Jaypirca 100 mg tabletki powlekane
Informacja o przepisywaniu
Refundacja
Informacja o wydawaniu
Ograniczenie recepty
Interakcje z
Ograniczenia
Inne informacje
Nazwa leku
Postać farmaceutyczna
Producent
Posiadacz pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH)
Ostatnia aktualizacja SmPC
Skorzystaj z aplikacji Mediately
Szybciej uzyskaj informacje o leku.
Ponad 36k oceny
ChPL - Jaypirca 100 mg
Produkt leczniczy Jaypirca w monoterapii jest przeznaczony do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) leczonych wcześniej inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase, BTK).
Produkt leczniczy Jaypirca w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL).
Leczenie produktem Jaypirca powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 200 mg pirtobrutynibu raz na dobę.
Podawanie produktu Jaypirca należy przerwać w przypadku wystąpienia u pacjenta wymienionych niżej objawów toksyczności, do czasu zmniejszenia ich nasilenia do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego:
-
neutropenia stopnia 3 z gorączką i (lub) zakażeniem
-
neutropenia stopnia 4 trwająca przez co najmniej 7 dni
-
trombocytopenia stopnia 3 z krwawieniem
-
trombocytopenia stopnia 4
-
niehematologiczne objawy toksyczności stopnia 3 lub 4.
Bezobjawowa limfocytoza nie jest uznawana za działanie niepożądane i pacjenci, u których ten objaw wystąpi, powinni kontynuować przyjmowanie produktu Jaypirca.
W badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane u ograniczonej liczby pacjentów kontrolowano zmniejszając dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 5.1).
Leczenie należy kontynuować do chwili stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.
Pominięcie dawki
Jeśli od czasu pominięcia dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w wyznaczonym terminie według schematu; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. W razie wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki, tylko należy kontynuować leczenie przyjmując następną dawkę według dotychczasowego schematu.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jaypirca u dzieci
i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania
Produkt leczniczy Jaypirca należy przyjmować doustnie.
Aby zapewnić jednolite działanie, tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody (pacjenci nie powinni żuć, rozgniatać ani dzielić tabletek przed połknięciem). Tabletki można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Pacjenci powinni przyjmować dawki mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Zakażenia
U pacjentów leczonych produktem Jaypirca występowały ciężkie zakażenia, włącznie z przypadkami śmiertelnymi. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami co najmniej stopnia 3 były: zapalenie płuc, zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, COVID-19 i posocznica. U pacjentów, u których ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych jest zwiększone, należy rozważyć profilaktyczną antybiotykoterapię. W zależności od stopnia ciężkości zakażenia i tego, czy towarzyszy mu neutropenia, może być wymagane przerwanie dawkowania (patrz punkt 4.2).
Krwotok
U pacjentów leczonych produktem Jaypirca występowały incydenty krwawienia, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, zarówno z małopłytkowością jak i bez małopłytkowości. Obserwowano przypadki poważnego krwawienia co najmniej stopnia 3, w tym krwawienie z przewodu pokarmowego i krwotok wewnątrzczaszkowy. Należy obserwować pacjentów pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów krwawienia. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe ryzyko krwotoku może być zwiększone. Należy wziąć pod uwagę ryzyko i korzyści związane z leczeniem przeciwzakrzepowym lub przeciwpłytkowym w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Jaypirca oraz rozważyć dodatkową obserwację pod kątem występowania objawów krwawienia. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Jaypirca z warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K.
W przypadku wystąpienia krwawienia stopnia 3 lub 4 może być wymagane przerwanie dawkowania (patrz punkt 4.2).
Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wstrzymaniem podawania produktu Jaypirca na 3 do 5 dni przed zabiegiem i po zabiegu chirurgicznym, zależnie od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia.
Cytopenie
U pacjentów leczonych produktem Jaypirca występowały cytopenie stopnia 3 lub 4, w tym neutropenia, niedokrwistość i trombocytopenia. W trakcie leczenia należy kontrolować u pacjentów morfologię krwi, zależnie od wskazań medycznych. W zależności od stopnia ciężkości cytopenii, może być wymagane przerwanie dawkowania (patrz punkt 4.2).
Migotanie/ trzepotanie przedsionków
U pacjentów leczonych produktem Jaypirca obserwowano występowanie migotania i trzepotania przedsionków, zwłaszcza u osób z migotaniem przedsionków i (lub) licznymi współistniejącymi chorobami układu krążenia w wywiadzie. U pacjentów należy kontrolować przedmiotowe i podmiotowe objawy migotania i trzepotania przedsionków oraz wykonywać badania elektrokardiograficzne zależnie od wskazań medycznych. W zależności od stopnia ciężkości migotania/trzepotania przedsionków, może być wymagane przerwanie dawkowania (patrz punkt 4.2).
Inne pierwotne nowotwory złośliwe
U pacjentów leczonych produktem Jaypirca często występowały inne pierwotne nowotwory złośliwe, przy czym najczęściej były to nieczerniakowe nowotwory skóry. Należy obserwować, czy u pacjentów nie występują nowotwory skóry, oraz zalecić pacjentom ochronę przed narażeniem na promienie słoneczne.
Zespół rozpadu guza
Podczas leczenia produktem Jaypirca rzadko zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Pacjenci z wysokim ryzykiem TLS to pacjenci z dużą masą guza przed leczeniem. Pacjentów należy ocenić pod kątem możliwego ryzyka wystąpienia TLS i ściśle monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
Stosowanie antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym oraz u mężczyzn
Na podstawie obserwacji z badań na zwierzętach oraz z badań genotoksyczności pirtobrutynibu (patrz punkt 5.3) ustalono, że pirtobrutynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Jaypirca. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i unikanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Jaypirca (patrz punkt 4.6).
Laktoza
Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce dobowej 200 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Pirtobrutynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę pirtobrutynibu
Inhibitory CYP3A
W badaniu klinicznym itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4, powodował zwiększenie wartości AUC pirtobrutynibu o 48%, ale nie zmieniał wartości Cmax pirtobrutynibu. Ten wzrost ekspozycji na pirtobrutynib nie jest znaczący klinicznie. W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu leczniczego Jaypirca w przypadku stosowania z inhibitorami CYP3A.
Induktory CYP3A
W badaniu klinicznym ryfampicyna, silny induktor CYP3A, powodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax pirtobrutynibu odpowiednio o 71% i 42%. Chociaż przewiduje się, że to zmniejszenie ekspozycji na pirtobrutynib nie będzie znaczące klinicznie, należy w miarę możliwości unikać stosowania silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny).
Podawanie jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami pompy protonowej Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki pirtobrutynibu w przypadku podawania jednocześnie z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej.
Wpływ pirtobrutynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (wzrost stężenia osoczowego)
Substraty CYP2C8
Pirtobrutynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8. Pirtobrutynib zwiększał wartości AUC i Cmax repaglinidu (substratu CYP2C8) odpowiednio o 130% i 98%. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania jednocześnie z substratami CYP2C8 (np. repaglinidem, dasabuwirem, seleksypagiem, rozyglitazonem, pioglitazonem i montelukastem), ponieważ pirtobrutynib może zwiększyć stężenie substratów CYP2C8 w osoczu.
Substraty BCRP
Pirtobrutynib jest umiarkowanym inhibitorem BCRP. Pirtobrutynib zwiększał wartości AUC i Cmax rozuwastatyny (substratu BCRP) odpowiednio o 140% i 146%. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania jednocześnie z substratami BCRP (np. rozuwastatyną), ponieważ pirtobrutynib może zwiększyć stężenie substratów BCRP w osoczu. Jeśli nie można uniknąć podawania jednocześnie z substratami BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym (np. metotreksatem w wysokich dawkach, mitoksantronem), należy rozważyć ścisłe monitorowanie stanu klinicznego.
Substraty P-gp
Pirtobrutynib jest słabym inhibitorem P-gp.Pirtobrutynib zwiększał wartości AUC i Cmax digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio o 35% i 55%. W związku z tym pirtobrutynib może spowodować wzrost stężenia substratów P-gp w osoczu. Jeśli nie można uniknąć podawania jednocześnie z substratami
P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (np. eteksylanem dabigatranu i digoksyną), należy rozważyć ścisłe monitorowanie stanu klinicznego.
Substraty CYP2C19
Pirtobrutynib jest słabym inhibitorem CYP2C19. Pirtobrutynib zwiększał wartości AUC i Cmax omeprazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 56% i 49%. W związku z tym pirtobrutynib może spowodować wzrost stężenia substratów CYP2C19 w osoczu. Jeśli nie można uniknąć podawania jednocześnie z substratami CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. fenobarbitalem i mefenytoiną), należy rozważyć ścisłe monitorowanie stanu klinicznego.
Substraty CYP3A
Pirtobrutynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Pirtobrutynib zwiększał wartości AUC i Cmax podawanego doustnie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) odpowiednio o 70% i 58%. Pirtobrutynib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na midazolam podawany dożylnie. W związku z tym pirtobrutynib może spowodować wzrost stężenia substratów CYP3A w osoczu. Jeśli nie można uniknąć podawania jednocześnie z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanylem, midazolamem, takrolimusem), należy rozważyć ścisłe monitorowanie stanu klinicznego.
Kobiety w wieku rozrodczym/ Stosowanie antykoncepcji u mężczyzn i kobiet
Na podstawie obserwacji z badań na zwierzętach oraz z badań genotoksyczności pirtobrutynibu (patrz punkt 5.3) ustalono, że pirtobrutynib podawany kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki produktu Jaypirca. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji i unikanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Jaypirca (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Brak jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Jaypirca u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Jaypirca nie należy stosować w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy pirtobrutynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem Jaypirca i podtrzymywać tę przerwę do upływu tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki produktu Jaypirca.
Płodność
Brak jest danych dotyczących wpływu pirtobrutynibu na płodność u ludzi.
Produkt Jaypirca wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów w trakcie leczenia produktem Jaypirca zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i osłabienia. Należy to wziąć pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Wśród 1153 pacjentów leczonych produktem leczniczym Jaypirca najczęściej występujące (u ≥ 20% pacjentów) działania niepożądane dowolnego stopnia obejmowały neutropenię (27,4%) i krwotok (20,4%).
Najczęstsze (występujące u ≥ 5% pacjentów) ciężkie (stopnia ≥3) działania niepożądane obejmowały
neutropenię (22,8%), niedokrwistość (9,0%), zapalenie płuc (8,8%) i trombocytopenię (7,2%)
Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 3,3%, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia było zapalenie płuc (0,8%). Częstość występowania przypadków zmniejszenia dawki z powodu działań niepożądanych wyniosła 4,3%, a najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do zmniejszenia dawki była neutropenia (2,4%).
Ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Jaypirca wystąpiły u 18,0% pacjentów, a najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥1% pacjentów) były: zapalenie płuc (8,2%), krwotok (2,9%), neutropenia (2,6%), niedokrwistość (2,4%), migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,0%).
Działania niepożądane prowadzące do zgonu to zapalenie płuc odnotowane u 0,7% pacjentów, krwotok odnotowany u 0,3% pacjentów oraz zakażenie dróg moczowych odnotowane u 0,1% pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 1 wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Jaypirca w monoterapii, które pochodzą z danych z badań klinicznych i doświadczeń uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ten wykaz działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych sporządzono na podstawie skumulowanych danych zebranych od
1153 pacjentów leczonych w badaniu klinicznym fazy 1/2 produktem Jaypirca stosowanym w monoterapii w dawce początkowej wynoszącej 200 mg raz na dobę, której już nie zwiększano, oraz od pacjentów leczonych w badaniach fazy 3 produktem leczniczym Jaypirca stosowanym w monoterapii w dawce 200 mg raz na dobę. Pacjenci byli leczeni z powodu chłoniaka z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL), przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów (ang. chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL) i innych chłoniaków nieziarniczych (ang. non-Hodgkin lymphoma, NHL). Pacjenci otrzymywali produkt Jaypirca średnio
przez 18 miesięcy. Poniżej wymieniono niepożądane działania leku zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do
<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem Jaypirca
| Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) | Działanie niepożądane leku | Kategoria częstościwystępowania (%) (Wszystkie stopnie) | Stopień ≥3c(%) |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zapalenie płuc | Bardzo często (13,9) | 8,8 |
| Zakażenie górnych dróg oddechowych | Bardzo często (13,4) | 0,3 | |
| Zakażenie dróg moczowych | Często (9,2) | 1,3 | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropeniab | Bardzo często (27,4) | 22,8 |
| Niedokrwistośćb | Bardzo często (18,4) | 9,0 | |
| Trombocytopeniab | Bardzo często (14,7) | 7,2 | |
| Limfocytozab | Często (5,0) | 3,2 | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Bardzo często (10,7) | 0,5 |
| Zaburzenia serca | Migotanie/ trzepotanie przedsionków | Często (3,1) | 1,6 |
| Zaburzenia naczyniowe | Krwotokb | Bardzo często (20,4) | 2,9 |
| Krwawienie z nosa | Często (4,2) | 0,1 | |
| Krwiomocz | Często (4,8) | 0,2 | |
| Krwiak | Często (2,4) | 0,3 | |
| Krwotok spojówkowy | Często (1,5) | 0,1 | |
| Wylewy podskórne (siniaki) | Bardzo często (17,0) | 0,2 | |
| Stłuczenie | Bardzo często (14,2) | 0,1 | |
| Wybroczyny | Często (5,1) | 0 | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Bardzo często (19,5) | 0,7 |
| Nudności | Bardzo często (13,0) | 0,3 | |
| Ból brzucha | Często (7,4) | 0,7 | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych | Częstość nieznana | Częstość nieznana |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypkab | Bardzo często (19,2) | 1,2 |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból stawów | Bardzo często (12,5) | 0,8 |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie | Bardzo często (17,9) | 1,4 |
| Obrzęki obwodowe | Często (9,0) | 0,3 |
a Częstość występowania określono na podstawie ekspozycji na produkt Jaypirca u pacjentów z nowotworami z limfocytów B.
b Obejmuje wiele terminów działań niepożądanych.
c Stopień nasilenia przypisano w oparciu o ogólnie przyjęte kryteria nazewnictwa zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) w wersji 5.0.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W badaniu fazy 1, w którym pacjenci otrzymywali wielokrotne dawki dochodzące do 300 mg raz na dobę, nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki. W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano objawów toksyczności zależnych od dawki, gdy podawano maksymalną pojedynczą dawkę wynoszącą 900 mg. Nie określono przedmiotowych ani podmiotowych objawów przedawkowania pirtobrutynibu i nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania pirtobrutynibu.
Pacjentów, którzy przedawkowali lek, należy dokładnie obserwować i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
Właściwości farmakologiczne - Jaypirca 100 mg
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EL05
Mechanizm działania
Pirtobrutynib jest odwracalnym, niekowalencyjnym inhibitorem BTK. BTK jest białkiem sygnałowym receptora antygenowego limfocytów B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptorowych cytokin. W limfocytach B sygnalizacja BTK powoduje aktywację szlaków niezbędnych do proliferacji, migracji, chemotaksji i adhezji limfocytów B. Pirtobrutynib wiąże się z BTK typu dzikiego, a także z BTK z obecnością mutacji C481, prowadząc do zahamowania aktywności BTK.
Działanie farmakodynamiczne
Elektrofizjologia mięśnia sercowego
Wpływ podania pojedynczej dawki pirtobrutynibu wynoszącej 900 mg na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniano w badaniu z zastosowaniem placebo i kontroli pozytywnej u 30 zdrowych osób.
Wybrana dawka jest równoważna dawce około 2-krotnie wyższej od dawki, po której stężenie osiągane w stanie równowagi dynamicznej jest takie, jak w przypadku podawania zalecanej dawki 200 mg raz na dobę. Pirtobrutynib nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na zmianę odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca według wzoru Fridericii (QTcF) (tj. >10 ms) i nie stwierdzono związku między ekspozycją na pirtobrutynib a zmianą odstępu QTc.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca oceniano u dorosłych pacjentów z MCL w wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy 1/2 prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie terapeutycznej – badaniu 18001 (BRUIN). To badanie składało się z dwóch części: fazy 1 ze zwiększaniem dawki, w której oceniano pirtobrutynib stosowany w monoterapii w przedziale dawek od 25 mg do 300 mg raz na dobę, oraz fazy 2 z powiększeniem kohorty pacjentów po ustaleniu optymalnej dawki. W fazie 1 pierwszorzędowym celem było ustalenie dawki pirtobrutynibu zalecanej do stosowania w fazie 2. Wybrano dawkę 200 mg raz na dobę i nie określono maksymalnej tolerowanej dawki. Celem pierwszorzędowym w fazie 2 była ocena przeciwnowotworowego działania
pirtobrutynibu na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie ocenianego przez niezależną komisję weryfikacyjną. Pacjenci otrzymywali produkt Jaypirca doustnie codziennie do momentu wykazania progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.
W badaniu 18001 wzięło udział i leczonych było ogółem 164 pacjentów z rozpoznaniem MCL. Grupę pacjentów uwzględnionych w analizie pierwszorzędowej (ang. primary analysis set, PAS) wyodrębniono do oceny skuteczności na podstawie pierwszych 90 pacjentów z MCL włączonych do badania bez potwierdzonych zmian chorobowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem BTK, otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Jaypirca i u których przynajmniej 1 ognisko choroby nadawało się do oceny w badaniach radiologicznych.
Mediana wieku wynosiła 70 lat (przedział: od 46 do 87 lat), 80% stanowili pacjenci płci męskiej, 84,4% stanowiły osoby rasy białej, u 67,8% wyjściowy wynik oceny sprawności wg kryteriów Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0, a u 31,1% wynik oceny sprawności wg kryteriów ECOG wynosił 1. Mediana liczby zastosowanych wcześniej u pacjentów linii leczenia wynosiła 3 (przedział: od 1 do 8), przy czym powodem przerwania ostatniej stosowanej terapii inhibitorem BTK była progresja choroby u 81,1% pacjentów oraz nietolerancja u 13,3% pacjentów. 95,6% pacjentów otrzymywało wcześniej przeciwciała anty-CD20, 87,8% stosowało chemioterapię, u 18,9% wykonano autologiczny przeszczep komórek macierzystych, u 4,4% wykonano allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, u 15,6% podawano wcześniej inhibitor BCL2, a 4,4% otrzymywało wcześniej leczenie chimerycznymi receptorami antygenowymi na zmodyfikowanych limfocytach T (ang. chimeric antigen receptor-modified T cells, CAR-T). U 38,9% pacjentów stwierdzono obecność zmian pozawęzłowych, a u 26,7% średnica masy guza wynosiła co najmniej 5 cm. Ryzyko oceniane według uproszczonego Międzynarodowego Wskaźnika Prognostycznego w MCL (ang. simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) było niskie u 22,2%, pośrednie u 55,6% i wysokie u 22,2% pacjentów.
W grupie 164 pacjentów z MCL włączonych do badania 18001, u 9 pacjentów zmniejszono dawkę, w tym u 6 osób odpowiadających na leczenie, które mogły nadal stosować terapię i utrzymać trwałą odpowiedź po zmniejszeniu dawki do 150 mg raz na dobę (3), 100 mg raz na dobę (2) i 50 mg raz na dobę (1).
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca określono na podstawie odpowiedzi na leczenie ocenianej według kryteriów z Lugano z 2014 roku dla chłoniaków złośliwych. Wyniki oceny skuteczności u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej jeden inhibitor BTK i zostali włączeni do grupy PAS, podsumowano w Tabeli 2. Spośród 90 pacjentów w grupie PAS 79 otrzymało co najmniej 1 dawkę wynoszącą 200 mg raz na dobę. 77 z tych 79 pacjentów rozpoczęło leczenie od dawki 200 mg raz na dobę, u 1 pacjenta zwiększono dawkę z niższej, a u 1 zmniejszono dawkę z wyższej. Mediana czasu stosowania leczenia wynosiła 5,24 miesiąca (przedział: od 0,2 do 39,6 miesiąca). W przypadku 51 osób odpowiadających na leczenie mediana czasu, jaki upłynął do momentu uzyskania odpowiedzi, wyniosła 1,84 miesiąca (przedział: od 1,0 do 7,5 miesiąca).
Chociaż analizy w podgrupach obejmowały ograniczoną liczbę pacjentów, znaczące klinicznie wyniki oceny skuteczności odnotowano we wszystkich ważnych podgrupach, w tym u pacjentów, którzy przerwali wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK z powodu nietolerancji lub progresji choroby, a także niezależnie od liczby i rodzaju zastosowanych wcześniej terapii.
Tabela 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności z badania 18001 u pacjentów z MCL, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej jeden inhibitor BTK
| Pirtobrutynib N=90 | |
| Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa) | |
| Współczynnik – odsetek (95% CI) | 56,7 (45,8; 67,1) |
| CR – odsetek | 18,9 |
| PR – odsetek | 37,8 |
| Czas utrzymywania się odpowiedzi | |
| Mediana – miesiące (95% CI) | 17,61 (7,29; 27,24) |
Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, NE (ang. not estimable) = nie do określenia, CR (ang. complete response) = odpowiedź całkowita, PR (ang. partial response) = odpowiedź częściowa.
Data odcięcia danych: 29 lipca 2022 r. Mediana czasu obserwacji utrzymywania się odpowiedzi na leczenia wynosiła 12,68 miesiąca.
Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca u dorosłych pacjentów z CLL oceniano w ramach trzech randomizowanych badań fazy 3 z grupą kontrolną.
BRUIN-CLL-313 (badanie 20023)
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu, prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną stosującą substancję czynną
z udziałem 282 nieleczonych wcześniej pacjentów z CLL/SLL bez delecji 17p (BRUIN-CLL-313, badanie 20023). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grup stosujących
-
produkt leczniczy Jaypirca podawany doustnie raz na dobę w dawce 200 mg do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, albo
-
produkt zawierający bendamustynę i rytuksymab (BR): bendamustyna podawana dożylnie w dawce 90 mg/m2 (dzień 1 i 2 każdego cyklu trwającego 28 dni) w skojarzeniu z rytuksymabem (375 mg/m2 dożylnie w dniu 1. cyklu 1, a następnie 500 mg/m2 w dniu 1. kolejnych cykli), maksymalnie w 6 cyklach.
Randomizację przeprowadzono ze stratyfikacją według statusu mutacji regionu zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (ang. unmutated immunoglobulin heavy chain variable, IGHV) (występowanie albo brak mutacji) oraz według stadium w skali Raia (niskie/średnie albo wysokie ryzyko). Spośród 282 pacjentów, 141 przypisano do grupy otrzymującej produkt Jaypirca w monoterapii, a 141 pacjentów do grupy stosującej BR. Po potwierdzeniu progresji choroby pacjenci przydzieleni drogą randomizacji do grupy otrzymującej schemat BR mieli możliwość zmiany leczenia na monoterapię produktem Jaypirca. Spośród 141 pacjentów w grupie stosującej BR 18 zmieniło metodę leczenia na stosowanie produktu leczniczego Jaypirca.
Wyjściowa charakterystyka pacjentów była zbliżona w obydwu grupach terapeutycznych. Ogólnie, mediana wieku wynosiła 66 lat (przedział: od 29 do 88 lat), 61% pacjentów stanowili mężczyźni,
a 73% osoby rasy białej. Wynik wyjściowej oceny stanu sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosił 0 albo 1 u 94% pacjentów, a u 34% pacjentów stwierdzono III lub IV stadium zaawansowania choroby wg klasyfikacji Rai'a. W grupie pacjentów z dostępnymi wynikami badań wykonanych w pracowni centralnej, u 9% (22 z 244 pacjentów) występowała mutacja TP53, u 56% (149
z 268 pacjentów) wykazano niezmutowany gen IGHV, a u 16% (27 z 174) stwierdzono kariotyp złożony.
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności stanowił czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) oceniany przez niezależną komisję weryfikacyjną (ang.
Independent Review Committee, IRC). Szacowana mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 28,1 miesiąca. Wyniki oceny skuteczności przemawiające na korzyść pirtobrutynibu zaobserwowano
we wszystkich podgrupach, w tym u osób z mutacją IGHV albo bez niej oraz niezależnie od wieku. Wyniki oceny skuteczności w przypadku analizy pierwszorzędowej przedstawiono w Tabeli 3.
Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 1.
Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC w badaniu BRUIN-CLL-313 (populacja ITT)
Parametr a Pirtobrutynib (N=141) Bendamustynaw skojarzeniuz rytuksymabem (N=141) Czas przeżycia bez progresjichoroby Liczba zdarzeń, n 13 (9%) 48 (34%) Progresja choroby 13 (9%) 40 (28%) Zgon 0 8 (6%) Mediana PFS (95% CI), miesiące b NE (NE; NE) 33,5 (32,7; NE) HR (95% CI) c 0,20 (0,11; 0,37) Wartość p d < 0,0001 Wskaźnik PFS po 24 miesiącach (95% CI, %) b 93% (88, 96) 71% (61, 78) Całkowity wskaźnik odpowiedzi e ORR, n (95% CI, %) 133 (94%)(89, 98) 114 (81%)(73, 87) CR, n 19 (13%) 29 (21%) PR, n 114 (81%) 85 (60%) CI (confidence interval) = przedział ufności; CR (complete response) = odpowiedź całkowita; CRi (complete response with incomplete haematopoietic recovery) = odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją układu krwiotwórczego; HR (hazard ratio) = współczynnik ryzyka; NE (not estimable) = nie do określenia; nPR (nodular partial remission) = remisja częściowa z występowaniem guzków
w szpiku kostnym; ORR (overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi; PFS (progression-free survival) = czas przeżycia bez progresji choroby; PR (partial response) = odpowiedź częściowa. a Skuteczność oceniono zgodnie z wytycznymi International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) z 2018 r.
b Na podstawie estymacji Kaplana-Meiera.
c Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych hazardów Coxa.
d 2-stronna wartość p określona w oparciu o stratyfikowany test log-rank.
e Zdefiniowane jako CR + CRi + nPR + PR. U żadnego pacjenta nie stwierdzono CRi albo nPR jako najlepszej odpowiedzi.
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS ocenianego przez IRC w badaniu BRUIN-CLL-313 (populacja ITT)
W momencie dokonywania analizy dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) były niedostateczne. Przy szacowanej medianie czasu trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 32,2 miesiąca, mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z grup, a u mniej niż 5% pacjentów wystąpiło zdarzenie.
BRUIN-CLL-314 (badanie 20030)
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z aktywną kontrolą z udziałem 662 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią CLL/SLL nieleczonych w przeszłości inhibitorem BTK albo z CLL/SLL niepoddawanych wcześniej leczeniu (BRUIN-CLL-314, badanie 20030). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grup stosujących
-
produkt leczniczy Jaypirca podawany doustnie raz na dobę w dawce 200 mg do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności, albo
-
ibrutynib podawany doustnie raz na dobę w dawce 420 mg do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Randomizację przeprowadzono ze stratyfikacją według statusu delecji 17p (występowanie albo brak) i liczby wcześniejszych linii leczenia (0 lub 1 albo ≥ 2). Spośród 662 pacjentów, 331 przypisano do grupy otrzymującej produkt Jaypirca w monoterapii, a 331 pacjentów do grupy stosującej ibrutynib w monoterapii.
Wyjściowa charakterystyka pacjentów była zbliżona w obydwu grupach terapeutycznych. Ogólnie, mediana wieku wynosiła 67 lat (przedział: od 34 do 90 lat), 65% pacjentów stanowili mężczyźni,
a 76% osoby rasy białej. Wynik wyjściowej oceny stanu sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosił 0 albo 1 u 97% pacjentów, a u 38% pacjentów stwierdzono III lub IV stadium zaawansowania choroby wg klasyfikacji Rai'a. W grupie pacjentów z dostępnymi wynikami badań wykonanych w pracowni centralnej, u 14% (73 z 538 pacjentów) wykazano delecję 17p, u 31% (170 z 557) występowała mutacja TP53, u 67% (382 z 570 pacjentów) nie występowała mutacja IGHV, a u 37% (182 z 486 pacjentów) stwierdzono kariotyp złożony.
Mediana stosowanych wcześniej linii leczenia wynosiła 1 (zakres: od 0 do 9), przy czym 34% nie było w przeszłości leczonych, a 66% stosowało w przeszłości co najmniej 1 linię leczenia. Ogółem 62%
pacjentów stosowało w przeszłości chemioterapię, a 6% stosowało w przeszłości leczenie
z zastosowaniem inhibitora BCL2.
Skuteczność została ustalona na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i czasu trwania odpowiedzi przez niezależną komisję weryfikacyjną (IRC) w populacji ITT oraz w populacji z nawrotową albo oporną na leczenie postacią choroby. Wykazano równoważność pirtobrutynibu względem ibrutynibu w pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym ORR zarówno w populacji ITT, jak i w populacji pacjentów z nawrotową albo oporną na leczenie postacią choroby (p< 0,0001). Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi u wszystkich pacjentów
z odpowiedzią wyniosła 3,8 miesiąca w przypadku pirtobrutynibu i 3,9 miesiąca w przypadku ibrutynibu. Spójne wyniki oceny skuteczności zaobserwowano we wszystkich ważnych podgrupach, w tym u pacjentów z delecją 17p, pacjentów nieleczonych w przeszłości i niezależnie od wieku.
Wyniki oceny skuteczności uzyskane w analizie pierwszorzędowej w populacji ITT przedstawiono w Tabeli 4.
Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC w badaniu BRUIN-CLL-314 (populacja ITT)
| Parametr a | Pirtobrutynib (N=331) | Ibrutynib (N=331) |
| Całkowity wskaźnik odpowiedzi b | ||
| ORR, n (95% CI, %) | 288 (87%)(83, 90) | 260 (79%)(74, 83) |
| CR, n | 15 (5%) | 8 (2%) |
| CRi, n | 1 (0,3%) | 0 |
| PR, n | 272 (82%) | 252 (76%) |
| Odsetek odpowiedzi na leczenie (95% CI) c | 1,11 (1,03; 1,19) | |
| Wartość p d | < 0,0001 | |
| Czas trwania odpowiedzi | ||
| Mediana DOR, miesiące (95% CI) e | 24,7 (24,4; NE) | NE (NE; NE) |
| Wskaźnik DOR po 12 miesiącach, % (95% CI) e | 88 (83, 92) | 85 (79, 89) |
CI (confidence interval) = przedział ufności; CR (complete response) = odpowiedź całkowita; CRi (complete response with incomplete haematopoietic recovery) = odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją układu krwiotwórczego; DOR (duration of response) = czas trwania odpowiedzi; NE (not estimable) = nie do określenia; nPR (nodular partial remission) = remisja częściowa z występowaniem guzków w szpiku kostnym; ORR (overall response rate) = całkowity odsetek odpowiedzi; PR (partial response) = odpowiedź częściowa.
a Skuteczność oceniono zgodnie z wytycznymi International Workshop for Chronic Lymphocytic
Leukemia (iwCLL) z 2018 r.
b Zdefiniowane jako CR + CRi + nPR + PR. U żadnego pacjenta nie stwierdzono nPR jako najlepszej odpowiedzi.
c Estymacje stratyfikowane według czynników stratyfikacyjnych randomizacji.
d 2-stronna wartość p określona w oparciu o stratyfikowany test Walda dla równoważności przy marginesie równoważności wynoszącym 0,88. 2-stronny poziom istotności wynoszący 0,005 został początkowo przypisany do badania równoważności w zakresie ORR w populacji ITT.
e Na podstawie estymacji Kaplana-Meiera. Szacowana mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w przypadku DOR wyniosła 14,8 miesiąca.
W momencie dokonywania analizy dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia (OS) były niedostateczne. Przy szacowanej medianie czasu trwania obserwacji kontrolnej wynoszącej 22,3 miesiąca, mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z grup, a u 7% pacjentów wystąpiło zdarzenie.
BRUIN-CLL-321 (badanie 20020)
Skuteczność produktu leczniczego Jaypirca u pacjentów z CLL leczonych wcześniej inhibitorami BTK oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (BRUIN CLL-321, badanie 20020). Do badania włączono 238 pacjentów z CLL/SLL, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem BTK. Pacjenci zostali przydzieleni drogą randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Jaypirca podawany doustnie raz na dobę w dawce 200 mg do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności albo do grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza:
-
Idelalisib w połączeniu z rytuksymabem (IR): idelalisib podawany doustnie w dawce 150 mg dwa razy na dobę do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności w skojarzeniu z rytuksymabem w 8 infuzjach dożylnych (375 mg/m2 dożylnie w 1. dniu cyklu 1, następnie 4 dawki po 500 mg/m2 co 2 tygodnie, a później 3 dawki co 4 tygodnie), w cyklu trwającym 28 dni.
-
Bendamustynę w połączeniu z rytuksymabem (BR): bendamustyna podawana dożylnie w
dawce 70 mg/m2 (dzień 1 i 2 każdego cyklu trwającego 28 dni) w skojarzeniu z rytuksymabem (375 mg/m2 dożylnie w dniu 1. cyklu 1, a następnie 500 mg/m2 w dniu 1. kolejnych cykli), maksymalnie w 6 cyklach.
Randomizację stratyfikowano według statusu delecji 17p (tak/nie) i stosowania wcześniej leczenia wenetoklaksem (tak/nie). Spośród 238 pacjentów, 119 przypisano do grupy otrzymującej produkt Jaypirca w monoterapii, 82 do grupy otrzymującej schemat IR, a 37 do grupy otrzymującej schemat BR. Po potwierdzeniu progresji choroby pacjenci przydzieleni drogą randomizacji do grupy otrzymującej schemat IR lub schemat BR mieli możliwość zmiany leczenia na monoterapię produktem Jaypirca. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była zbliżona w obydwu grupach terapeutycznych. Generalnie, mediana wieku wynosiła 67 lat (przedział: 42-90 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni, a 81% osoby rasy białej. Wynik wyjściowej oceny stanu sprawności ogólnej wg kryteriów ECOG wynosił 0 lub 1 u 93% pacjentów, a u 44% pacjentów stwierdzono III lub IV stadium zaawansowania choroby wg klasyfikacji Rai'a. W grupie pacjentów z dostępnymi wynikami badań wykonanych w pracowni centralnej, u 57% (101 ze 176 pacjentów) wykazano delecję 17p i/lub mutację TP53, u 86% (164 ze 190 pacjentów) wykazano niezmutowany gen IGHV, a u 65% (97 ze 149 pacjentów) stwierdzono kariotyp złożony.
Pacjenci otrzymali średnio 3 wcześniejsze linie leczenia (zakres: 1 do 13), z czego u 57% zastosowano wcześniej co najmniej 3 terapie, a u 51% zastosowano wcześniej terapię inhibitorem BCL2.
Najczęściej stosowanymi wcześniej inhibitorami BTK były: ibrutynib (87%), akalabrutynib (16%) i zanubrutynib (7%). 70% pacjentów zaprzestało przyjmowania stosowanego ostatnio inhibitora BTK z powodu choroby opornej na leczenie lub postępującej, 14% z powodu objawów toksyczności, a 15% z innych powodów.
Skuteczność określono na podstawie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w grupie otrzymującej pirtobrutynib w monoterapii w porównaniu z grupą otrzymującą leczenie wybrane przez badacza, według oceny Niezależnej Komisji Weryfikacyjnej (ang. Independent Review Committee, IRC). W tym badaniu spełnione zostały zakładane kryteria dla pierwszorzędowego punktu końcowego w określonym z góry czasie końcowej analizy PFS ocenianego przez IRC (punkt odcięcia 29 sierpnia 2023 r.). W chwili przeprowadzania zaktualizowanej analizy (punkt odcięcia 29 sierpnia 2024 r.) z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 19,4 miesiąca (przedział od 0,03 do 33,3 miesiąca) dla pirtobrutynibu i 17,7 miesiąca (przedział od 0,03 do 27,9 miesiąca) dla grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza, zaobserwowano poprawę PFS ocenianego przez IRC w przypadku stosowania pirtobrutynibu w porównaniu z grupą otrzymującą leczenie wybrane przez badacza, zgodnie z wynikiem analizy pierwszorzędowej. Znaczące klinicznie wyniki oceny skuteczności przemawiające na korzyść pirtobrutynibu odnotowano we wszystkich ważnych podgrupach, w tym u pacjentów, którzy przerwali wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK z powodu nietolerancji lub progresji choroby, a także niezależnie od liczby i rodzaju zastosowanych wcześniej terapii. Wyniki oceny skuteczności podano w Tabeli 5. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rycinie 2.
Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC u pacjentów z CLL leczonych wcześniej inhibitorem BTK - populacja ITT (badanie 20020)
| Pirtobrutynib 200 mg raz na dobę(N = 119) | Wybrane przez badacza leczenie idelalisibem stosowanym w skojarzeniu z rytuksymab lub bendamustyną stosowaną w skojarzeniu z rytuksymabem(N = 119) | |
| Czas przeżycia wolny od progresji choroby a | ||
| Liczba zdarzeń, n | 74 (62%) | 79 (66%) |
| Progresja choroby | 60 (50%) | 66 (55%) |
| Zgon | 14 (12%) | 13 (11%) |
| Mediana PFS (95% CI), miesiące b | 14,0 (11,2; 16,6) | 8,7 (8,1; 10,4) |
| HR (95% CI) c | 0,54 (0,39; 0,75) | |
| Wartość p d | 0,0002 | |
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka. Data odcięcia danych: 29 sierpnia 2024 r.
a Skuteczność oceniono zgodnie z wytycznymi International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL) z 2018 r.
b Na podstawie estymacji Kaplana-Meiera.
c Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnych hazardów Coxa.
d 2-stronna nominalna wartość p określona w oparciu o stratyfikowany test log-rank.
Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFC ocenianego przez IRC u pacjentów z CLL leczonych wcześniej inhibitorem BTK w badaniu 20020
0,1
0,0
Przy medianie czasu obserwacji całkowitego przeżycia (OS) wynoszącej 20,4 miesiąca dla pirtobrutynibu i 19,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie wybrane przez badacza zmarło 38 pacjentów (32,0%) w grupie otrzymującej pirtobrutynib i 32 pacjentów (27,0%) w grupie otrzymującej leczenie wybrane przez badacza. Mediana OS wyniosła 29,7 miesiąca (95% CI: 27,1; NE) w grupie otrzymującej pirtobrutynib, a w grupie otrzymującej leczenie wybrane przez badacza nie została osiągnięta. Wartość HR wyniosła 1,090 (95% CI: 0,679; 1,749; p = 0,7202). Wyniki analizy
OS mogły zostać zakłócone przez dane 50 ze 119 pacjentów, którzy przeszli z grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza do grupy otrzymującej pirtobrutynib.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jaypirca we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych wywodzących się z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Warunkowe dopuszczenie do obrotu
Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.
Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.
Charakterystykę farmakokinetyki pirtobrutynibu sporządzono u zdrowych osób i u pacjentów z nowotworami. Dawki mieściły się w przedziale od 25 mg do 300 mg raz na dobę (od 0,125- do 1,5-krotności zalecanej dawki wynoszącej 200 mg raz na dobę), a dawki pojedyncze dochodziły do
900 mg. Wzrost stężenia osoczowego był w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. Stan równowagi dynamicznej osiągnięto w ciągu 5 dni podawania raz na dobę, a u pacjentów z nowotworami średni [współczynnik zmienności (CV%)] współczynnik akumulacji po podaniu dawki 200 mg raz na dobę określony na podstawie AUC wyniósł 1,63 (26,7%). Zmianom FK pirtobrutynibu przypisano trzy czynniki zależne od pacjenta: masę ciała, stężenie albuminy w surowicy i bezwzględną wartość eGFR. Przewiduje się, że zwiększenie masy ciała z 70 kg do 120 kg zwiększy klirens pirtobrutynibu o 24%; przewiduje się, że zmniejszenie bezwzględnej wartości eGFR z 90 ml/min do 30 ml/min zmniejszy klirens pirtobrutynibu o 16%; oraz przewiduje się, że zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy z
40 g/l do 30 g/l zwiększy klirens pirtobrutynibu o 21%. Jest mało prawdopodobne, aby same te czynniki spowodowały znaczące zmiany FK pirtobrutynibu i nie zaleca się modyfikacji dawki.
Średnie (CV%) wartości AUC i Cmax w stanie równowagi dynamicznej wyniosły odpowiednio
97 100 h*ng/ml (35,5%) i 6690 ng/ml (24%) w przypadku podawania w zalecanej dawce 200 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworami.
Podczas podawania w zalecanej dawce ekspozycja farmakokinetyczna na pirtobrutynib osiąga wartość, która może przekraczać IC96 BTK przy stężeniu minimalnym w przedziale dawkowania, dzięki czemu pirtobrutynib zapewnia docelowe zahamowanie BTK przez cały okres dawkowania raz na dobę, niezależnie od wewnętrznego tempa obrotu BTK.
Wchłanianie
Bezwzględna biodostępność pirtobrutynibu po podaniu doustnym pojedynczej dawki 200 mg wynosi 85,5% u zdrowych osób. Mediana czasu, jaki upływa do momentu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax), wynosi około 2 godziny zarówno u pacjentów z nowotworami, jak i u zdrowych osób. Wchłanianie nie zależy od wartości pH.
Wpływ pokarmu
Spożycie wysokokalorycznego posiłku o dużej zawartości tłuszczu powodowało u zdrowych osób zmniejszenie wartości Cmax pirtobrutynibu o 23% i wydłużenie tmax o 1 godzinę. Nie miało to wpływu na AUC pirtobrutynibu. Pirtobrutynib może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.
Dystrybucja
Średnia pozorna objętość dystrybucji pirtobrutynibu w kompartmencie centralnym wynosi 35,4 l u pacjentów z nowotworami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 96% i jest niezależny od stężenia w przedziale od 0,5 do 50 µM. Stopień wiązania z białkami w osoczu pochodzącym od zdrowych osób i od osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosił 96%. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,79.
Metabolizm
Pirtobrutynib usuwany jest z organizmu głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Pirtobrutynib jest metabolizowany do kilku nieaktywnych metabolitów przez CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9.
Modyfikacje CYP3A nie miały znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na pirtobrutynib.
Pirtobrutynib hamuje CYP2C8, CYP2C9 oraz CYP3A4 in vitro i w stopniu minimalnym hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 lub CYP2D6 w stężeniu 60 µM. Pirtobrutynib indukuje CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 i CYP2B6 in vitro.
Pirtobrutynib hamuje UGT1A1 in vitro w stopniu minimalnym, przy czym wartość IC50 jest
równa 18 µM.
Podawanie jednocześnie z inhibitorami/substratami białek transportujących
Badania in vitro wskazują na to, że pirtobrutynib jest substratem P-gp i BCRP.
Pirtobrutynib jest inhibitorem P-gp i BCRP in vitro. W badaniach klinicznych pirtobrutynib wpływał na FK digoksyny, która jest substratem P-gp, oraz rozuwastatyny, która jest substratem BCRP (patrz punkt 4.5).
Eliminacja
Średni pozorny klirens pirtobrutynibu wynosi 1,98 l/h, przy czym efektywny okres półtrwania to około 19,9 godzin. Po pojedynczym podaniu radioaktywnie znakowanego pirtobrutynibu w dawce 200 mg zdrowym osobom, 37% podanej dawki odzyskano w kale (18% w postaci niezmienionej), a 57% w moczu (10% w postaci niezmienionej).
Szczególne grupy pacjentów
Wiek, płeć, rasa i masa ciała
Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z nowotworami ustalono, że wiek (w przedziale 22-95 lat), rasa, płeć i masa ciała (w przedziale 35,7-154 kg) nie mają znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na pirtobrutynib.
Zaburzenia czynności nerek
W analizie FK populacyjnej pacjentów z nowotworami, u pacjentów z łagodnymi (eGFR od 60 do
<90 ml/min) lub umiarkowanymi (eGFR od 30 do <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek klirens pirtobrutynibu był o 16% do 27% niższy w porównaniu z klirensem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, czego skutkiem była spodziewana ekspozycja w postaci wartości
AUC = 94 100 ng*h/ml i Cmax = 6 680 ng/ml u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (o 16-19% wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek) oraz
AUC = 108 000 ng*h/ml i Cmax = 7 360 ng/ml u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (o 28 do 36% wyższa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek).
W badaniu farmakologii klinicznej z udziałem ochotników bez innych schorzeń pozorny klirens był o 35% niższy u czterech uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 15 do
<30 ml/min) w porównaniu z ośmioma uczestnikami z prawidłową czynnością nerek (eGFR
≥90 ml/min), czego skutkiem była ekspozycja w postaci wartości AUC0-inf = 115 000 ng*h/ml i Cmax =
2 980 ng/ml (odpowiednio o 62% wyższa i o 7% niższa w porównaniu z prawidłową czynnością nerek).
Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz
punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic FK pirtobrutynibu w przypadku jakiegokolwiek stopnia zaburzeń czynności wątroby (według klasy A, B i C w skali Childa-Pugha lub dowolnego stężenia bilirubiny całkowitej i dowolnej aktywności AST). W specjalnym badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby średnie wartości AUC i Cmax pirtobrutynibu były podobne u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) wartość AUC była o 15% niższa w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, a wartość Cmax była zbliżona. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) wartość AUC pirtobrutynibu była o 21% niższa, a średnia wartość Cmax była o 24% niższa w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Frakcja niezwiązana pirtobrutynibu zasadniczo zwiększała się wraz z nasileniem zaburzeń czynności wątroby. W związku z tym po korekcie parametrów ekspozycji farmakokinetycznej na pirtobrutynib względem frakcji niezwiązanej leku, nie zaobserwowano żadnej istotnej klinicznie różnicy dotyczącej parametrów ekspozycji farmakokinetycznej na niezwiązaną frakcję pirtobrutynibu (AUCu i Cmax,u) między osobami z dowolnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby a osobami z prawidłową czynnością wątroby.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki pirtobrutynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Dane farmaceutyczne - Jaypirca 100 mg
Rdzeń tabletki
Octanoburszynian hydroksypropylometylocelulozy Celuloza mikrokrystaliczna
Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna uwodniona
Otoczka tabletki
Hypromeloza (hydroksypropylometyloceluloza) Tytanu dwutlenek
Triacetyna Indygokarmin (E132)
Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
Jaypirca 50 mg, tabletki powlekane
Blistry z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych.
Jaypirca 100 mg, tabletki powlekane
Blistry z polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 28, 30, 56, 60, 84 lub 168 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.