuteczności cytostatycznego produktu leczniczego, winorelbiny, z uwagi na nasilenie przez fenytoinę metabolizmu wątrobowego.

• Należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie:

  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i takrolimusu należy starannie rozważyć, ponieważ może wystąpić nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.

  Interakcje swoiste dla alkaloidów barwinka:

• Jednoczesne stosowanie nie jest niezalecane

  Alkaloidów barwinka nie należy stosować w skojarzeniu z itrakonazolem ze względu na ryzyko nasilenia neurotoksyczności na skutek spowolnienia ich metabolizmu wątrobowego przez itrakonazol.

• Należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie:

Mitomycyna C: zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli a także duszności. W rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc

Alkaloidy barwinka są substratami glikoproteiny P. Mimo że nie są dostępne szczegółowe badania, należy zachować ostrożność podczas łączenia winorelbiny z silnymi modulatorami tego transportera błonowego (np. rytonawirem, klarytromycyną, cyklosporyną, werapamilem, chinidyną lub, między innymi, induktorami CYP3A4).

Interakcje specyficzne dla winorelbiny

• W przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny z innymi lekami o znanym działaniu

  toksycznym na szpik kostny należy spodziewać się nasilenia działania mielosupresyjnego.

• CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie winorelbiny, a jednoczesne stosowanie z lekiem, który indukuje aktywność tego izoenzymu (takim jak fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, dziele dziurawca) lub ją hamuje (np. itrakonazol, ketokonazol, inhibitor proteazy HIV, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) może wpływać na stężenie winorelbiny (patrz punkt 4.4).

• Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej podczas jednoczesnego stosowania winorelbiny i cisplatyny w kilku cyklach leczenia. Jednak u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone winorelbiną z cisplatyną częściej notowano występowanie granulocytopenii niż u pacjentów otrzymujących samą winorelbinę.

• Dane z badania klinicznego I fazy z jednoczesnym zastosowaniem dożylnej winorelbiny

i lapatynibu wskazują na zwiększoną częstość neutropenii stopnia 3/4. W badaniu tym stosowano lapatynib w dawce dobowej 1000 mg i winorelbinę w postaci dożylnej w zalecanej dawce

22,5 mg m² pc., podawanej w dniu 1. i 8. co 3 tygodnie. Ten rodzaj leczenia skojarzonego należy stosować z zachowaniem ostrożności.

Istnieją dowody, że toksyczne działanie na błony śluzowe, wywołane przez 5-fluorouracyl może być nasilone przez winorelbinę, szczególnie gdy 5-fluorouracyl jest stosowany w dużych dawkach

i w ciągłej infuzji w połączeniu z kwasem folinowym. Pojedyncze przypadki wskazują, że połączenie wysokich dawek winorelbiny z mitomycyną C może prowadzić do nasilenia objawów działania toksycznego na płuca (skurcze oskrzeli, duszności), co może mieć podłoże alergiczne. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania winorelbiny i mitomycyny C

u pacjentów ze skłonnością do alergii (astma oskrzelowa, rozpoznane alergie).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Wyniki badań na zwierzętach oraz farmakologiczne działanie winorelbiny wskazują, że istnieje ryzyko rozwoju wrodzonych wad

u zarodka i płodu.

W związku z tym, winorelbiny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że indywidualnie

oczekiwane korzyści z leczenia wyraźnie przeważają nad możliwym ryzykiem.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, powinna zostać poinformowana o zagrożeniach dla płodu oraz być uważnie monitorowana. Należy również rozważyć możliwość poradnictwa genetycznego.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne winorelbiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną oraz przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.

Winorelbina działa genotoksycznie, dlatego zaleca się również konsultację genetyczną, jeśli pacjent

planuje posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania winorelbiny do mleka zwierząt w okresie laktacji. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia, karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Neocitec (patrz punkt 4.3).

Płodność

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni winorelbiną nie płodzili dzieci podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem winorelbiną.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na profil działań niepożądanych winorelbiny zaleca się zachowanie należytej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w trakcie leczenia tą substancją.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10);

niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000),

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z działaniem winorelbiny są: zahamowanie czynności szpiku kostnego z neutropenią, niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne, toksyczne działanie na przewód pokarmowy z nudnościami, wymiotami, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i zaparciem, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, łysienie

i miejscowe zapalenie żyły.

Inne działania niepożądane występujące z „częstością nieznaną”, zebrane poprzez zgłoszenia

w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego winorelbinę do obrotu i z badań klinicznych, wymieniono zgodnie z klasyfikacją MedDRA.

Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych

Działania niepożądane skategoryzowano według klasyfikacji WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4; stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Przedawkowanie może powodować ciężką depresję szpiku kostnego, z towarzyszącą gorączką

i zakażeniami. Zgłaszano również porażenną niedrożność jelit.

W przypadku przedawkowania konieczne jest podjęcie leczenia objawowego ponieważ nie ma

swoistej odtrutki dla winorelbiny. Działania te obejmują:

• ciągłą kontrolę parametrów życiowych i szczególnie uważną obserwację pacjenta

• codzienną morfologię krwi w celu wczesnego określenia potrzeby transfuzji, podania czynników wzrostu lub intensywnej opieki medycznej oraz oceny ryzyka zakażenia

• środki zapobiegające porażennej niedrożności jelit

• kontrolowanie czynności układu krążenia i czynności wątroby.

Powikłania związane z zakażeniem mogą być leczone antybiotykami o szerokim spektrum działania; porażenna niedrożność jelit – poprzez odbarczenie za pomocą zgłębnika.