Xultophy 100 j./ml + 3,6 mg/ml roztwór do wstrzykiwań
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Xultophy 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Produkt leczniczy Xultophy jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym,
w skojarzeniu z innymi doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.
Dawkowanie
Produkt leczniczy Xultophy jest podawany raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt
Xultophy może być podawany o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia.
Dawkowanie produktu Xultophy ustalane jest indywidualnie zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo.
Dostosowanie dawki produktu może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub z powodu chorób współistniejących.
Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Zawsze należy zapewnić co najmniej
8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Dotyczy to również przypadków, gdy podanie produktu leczniczego o tej samej porze dnia nie jest możliwe.
Produkt leczniczy Xultophy podawany jest w dawkach jednostkowych. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Za pomocą fabrycznie napełnionego
wstrzykiwacza można podać od 1 do 50 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępie co 1 dawkę jednostkową. Maksymalna dawka dobowa produktu Xultophy to 50 dawek jednostkowych (50 jednostek insuliny degludec i 1,8 mg liraglutydu). Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych.
Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi
Zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny degludec i 0,36 mg liraglutydu).
Produkt Xultophy może być dołączony do dotychczasowego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. W przypadku dołączenia produktu Xultophy do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy zaprzestać leczenia agonistami receptora GLP-1. W przypadku zmiany z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkt 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku zmiany leczenia z długodziałającego agonisty receptora GLP-1 (np. podawanego raz w tygodniu), należy wziąć pod uwagę jego przedłużone działanie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Xultophy powinno nastąpić w momencie planowanego przyjęcia następnej dawki długodziałającego agonisty receptora GLP-1. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi w czasie zmiany i przez kilka tygodni po zmianie leczenia.
Zmiana z dotychczasowego jakiegokolwiek schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy przerwać leczenie innymi insulinami.
W przypadku zmiany z jakiegokolwiek dotychczasowego schematu leczenia insuliną, który zawiera
insulinę bazową, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych
(16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, a w wybranych przypadkach można ją zmniejszyć, aby uniknąć hipoglikemii. W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i przez kilka tygodni po zmianie zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat)
Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.
Zaburzenia czynności nerek
W przypadku stosowania produktu Xultophy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Produkt Xultophy nie może być zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 5.1 oraz 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zintensyfikować monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę insuliny indywidualnie.
Ze względu na zawartość liraglutydu, stosowanie produktu leczniczego Xultophy nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży nie jest wskazane.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Xultophy należy podawać tylko podskórnie. Produktu Xultophy nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.
Produkt leczniczy Xultophy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w punkcie 6.6.
Produktu leczniczego Xultophy nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4).
Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).
Nadwrażliwość na jedną lub obydwie substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produktu Xultophy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.
Hipoglikemia
Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Do hipoglikemii może doprowadzić pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny. W przypadku skojarzonego leczenia z pochodną sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika. W przypadku współistniejących chorób nerek, wątroby lub chorób mających wpływ na nadnercza, przysadkę albo tarczycę, może być konieczna zmiana dawki produktu Xultophy. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacząco się poprawiła (np. w wyniku intensyfikacji leczenia), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować (patrz punkt 4.8). Przedłużone działanie produktu leczniczego Xultophy może opóźnić ustąpienie hipoglikemii.
Hiperglikemia
Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia przeciwcukrzycowego może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do śpiączki hiperosmolarnej. W przypadku przerwania leczenia produktem Xultophy należy upewnić się, że zalecenia dotyczące rozpoczęcia alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego są przestrzegane przez pacjenta. Ponadto, do wystąpienia hiperglikemii, a tym samym do zwiększenia zapotrzebowania na leki przeciwcukrzycowe mogą przyczynić się choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu.
W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozważyć podanie szybko działającej insuliny. Nieleczona hiperglikemia może prowadzić do wystąpienia śpiączki hiperosmolarnej i (lub) cukrzycowej kwasicy ketonowej, która zagraża życiu.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi
Zgłaszane były przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu
z insulinowymi produktami leczniczymi, które dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy brać to pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Xultophy. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu
w przypadku nasilenia się objawów niepożądanych ze strony serca. Zaburzenia narządu wzroku
Intensyfikacja leczenia insuliną, która jest jednym ze składników produktu Xultophy, w połączeniu z szybką poprawą kontroli glikemii może powodować czasowe nasilenie objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej.
Powstawanie przeciwciał
Podawanie produktu Xultophy może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec i (lub) liraglutydowi. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. U bardzo nielicznych pacjentów leczonych produktem Xultophy doszło do wytworzenia swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec, przeciwciał wchodzących w reakcje krzyżowe z insuliną ludzką lub przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Wytworzenie przeciwciał nie miało związku ze zmniejszeniem skuteczności produktu leczniczego Xultophy.
Ostre zapalenie trzustki
Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania produktu Xultophy; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie produktem Xultophy nie powinno być wznawiane.
Zdarzenia niepożądane związane z tarczycą
W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, odnotowano działania niepożądane związane z tarczycą, takie jak powiększenie tarczycy, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Xultophy.
Nieswoiste zapalenie jelit i gastropareza cukrzycowa
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy u pacjentów
z nieswoistym zapaleniem jelit i gastroparezą cukrzycową. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Xultophy u tych pacjentów.
Odwodnienie
W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu będącego składnikiem produktu leczniczego Xultophy, odnotowano przypadki występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. Pacjenci leczeni produktem Xultophy powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia
w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów w organizmie.
Unikanie błędów w leczeniu
Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć przypadkowego pomylenia produktu Xultophy z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi podawanymi we wstrzyknięciach.
Pacjenci muszą sprawdzić ilość wybranych jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza. Dlatego, aby samodzielnie podać lek, pacjenci muszą być w stanie odczytać licznik dawek na wstrzykiwaczu.
Osoby niewidome lub niedowidzące muszą zostać poinformowane, że zawsze podczas korzystania ze wstrzykiwacza powinny uzyskać pomoc osoby dobrze widzącej i przeszkolonej w zakresie używania fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza z lekiem.
W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza.
W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami
umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Zachłyśnięcie podczas stosowania znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji
U pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu lub głębokiej sedacji i przyjmujących agonistów receptora GLP-1 występowały przypadki zachłystowego zapalenia płuc. Dlatego przed procedurą znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko występowania zawartości resztkowej w żołądku spowodowane opóźnionym opróżnianiem żołądka (patrz punkt 4.8).
Niebadane grupy pacjentów
Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany leczenia insuliną bazową podawaną w dawkach
mniejszych niż 20 i większych niż 50 jednostek na leczenie produktem Xultophy.
Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania produktu Xultophy w tej grupie pacjentów.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Xultophy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie
zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Interakcje farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Xultophy.
Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu
Xultophy.
Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zmniejszać następujące leki:
leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory
beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy.
Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zwiększać następujące leki:
doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki
sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol.
Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na produkt Xultophy. Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie produktu Xultophy.
Interakcje farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno w przypadku liraglutydu, jak i insuliny degludec, możliwość interakcji farmakokinetycznych związanych z izoenzymami CYP i wiązaniem z białkami jest niewielka.
Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania.
Warfaryna i inne pochodne kumaryny
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Xultophy u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).
Paracetamol
Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1000 mg. Wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się do 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu.
Atorwastatyna
Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Po zastosowaniu liraglutydu wartość Cmax atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość tmax zwiększyła się z 1 do 3 godzin.
Gryzeofulwina
Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość Cmax gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość tmax nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny ani innych leków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności.
Digoksyna
Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość Cmax zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) digoksyny wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny.
Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny.
Lizynopryl
Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość Cmax zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość tmax lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu.
Doustne leki antykoncepcyjne
Liraglutyd powodował zmniejszenie wartości Cmax etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. W przypadku
obu substancji wartość tmax zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu liraglutydu. Nie stwierdzono
klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak
i lewonorgestrel. W związku z tym nie przewiduje się pogorszenia działania antykoncepcyjnego
podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Xultophy, insuliny degludec lub liraglutydu u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Xultophy.
Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Karmienie piersią
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludec lub liraglutyd przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na brak doświadczenia w stosowaniu, produktu Xultophy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.
U szczurów insulina degludec przenikała do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne liraglutydu wykazały zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3).
Płodność
Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Xultophy na płodność. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność, poza nieznacznym zmniejszeniem liczby zagnieżdżonych żywych zarodków.
W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn).
Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub u pacjentów, u których hipoglikemia występuje często.
W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy wskazane jest prowadzenie pojazdów.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W programie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Xultophy wzięło udział około
1900 pacjentów leczonych produktem Xultophy.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem Xultophy były: hipoglikemia i działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (patrz poniżej w punkcie
„Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Xultophy zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach III fazy z grupą kontrolną
| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia układuimmunologicznego | niezbyt często | pokrzywka |
| niezbyt często | nadwrażliwość | |
| częstość nieznana | reakcja anafilaktyczna | |
| Zaburzenia metabolizmui odżywiania | bardzo często | hipoglikemia |
| często | zmniejszenie apetytu | |
| niezbyt często | odwodnienie | |
| Zaburzenia układunerwowego | często | zawroty głowy |
| niezbyt często | zaburzenia smaku | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | często | nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha |
| niezbyt często | odbijanie się, wzdęcia | |
| częstość nieznana | zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)opóźnione opróżnianie żołądka† niedrożność jelit† | |
| Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych | niezbyt często | kamica żółciowa |
| niezbyt często | zapalenie pęcherzyka żółciowego | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | niezbyt często | wysypka |
| niezbyt często | świąd | |
| niezbyt często | nabyta lipodystrofia | |
| częstość nieznana | amyloidoza skórna† |
| Klasyfikacja układówi narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | często | reakcje w miejscu wstrzyknięcia |
| częstość nieznana | obrzęk obwodowy | |
| Badania diagnostyczne | często | zwiększona aktywność lipazy |
| często | zwiększona aktywność amylazy | |
| niezbyt często | przyspieszenie akcji serca |
† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego zaburzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, nerwowość lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan
splątania, trudności z koncentracją, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Częstość występowania hipoglikemii opisano w punkcie 5.1.
Reakcje alergiczne
W związku ze stosowaniem produktu Xultophy zgłaszano występowanie reakcji alergicznych
[w postaci objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak pokrzywka (0,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy), wysypka (0,7%), świąd (0,5%) i (lub) obrzęk twarzy (0,2%)]. Po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zostało zgłoszonych kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z towarzyszącymi dodatkowymi objawami, jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęki. Potencjalnie, reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia.
Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego
Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej na początku leczenia produktem Xultophy i zazwyczaj ich nasilenie zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. Nudności zgłaszano u 7,8% pacjentów, ale w większości przypadków te dolegliwości były przemijające. Odsetek pacjentów zgłaszających występowanie nudności, na tydzień, w dowolnym momencie w trakcie leczenia był mniejszy niż 4%. Biegunkę i wymioty zgłaszano odpowiednio u 7,5% i 3,9% pacjentów. Nudności i biegunka występowały często podczas stosowania produktu Xultophy i bardzo często w czasie stosowania liraglutydu. Poza tym, u nie więcej niż 3,6% pacjentów leczonych produktem Xultophy zgłaszano zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia oraz zmniejszenie łaknienia.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwotok, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) zgłaszano u 2,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xultophy. Reakcje te były zwykle łagodne oraz przemijające i zazwyczaj ustępowały w czasie trwania leczenia.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).
Przyspieszenie akcji serca
W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu Xultophy obserwowano przyspieszenie akcji serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER prowadzonym z zastosowaniem liraglutydu (składnika produktu Xultophy) nie
zaobserwowano długotrwałego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Ilość dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Xultophy jest ograniczona.
W przypadku podania pacjentowi zbyt dużej dawki produktu Xultophy w stosunku do
zapotrzebowania, może wystąpić hipoglikemia.
-
Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier.
-
Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem podanym domięśniowo, podskórnie lub donosowo przez osobę przeszkoloną albo glukozą podaną dożylnie przez fachowy personel medyczny. W przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu, należy podać dożylnie glukozę. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.
Właściwości farmakologiczne - Xultophy 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE56
Mechanizm działania
Xultophy jest produktem złożonym zawierającym insulinę degludec i liraglutyd o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii.
Insulina degludec jest insuliną bazową, która po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, przez co powstaje źródło, z którego insulina degludec jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Powoduje to równomierne i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, przy czym zmienność działania insuliny z dnia na dzień jest niewielka.
Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka.
Działanie insuliny degludec zmniejszające stężenie glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i jednocześnie hamując uwalnianie glukozy z wątroby.
Liraglutyd to analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R), aktywując go. Profil wydłużonego działania leku po podaniu podskórnym opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu
pomiędzy cząsteczkami, dzięki czemu lek wolno się wchłania; wiązaniu z albuminą oraz zwiększonej odporności na działanie enzymów, takich jak peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-IV) i neutralna endopeptydaza (NEP), co skutkuje długim okresem półtrwania w osoczu.
Działanie liraglutydu jest związane ze swoistą interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której dochodzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo oraz po posiłku, a w następstwie do poprawy kontroli glikemii. Liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu.
W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka.
Liraglutyd zmniejsza masę ciała i ilość tkanki tłuszczowej poprzez zmniejszenie łaknienia
i zmniejszenie ilości przyjmowanych kalorii.
GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację GLP-1R, zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała.
Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych na myszach liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki.
Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy.
Działanie farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Xultophy cechuje się stabilnym profilem farmakodynamicznym, przy czym czas działania produktu odzwierciedla skojarzone profile działania poszczególnych składników – insuliny degludec i liraglutydu. Umożliwia to podawanie produktu Xultophy raz na dobę o dowolnej porze dnia, z posiłkami lub niezależnie od posiłków. Produkt Xultophy poprawia kontrolę glikemii
w wyniku długotrwałego zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu na czczo i po wszystkich posiłkach.
Poposiłkowe zmniejszenie stężenia glukozy potwierdzono w 4-godzinnym badaniu wykonanym po spożyciu standardowego posiłku u pacjentów z cukrzycą niekontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem. Produkt leczniczy Xultophy zmniejszał wahania stężenia glukozy w osoczu po posiłku (wartość średnia w okresie 4 godzin) istotnie skuteczniej niż insulina degludec. Podczas stosowania produktu Xultophy i liraglutydu uzyskano podobne wyniki.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Xultophy oceniano w siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III, prowadzonych w grupach równoległych, w różnych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2, z zastosowanym wcześniej leczeniem przeciwcukrzycowym. Jako leczenie porównawcze stosowano insulinę bazową, agonistę receptora GLP-1, placebo lub schemat baza-bolus. W badaniach trwających 26 tygodni, zrandomizowano od 199 do 833 pacjentów przyjmujących Xultophy. Jedno z badań zostało przedłużone do 52 tygodni. We wszystkich badaniach dawkę początkową Xultophy podawano zgodnie z informacją o produkcie i dostosowywano ją dwa razy w tygodniu (patrz tabela 2). Ten sam schemat dostosowania dawki zastosowano dla insuliny bazowej, będącej lekiem porównawczym. W sześciu badaniach produkt Xultophy powodował klinicznie i statystycznie istotną, w porównaniu z lekami porównawczymi, poprawę kontroli glikemii, ocenioną na podstawie pomiarów hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c), a w jednym badaniu wykazano podobną redukcję HbA1c w obu ramionach leczenia.
Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu Xultophy
| Stężenie glukozy w osoczu przedśniadaniem* | Dostosowanie dawki (dwa razyw tygodniu) | |
| mmol/l | mg/dl | Xultophy (w dawkachjednostkowych) |
| < 4,0 | < 72 | -2 |
| 4,0-5,0 | 72-90 | 0 |
| > 5,0 | > 90 | +2 |
*Stężenie glukozy w osoczu mierzone samodzielnie przez pacjenta. W badaniu oceniającym Xultophy jako produkt dołączony do terapii sulfonylomocznikiem, wartość docelową określono jako 4,0-6,0 mmol/l.
-
Kontrola glikemii
Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi
W trwającym 26 tygodni, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej
próby, po dodaniu produktu Xultophy do leczenia metforminą stosowaną w monoterapii lub
w skojarzeniu z pioglitazonem, 60,4% pacjentów leczonych produktem Xultophy po 26 tygodniach leczenia osiągnęło docelową wartość HbA1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż odsetek obserwowany wśród pacjentów leczonych insuliną degludec (40,9%, iloraz szans 2,28, p< 0,0001) i podobny, jak w grupie leczonej liraglutydem (57,7%, iloraz szans 1,13, p= 0,3184). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 1
i w tabeli 3.
Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie stosującej insulinę degludec, niezależnie od stopnia kontroli glikemii, rysunek 1. Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii, zdefiniowanej jako epizod wymagający pomocy innej osoby, wyniosła 0,01 (2 na 825 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy, 0,01 (2 na 412 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec i 0,00 (0 na 412 pacjentów) w grupie stosującej liraglutyd. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec.
U pacjentów leczonych produktem Xultophy odnotowano ogółem mniej działań niepożądanych dotyczących układu pokarmowego niż u pacjentów leczonych liraglutydem. Może to wynikać
z wolniejszego zwiększania dawki liraglutydu wchodzącego w skład produktu Xultophy na początku
leczenia w porównaniu z sytuacją, gdy liraglutyd stosowano w monoterapii.
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy pozostawały zachowane w czasie
przedłużonego do 52 tygodni leczenia. W grupie leczonej produktem Xultophy przez okres do
52 tygodni, uzyskano zmniejszenie wartości HbA1c o 1,84% w porównaniu z wartością wyjściową, przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,65% w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem
(p< 0,0001) i -0,46% w porównaniu z grupą leczoną insuliną degludec (p< 0,0001). Masa ciała zmniejszyła się o 0,4 kg, przy czym oszacowana różnica między grupą leczoną produktem Xultophy a grupą leczoną insuliną degludec wyniosła -2,80 kg (p< 0,0001), a częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była na poziomie 1,8 epizodu na pacjento-rok ekspozycji, co świadczy o utrzymaniu istotnego zmniejszenia całkowitego ryzyka występowania potwierdzonej hipoglikemii w porównaniu z leczeniem insuliną degludec.
| IDegLira IDeg LiraCzas od randomizacji (tygodnie) | IDegLira obs. rateIDegLira IDegIDeg obs. rateHbA1c (%) w momencie zakończenia leczeniaKrzywe przedstawiają średnią częstość hipoglikemii określoną w modelu ujemnego rozkładu dwumianowego z unikatowym przebiegiem leczenia, a symbole oznaczają obserwowane średnie częstości hipoglikemii w zależności od kwantyli średnich wartości HbA1c. |
HbA1c (%)
Częstość hipoglikemii (liczba zdarzeń/PYE)
IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutyd, obs. rate (ang. observed rate) — obserwowana częstość, PYE (ang. patient year of exposure) — liczba pacjento-lat ekspozycji
Rysunek 1. Średnia wartość HbA1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia (po lewej) oraz częstość występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii przypadających na pacjento-rok ekspozycji w porównaniu ze średnią wartością (%) HbA1c (po prawej) u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub
w skojarzeniu z pioglitazonem
Produkt Xultophy dołączony do leczenia pochodną sulfonylomocznika w monoterapii lub
w skojarzeniu z metforminą oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 3.
IDegLira Placebo
HbA1c (%)
Czas od randomizacji (tygodnie)
IDegLira=Xultophy
Rysunek 2. Średnia wartość HbA1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika
w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą
Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,02 (2 na 288 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 146 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo.
Tabela 3. Wyniki w tygodniu 26. badania - Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi
| Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu | Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy | ||||
| Xultophy | Insulina degludec | Liraglutyd | Xultophy | Placebo | |
| N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 |
| HbA1c (%) | |||||
| Wartość wyjściowa | |||||
| →wartość na koniec | |||||
| badania | 8,3→6,4 | 8,3→6,9 | 8,3→7,0 | 7,9→6,4 | 7,9→7,4 |
| Średnia zmiana | -1,91 | -1,44 | -1,28 | -1,45 | -0,46 |
| Oszacowana różnica | -0,47AB[-0,58; -0,36] | -0,64AB[-0,75; -0,53] | -1,02AB[-1,18; -0,87] | ||
| Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenciOszacowany iloraz szans | 80,6 | 65,12,38B [1,78; 3,18] | 60,43,26B [2,45; 4,33] | 79,2 | 28,811,95B [7,22; 19,77] |
| Pacjenci (%), u których | |||||
| uzyskano HbA1c ≤ 6,5% | |||||
| Wszyscy pacjenci | 69,7 | 47,5 | 41,1 | 64,0 | 12,3 |
| Oszacowany iloraz szans | 2,82B [2,17; 3,67] | 3,98B [3,05; 5,18] | 16,36B [9,05; 29,56] | ||
| Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów)Oszacowana częstość | 1,80 (31,9%) | 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] | 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] | 3,52 (41,7%) | 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] |
| Masa ciała (kg) | |||||
| Wartość wyjściowa | |||||
| →wartość na koniec | |||||
| badania | 87,2→86,7 | 87,4→89,0 | 87,4→84,4 | 87,2→87,7 | 89,3→88,3 |
| Średnia zmiana | -0,5 | 1,6 | -3,0 | 0,5 | -1,0 |
| Oszacowana różnica | -2,22AB [-2,64; -1,80] | 2,44B [2,02; 2,86] | 1,48B [0,90; 2,06] | ||
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania | 9,2→5,6 | 9,4→5,8 | 9,0→7,3 | 9,1→6,5 | 9,1→8,8 |
| Średnia zmianaOszacowana różnica | -3,62 | -3,61-0,17 [-0,41; 0,07] | -1,75-1,76B [-2,0; -1,53] | -2,60 | -0,31-2,30B [-2,72; -1,89] |
| Dawka na koniec | |||||
| badania | |||||
| Insulina degludec | |||||
| (jednostki) | 38 | 53 | - | 28 | - |
| Liraglutyd (mg)Oszacowana różnica, dawka insuliny degludec | 1,4 | --14,90AB[-17,14; -12,66] | 1,8 | 1,0 | -- |
Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]”
*Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana
hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów)
A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym
B p< 0,0001
C p< 0,05
W otwartym badaniu porównującym skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy oraz insuliny glargine 100 jednostek/ml, jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2 z lub bez doustnego leku przeciwcukrzycowego, wykazano przewagę produktu Xultophy w stosunku do insuliny glargine w zmniejszaniu średniej wartości HbA1c po 26 tygodniach o 1,9% (z 8,2% do 6,3%) w porównaniu z 1,7% (z 8,4% do 6,7%), przy czym oszacowana różnica wyniosła
-0,36% [-0,50; -0,21]. W porównaniu do wartości wyjściowej, Xultophy nie spowodowal zmiany średniej masy ciała w porównaniu do zwiększenia średniej masy ciała o 2,0 kg u pacjentów leczonych insuliną glargine (oszacowana różnica wyniosła -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, wyniósł 12,9% w grupie leczonej produktem Xultophy i 19,5% w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Na końcu badania średnia dobowa dawka insuliny wyniosła 36 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy oraz 54 jednostki u pacjentów leczonych insuliną glargine.
Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1
Zmianę z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 na leczenie produktem Xultophy w porównaniu z przedłużonym leczeniem agonistą receptora GLP-1 (dawkowanym zgodnie
z informacją o produkcie) oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym, otwartym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistą receptora
GLP-1 i samą metforminą (74,2%) lub w skojarzeniu z pioglitazonem (2,5%), sulfonylomocznikiem (21,2%) lub z obydwoma tymi lekami (2,1%).
HbA1c (%)
Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 3 i w tabeli 4.
| IDegLira Niezmieniony GLP-1RACzas od randomizacji (tygodnie) |
| IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptora GLP-1 |
Rysunek 3. Średnia wartość HbA1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistami receptora GLP-1
Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 291 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej agonistami receptora GLP-1.
Tabela 4. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistami
receptora GLP-1
| Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 | ||
| Xultophy | agonista receptora GLP-1 | |
| N | 292 | 146 |
| HbA1c (%) | ||
| Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 |
| Średnia zmiana | -1,3 | -0,3 |
| Oszacowana różnica | -0,94AB[-1,11; -0,78] | |
| Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7%Wszyscy pacjenci | 75,3 | 35,6 |
| Oszacowany iloraz szans | 6,84B [4,28; 10,94] | |
| Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c ≤ 6,5%Wszyscy pacjenci | 63,0 | 22,6 |
| Oszacowany iloraz szans | 7,53B [4,58; 12,38] | |
| Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* | ||
| na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów) | 2,82 (32,0%) | 0,12 (2,8%) |
| Oszacowana częstość | 25,36B [10,63; 60,51] | |
| Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 | ||
| Xultophy | agonista receptora GLP-1 | |
| Masa ciała (kg) | ||
| Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 95,6→97,5 | 95,5→94,7 |
| Średnia zmiana | 2,0 | -0,8 |
| Oszacowana różnica | 2,89B [2,17; 3,62] | |
| Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) | ||
| Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 9,0→6,0 | 9,4→8,8 |
| Średnia zmiana | -2,98 | -0,60 |
| Oszacowana różnica | -2,64B [-3,03;-2,25] | |
| Dawka na koniec badania | ||
| Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg)Oszacowana różnica, dawka insuliny degludec | 431,6 | dawka agonisty receptora GLP-1 była kontynuowana bez zmian od momentu wyjściowego |
Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]”
*Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana
hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów)
A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym
B p< 0,001
Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową
W trwającym 26 tygodni badaniu oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) na leczenie produktem Xultophy lub intensyfikację leczenia insuliną glargine u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine
(20-50 jednostek) i metforminą. Maksymalna dopuszczalna dawka produktu Xultophy wynosiła 50 dawek jednostkowych, natomiast maksymalna dawka insuliny glargine nie została określona. 54,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskało docelową wartość HbA1c < 7%, bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii, w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine, których odsetek wynosił 29,4% (iloraz szans 3,24, p< 0,001).
HbA1c (%)
Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 4 i w tabeli 5.
IDegLira
IGlar
Czas od randomizacji (tygodnie)
IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine
Rysunek 4. Średnia wartość HbA1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine
Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,00 (0 na 278 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,01 (1 na 279 pacjentów) w grupie leczonej insuliną glargine. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,17, p< 0,001).
W kolejnym, trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów
z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową (20-40 jednostek)
i metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika/glinidami, oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną bazową na leczenie produktem Xultophy lub insuliną degludec. W momencie randomizacji przerwano stosowanie insuliny bazowej i pochodnej
sulfonylomocznika/glinidów. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosiła 50 dawek jednostkowych produktu Xultophy i 50 jednostek insuliny degludec. U 48,7% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż w grupie leczonej insuliną degludec (15,6%, iloraz szans 5,57, p< 0,0001). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 5 i w tabeli 5.
HbA1c (%)
IDegLira IDeg
Czas od randomizacji (tygodnie)
IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec
Rysunek 5. Średnia wartość HbA1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową
Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 199 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec.
Tabela 5. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową
| Zmiana z dotychczasowego leczenia | Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną | ||||
| insuliną glargine (100 jednostek/ml) | bazową (NPH, insulina detemir, insulina | ||||
| glargine) | |||||
| Xultophy | Insulina glargine, | Xultophy | Insulina degludec, | ||
| bez ograniczeń | dozwolona dawka | ||||
| dawki | maksymalna | ||||
| 50 jednostek | |||||
| N | 278 | 279 | 199 | 199 | |
| HbA1c (%) | |||||
| Wartość wyjściowa →wartość | |||||
| na koniec badania | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | |
| Średnia zmiana | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | |
| Oszacowana różnica | -0,59AB[-0,74; -0,45] | -1,05AB[-1,25; -0,84] | |||
| Pacjenci (%), u których | |||||
| uzyskano HbA1c < 7% | |||||
| Wszyscy pacjenci | 71,6 | 47,0 | 60,3 | 23,1 | |
| Oszacowany iloraz szans | 3,45B [2,36; 5,05] | 5,44B [3,42; 8,66] | |||
| Pacjenci (%), u których | |||||
| uzyskano HbA1c ≤ 6,5% | |||||
| Wszyscy pacjenci | 55,4 | 30,8 | 45,2 | 13,1 | |
| Oszacowany iloraz szans | 3,29B [2,27; 4,75] | 5,66B [3,37; 9,51] | |||
| Zmiana z dotychczasowego leczenia | Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną | ||||
| insuliną glargine (100 jednostek/ml) | bazową (NPH, insulina detemir, insulina | ||||
| glargine) | |||||
| Xultophy | Insulina glargine, | Xultophy | Insulina degludec, | ||
| bez ograniczeń | dozwolona dawka | ||||
| dawki | maksymalna | ||||
| 50 jednostek | |||||
| Częstość występowania | |||||
| przypadków potwierdzonej | |||||
| hipoglikemii* na pacjento- | |||||
| rok ekspozycji (odsetek | |||||
| pacjentów) | 2,23 (28,4%) | 5,05 (49,1%) | 1,53 (24,1%) | 2,63 (24,6%) | |
| Oszacowana częstość | 0,43AB[0,30; 0,61] | 0,66 [0,39; 1,13] | |||
| Masa ciała (kg) | |||||
| Wartość wyjściowa →wartość | |||||
| na koniec badania | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | |
| Średnia zmiana | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | |
| Oszacowana różnica | -3,20AB[-3,77; -2,64] | -2,51B [-3,21; -1,82] | |||
| Stężenie glukozy w osoczu na | |||||
| czczo (mmol/l) | |||||
| Wartość wyjściowa →wartość | |||||
| na koniec badania | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | |
| Średnia zmiana | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | |
| Oszacowana różnica | -0,01 [-0,35; 0,33] | -0,73C [-1,19; -0,27] | |||
| Dawka na koniec badania | |||||
| Insulina (jednostki) | 41 | 66D | 45 | 45 | |
| Liraglutyd (mg) | 1,5 | - | 1,7 | - | |
| Oszacowana różnica, dawka | -25,47B | -0,02 [-1,88; 1,84] | |||
| insuliny bazowej | [-28,90; -22,05] | ||||
Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]”
*Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu <3,1 mmol/l niezależnie od objawów)
A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym
B p< 0,0001
C p< 0,05
D Średnia dawka insuliny glargine przed rozpoczęciem badania wynosiła 32 jednostki
Leczenie produktem Xultophy w porównaniu do leczenia insuliną w schemacie baza-bolus składającym się z insuliny bazowej (insulina glargine 100 jednostek/ml) oraz insuliny podawanej
w bolusie (insulina aspart), oceniane w trwającym 26 tygodni badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną glargine i metforminą, wykazało podobne zmniejszenie wartości HbA1c w dwóch grupach (średnia wartość od 8,2% do 6,7% w obu grupach). W obu grupach 66%-67% pacjentów osiągnęło wartość HbA1c < 7%. W porównaniu do wartości wyjściowej, w grupie przyjmującej produkt Xultophy nastąpiło zmniejszenie masy ciała średnio o 0,9 kg, a w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus, nastąpiło zwiększenie masy ciała średnio o 2,6 kg.
Oszacowana różnica wynosiła -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, w grupie leczonej produktem Xultophy wyniósł 19,8%, a 52,6% w grupie leczonej insuliną
w schemacie baza-bolus. Oszacowany współczynnik częstości wyniósł 0,11 [95% CI:
0,08 -0,17]. Całkowita dobowa dawka insuliny na koniec badania wynosiła 40 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy a 84 jednostki (52 jednostki insuliny bazowej i 32 jednostki insuliny podawanej w bolusie) u pacjentów leczonych insuliną w schemacie baza-bolus.
-
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających incydenty sercowo-naczyniowe dla produktu Xultophy.
Liraglutyd (Victoza)
Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. Zrandomizowano 9340 pacjentów do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥ 65 lat (N=4329) i ≥ 75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat.
Współczynnik Liraglutyd N Placebo N ryzyka (95% CI) (%) (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0.78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0.89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0.95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z ciężkich niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 6).
FAS
Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE:
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu
Rozszerzone MACE
Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja)
Inne drugorzędowe punkty końcowe:
Wszystkie incydenty powodujące śmierć
Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe
FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności
MACE: ciężki niepożądany incydent sercowo-naczyniowy
%: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił
incydent
N: liczba pacjentów
0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2
Przewaga liraglutydu Przewaga placebo
Rysunek 6. Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych rodzajów incydentów
sercowo-naczyniowych – populacja FAS
Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było zmniejszenie wartości
HbA1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16%
w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference
[ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]).
Insulina degludec (Tresiba)
DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo-
naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml) u
7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu.
Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 7).
Wyjściowa wartość HbA1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA1c w obu grupach (pacjenci leczeni insuliną degludec oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %.
Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine
Pierwszorzędowy punkt końcowy
(3 składowe MACE)
Zgon z przyczyn sercowo –
naczyniowych (CV) Niezakończony zgonem
udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca (MI)
Zgon z jakiegokolwiek powodu
(95% CI) N (%) N (%) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,9 1 1,1 1,3 0,7
Przewaga insuliny degludec
Przewaga insuliny glargine
N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności.
Rysunek 7. Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3-składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE
-
Wydzielanie insuliny/czynność komórek beta
Na podstawie wyników badania w homeostatycznym modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-β), produkt leczniczy Xultophy poprawiał czynność komórek beta trzustki w porównaniu z insuliną degludec. U 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 po 52 tygodniach leczenia wykazano zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na spożycie standardowego posiłku w porównaniu z osobami stosującymi insulinę degludec. Brak dostępnych danych z okresu leczenia dłuższego niż 52 tygodnie.
-
Ciśnienie krwi
U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, leczenie produktem leczniczym Xultophy pozwoliło uzyskać obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi o 1,8 mmHg, w porównaniu do leczenia insuliną degludec, gdzie uzyskano obniżenie o 0,7 mmHg i do leczenia liraglutydem, gdzie uzyskano obniżenie o 2,7 mmHg. U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, w grupie leczonej produktem Xultophy uzyskano obniżenie o 3,5 mmHg, a o 3,2 mmHg w grupie otrzymującej placebo. Różnice te nie są statystycznie istotne. W trzech badaniach, u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazowej, skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o 5,4 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy i o 1,7 mmHg w grupie leczonej insuliną degludec, z istotną statystycznie oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,71 mmHg (p=0,0028), o 3,7 mmHg
w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do grupy leczonej insuliną glargine, gdzie wartość obniżenia ciśnienia wynosiła 0,2 mmHg, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą
w leczeniu, wynoszącą -3,57 mmHg (p< 0,001) oraz o 4,5 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do 1,16 mmHg w grupie leczonej insuliną glargine U100 oraz insuliną aspart, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,70 mmHg (p=0,0003).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xultophy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (patrz punkt 4.2, informujący o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
Po podaniu produktu Xultophy farmakokinetyka insuliny degludec i liraglutydu nie zmieniła się w sposób klinicznie istotny w porównaniu do farmakokinetyki insuliny degludec i liraglutydu podanych w osobnych wstrzyknięciach.
Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Xultophy opisują wymienione poniżej parametry, o ile nie podano, że przedstawione dane dotyczą podania samej insuliny degludec lub samego liraglutydu.
Wchłanianie
Całkowita ekspozycja na insulinę degludec była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samej insuliny degludec, natomiast wartość Cmax była wyższa o 12%. Całkowita ekspozycja na liraglutyd była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samego liraglutydu, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 23%. Uznano, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ początkowa dawka produktu Xultophy jest ustalana, a następnie modyfikowana, w zależności od ustalonych indywidualnie docelowych wartości stężenia glukozy u pacjentów.
Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że poziom ekspozycji na insulinę degludec i liraglutyd zwiększył się proporcjonalnie do dawki produktu Xultophy w pełnym zakresie dawek.
Profil farmakokinetyczny produktu Xultophy odpowiada schematowi dawkowania raz na dobę,
a stężenie insuliny degludec i liraglutydu w stanie równowagi występuje po 2-3 dniach codziennego
podawania.
Dystrybucja
Insulina degludec i liraglutyd są w znacznym stopniu wiązane przez białka osocza (odpowiednio w > 99% i > 98%).
Metabolizm
Insulina degludec
Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne.
Liraglutyd
W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [3H]-liraglutydu zdrowym osobom, głównym składnikiem w osoczu był liraglutyd w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa podrzędne metabolity (≤ 9% i ≤ 5% całkowitej radioaktywności osocza).
Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego narządu stanowiącego główną drogę eliminacji.
Eliminacja
Okres półtrwania insuliny degludec wynosi około 25 godzin, a liraglutydu około 13 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Z analizy danych farmakokinetycznych w populacji obejmującej dorosłych pacjentów w wieku do 83 lat leczonych produktem Xultophy wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy.
Płeć
Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy.
Pochodzenie etniczne
Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Hindusi, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę Xultophy.
Zaburzenia czynności nerek Insulina degludec
Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między
osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek.
Liraglutyd
Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy.
Podobnie, w trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym, ekspozycja na liraglutyd była mniejsza o 26%
u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl
30-59 ml/min) w porównaniu do pacjentów w odrębnym badaniu, z cukrzycą typu 2 oraz prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Insulina degludec
Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby.
Liraglutyd
Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu, z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 według skali Childa-Pugha).
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Dane farmaceutyczne - Xultophy 100 j./ml + 3,6 mg/ml
Glicerol Fenol Cynku octan
Kwas solny (do dostosowania pH)
Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań
Substancje dodawane do produktu leczniczego Xultophy mogą spowodować rozkład substancji czynnych.
Nie wolno dodawać produktu leczniczego Xultophy do płynów infuzyjnych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.
2 lata.
Po pierwszym otwarciu opakowania produkt leczniczy można przechowywać przez 21 dni
w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Po upływie 21 dni od daty pierwszego otwarcia opakowania produkt leczniczy należy wyrzucić.
Przed pierwszym otwarciem: przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz.
Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze wynoszącej maksymalnie 30 °C lub przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitryl-butadien-styren.
Opakowania zawierające 1, 3, 5 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze
zawierające 10 (2 opakowania po 5) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm i grubości 32G.
Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę.
Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli był zamrożony.
Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu.
W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi
w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
Aby uzyskać dokładne informacje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta.