Metalyse 8000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, enzymy; kod ATC: B01A D11 Mechanizm działania

Tenekteplaza jest rekombinowanym, swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu, który uzyskuje się z natywnego t-PA poprzez modyfikacje trzech pozycji w strukturze białkowej. Łączy się ona z fibrynową składową zakrzepu i dokonuje selektywnej przemiany zawartego w zakrzepie plazminogenu w plazminę, która degraduje włóknikową matrycę skrzepu. Tenekteplaza charakteryzuje się większym swoistym powinowactwem do fibryny i większą odpornością na unieczynnienie przez endogenny inhibitor (PAI-1) w porównaniu z natywnym t-PA.

Działanie farmakodynamiczne

Po podaniu tenekteplazy obserwowano przebiegające w sposób zależny od dawki zużycie

α2-antyplazminy (inhibitor plazminy w fazie płynnej) i związany z tym wzrost systemowego wytwarzania plazminy. Obserwacja ta jest zgodna z zamierzonym efektem w postaci aktywacji plazminogenu. W badaniach porównawczych u pacjentów leczonych maksymalną dawką tenekteplazy (10 000 j., co odpowiada dawce 50 mg) obserwowany spadek poziomu fibrynogenu wynosił mniej niż 15%, a spadek poziomu plazminogenu mniej niż 25%, podczas gdy zastosowanie alteplazy powodowało obniżenie poziomu fibrynogenu i plazminogenu o około 50%. Nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał w ilości klinicznie istotnej w okresie 30 dni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane dotyczące drożności pochodzące z badań angiograficznych fazy I i II sugerują, że tenekteplaza podawana w formie pojedynczego dożylnego bolusa jest skuteczna w rozpuszczaniu zakrzepów krwi w tętnicy związanej z ogniskiem zawałowym u osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego, przy czym działanie to jest zależne od wielkości dawki.

ASSENT-2

Zakrojone na dużą skalę badanie śmiertelności (ASSENT-2) obejmujące około 17 000 pacjentów wykazało, że tenekteplaza charakteryzuje się taką samą skutecznością terapeutyczną w zakresie zmniejszania śmiertelności co alteplaza (6,2% dla obu typów leczenia, po 30 dniach, górna granica 95% CI dla wskaźnika ryzyka względnego 1,124) oraz że zastosowanie tenekteplazy wiąże się ze znacząco niższą częstością występowania krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe (26,4%

w porównaniu z 28,9%, p = 0,0003). Pociąga to za sobą znaczące zmniejszenie konieczności wykonywania transfuzji (4,3% w porównaniu z 5,5%, p = 0,0002). Krwotok wewnątrzczaszkowy występował z częstością 0,93% w porównaniu z 0,94%, odpowiednio dla tenekteplazy i alteplazy.

Ocena drożności naczyń wieńcowych i uzyskane dane z ograniczonej liczby badań klinicznych wykazały, że pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego mogą być skutecznie leczeni również później niż po upływie 6 godzin od momentu wystąpienia objawów.

ASSENT-4

Badanie ASSENT-4 PCI zostało zaprojektowane w taki sposób, aby wykazać, czy u 4 000 pacjentów z rozległym zawałem mięśnia sercowego, leczonych wstępnie tenekteplazą w pełnej dawce oraz jednoczesnym pojedynczym bolusem do 4 000 j.m. niefrakcjonowanej heparyny podanym bezpośrednio przed pierwotną PCI, która miała być wykonana w ciągu 60 do 180 minut, prowadzi do lepszych wyników leczenia niż sam zabieg pierwotnej PCI. Badanie zakończono przedwcześnie

w grupie liczącej 1 667 zrandomizowanych pacjentów ze względu na wyższą liczbowo śmiertelność

w grupie pacjentów, którym przed wykonaniem zabiegu PCI podano tenekteplazę. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego lub zastoinowej niewydolności serca w ciągu 90 dni było znacząco częstsze w grupie otrzymującej tenekteplazę według schematu zastosowanego w badaniu, w którym rutynowo bezpośrednio po podaniu leku wykonany był zabieg PCI: 18,6% (151/810) w porównaniu z 13,4% (110/819) w grupie, u której był wykonywany jedynie zabieg PCI, p = 0,0045. Ta znacząca różnica w występowaniu po 90 dniach pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupami była widoczna już w trakcie hospitalizacji oraz po 30 dniach.

Liczbowo wszystkie składowe klinicznego złożonego punktu końcowego przeważały na korzyść samego zabiegu PCI: zgon odpowiednio: 6,7% w porównaniu z 4,9%, p = 0,14; wstrząs kardiogenny odpowiednio 6,3% w porównaniu z 4,8%, p = 0,19; zastoinowa niewydolność serca odpowiednio: 12,0% w porównaniu z 9,2%, p = 0,06. Drugorzędowe punkty końcowe w postaci następnego zawału oraz ponownej celowanej rewaskularyzacji naczyń występowały znacznie częściej w grupie leczonej wstępnie tenekteplazą: ponowny zawał odpowiednio: 6,1% w porównaniu z 3,7%, p = 0,0279; ponowna celowana rewaskularyzacja naczyń odpowiednio: 6,6% w porównaniu z 3,4%, p = 0,0041. Następujące działania niepożądane występowały częściej, gdy tenekteplaza była podawana przed zabiegiem PCI: krwotok wewnątrzczaszkowy odpowiednio: 1% w porównaniu z 0%, p = 0,0037; udar odpowiednio: 1,8% w porównaniu z 0%, p < 0,0001; duże krwawienie odpowiednio: 5,6%

w porównaniu z 4,4%, p = 0,3118; niewielkie krwawienie odpowiednio: 25,3% w porównaniu z 19,0%, p = 0,0021; konieczność przetoczenia krwi odpowiednio: 6,2% w porównaniu z 4,2%,

p = 0,0873; nagłe zamknięcie światła naczynia odpowiednio: 1,9% w porównaniu z 0,1%, p = 0,0001.

Badanie STREAM

Badanie STREAM miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa strategii farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z pierwotną standardową PCI u pacjentów z ostrym

zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów, którzy nie mogą być poddani pierwotnej PCI w ciągu jednej godziny od pierwszego kontaktu

z personelem medycznym. Strategia farmakologiczno-inwazyjna polegała na zastosowaniu wczesnego leczenia fibrynolitycznego z bolusem tenekteplazy oraz dodatkowej terapii lekami przeciwpłytkowymi i przeciwzakrzepowymi z późniejszą angiografią przeprowadzaną w ciągu 6-24 godzin lub ratunkową interwencją wieńcową.

Badana populacja składała się z 1 892 pacjentów zrandomizowanych za pomocą interaktywnego systemu informacji głosowej. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego

w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego, zastoinowej niewydolności serca lub następnego zawału w ciągu 30 dni zaobserwowano u 12,4% (116/939) pacjentów z grupy strategii

farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z 14,3% (135/943) pacjentów z grupy, w której wykonano pierwotną PCI (ryzyko względne 0,86 (0,68-1,09)).

Obserwowano następującą częstość występowania poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego strategii farmakologiczno-inwazyjnej względem pierwotnej PCI:

Zaobserwowana częstość występowania dużych i niewielkich krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe była zbliżona w obu grupach:

Częstość występowania udarów i krwawienia wewnątrzczaszkowego:

* w obu grupach zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać u pacjentów ze STEMI otrzymujących leki fibrynolityczne lub poddanych pierwotnej PCI (obserwowaną we wcześniejszych badaniach).

** w grupie, w której zastosowano strategię farmakologiczno-inwazyjną, zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać w przypadku fibrynolizy z zastosowaniem tenekteplazy (obserwowaną we wcześniejszych badaniach).

Po zmniejszeniu dawki tenekteplazy o połowę u pacjentów w wieku ≥ 75 lat nie wystąpiły żadne przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego (0 z 97 pacjentów) (95% CI: 0,0-3,7) w porównaniu

z 8,1% (3 z 37 pacjentów) (95% CI: 1,7-21,9) przed zmniejszeniem dawki. Granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności dla strategii farmakologiczno-inwazyjnej i pierwotnej PCI była następująca: przed zmniejszeniem dawki 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) w porównaniu z 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), po zmniejszeniu dawki: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) w porównaniu z 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). W obu grupach granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

Wchłanianie i dystrybucja

Tenekteplaza jest rekombinowanym białkiem przeznaczonym do podawania dożylnego, którego działanie polega na aktywacji plazminogenu.

Po dożylnym podaniu w formie bolusa dawki tenekteplazy wynoszącej 30 mg pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, początkowe stężenie tenekteplazy w osoczu wynosiło 6,45 ± 3,60 µg/mL (średnia ± odchylenie standardowe). Faza dystrybucji stanowi od 31% ± 22% do 69% ± 15%

(średnia ± odchylenie standardowe) całkowitej wartości AUC po podaniu dawek wynoszących od 5 do 50 mg.

Dane dotyczące dystrybucji tkankowej uzyskano w oparciu o badania przy użyciu tenekteplazy znakowanej izotopem u szczurów. Tenekteplaza gromadzi się głównie w wątrobie. Nie wiadomo, czy i w jakim stopniu tenekteplaza wiąże się z białkami osocza u ludzi. Średni czas pozostawania tenekteplazy w organizmie wynosi około 1 godzinę, a średnia (± odchylenie standardowe) objętość

dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L. Metabolizm

Tenekteplaza usuwana jest z krążenia poprzez wiązanie ze swoistymi receptorami w wątrobie,

a następnie rozkład do małych peptydów. Wiązanie z receptorami w wątrobie jest jednak mniejsze niż w przypadku natywnego t-PA, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania.

Eliminacja

Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym tenekteplazy w formie bolusa u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego antygen tenekteplazy podlega dwufazowej eliminacji z osocza. Klirens tenekteplazy nie wykazuje zależności od dawki w przedziale dawek leczniczych. Początkowy okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi 24 ± 5,5 (średnia ± odchylenie standardowe min., czyli 5-krotnie dłużej niż dla natywnego t-PA. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 129 ± 87 min., a klirens osoczowy równa się 119 ± 49 mL/min.

Zwiększenie masy ciała powodowało umiarkowany wzrost klirensu tenekteplazy, natomiast wraz ze wzrostem wieku klirens nieznacznie się obniżał. U kobiet wartość klirensu była przeważnie niższa niż u mężczyzn, co można tłumaczyć niższą zazwyczaj masą ciała kobiet niż mężczyzn.

Liniowość lub nieliniowość

Analiza liniowości dawki na podstawie AUC wskazała, że tenekteplaza wykazuje nieliniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawkowania, tj. od 5 do 50 mg.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Tenekteplaza jest eliminowana przez wątrobę, dlatego nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności nerek wpłyną na farmakokinetykę produktu leczniczego Metalyse. To twierdzenie znajduje również poparcie w danych z badań na zwierzętach. Nie przeprowadzono jednak badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę tenekteplazy u ludzi, nie ma zatem wytycznych dotyczących modyfikacji dawki tenekteplazy u pacjentów z niewydolnością wątroby

i ciężką niewydolnością nerek.

Proszek

Arginina

Stężony kwas fosforowy (E 338) Polisorbat 20 (E 432)

Śladowa pozostałość z procesu wytwarzania: gentamycyna Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

Produkt leczniczy Metalyse jest niezgodny z roztworami glukozy do infuzji.

Okres ważności w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży

3 lata

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w trakcie użytkowania w okresie 24 godzin w temperaturze 2-8 °C i 8 godzin w temperaturze 30 °C.

Ze względów mikrobiologicznych zrekonstytuowany roztwór powinien zostać użyty natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania ustala użytkownik na własną odpowiedzialność, ale nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny

w temperaturze 2-8 °C.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 40 mg tenekteplazy.

Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 8 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 50 mg tenekteplazy.

Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 10 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

Produkt leczniczy Metalyse należy rekonstytuować dodając całkowitą objętość rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki do fiolki zawierającej proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

1. Upewnić się, że rozmiar fiolki został dobrany stosownie do ustalonej dawki (w zależności od masy ciała pacjenta).

   Podział pacjentów według masy ciała (kg)	Objętość zrekonstytuowanegoroztworu (mL)	Tenekteplaza (j.)	Tenekteplaza (mg)
   < 60	6	6 000	30
   ≥ 60 do < 70	7	7 000	35
   ≥ 70 do < 80	8	8 000	40
   ≥ 80 do < 90	9	9 000	45
   ≥ 90	10	10 000	50

2. Sprawdzić, czy wieczko fiolki jest nienaruszone.

3. Zdjąć zrywalne wieczko z fiolki.

4. Oderwać pokrywę opakowania łącznika fiolki. Zdjąć nasadkę z ampułko-strzykawki

   z rozpuszczalnikiem. Natychmiast mocno nakręcić ampułko-strzykawkę na łącznik fiolki i przebić środek korka fiolki za pomocą kolca w łączniku fiolki.

5. Wprowadzić rozpuszczalnik do fiolki powoli wciskając tłok strzykawki tak, aby nie dopuścić do powstawania piany.

6. Pozostawić strzykawkę przyłączoną do łącznika fiolki i zrekonstytuować, delikatnie mieszając.

7. Zrekonstytuowany roztwór do wstrzykiwań jest klarownym roztworem, bezbarwnym do bladożółtego. Należy stosować wyłącznie przejrzysty roztwór, bez cząstek osadu.

8. Bezpośrednio przed podaniem roztworu należy odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką tak, aby strzykawka znalazła się pod fiolką.

9. Wprowadzić do strzykawki odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Metalyse, stosownie do masy ciała pacjenta.

10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki.

11. Założone wcześniej wkłucie dożylne, które było wykorzystywane wyłącznie do podawania 0,9% roztworu chlorku sodu, można wykorzystać do podawania produktu leczniczego Metalyse. Do roztworu przygotowanego do wstrzykiwań nie należy dodawać innych produktów leczniczych.

12. Produkt leczniczy Metalyse należy podawać dożylnie przez około 10 sekund. Nie należy podawać w kroplówce zawierającej glukozę, ponieważ produkt leczniczy Metalyse wykazuje niezgodność z roztworem glukozy.

13. Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Metalyse wkłucie należy przepłukać w celu prawidłowego podania.

14. Wszelkie niewykorzystane resztki zrekonstytuowanego roztworu należy usunąć.

Ewentualnie produkt leczniczy można zrekonstytuować, wykorzystując dołączoną igłę zamiast łącznika fiolki, który jest w opakowaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.